Genetica umana e medica

PATOLOGIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Ci sono delle situazioni in cui avere un certo genotipo, pur con un allele mutato, in realtà è un vantaggio per l'individuo mutazioni vantaggiose. E ci sono alcune condizioni autosomiche recessive in cui abbiamo una perdita di alleli perché certi soggetti non hanno figli e quindi quegli alleli non vengono trasmessi, però ci sono gli eterozigoti che sono avvantaggiati rispetto agli omozigoti normali. Quindi da una parte si perdono gli alleli perché gli omozigoti magari non riescono ad avere figli, dall'altra però l'allele malattia si mantiene perché gli eterozigoti hanno un vantaggio rispetto agli omozigoti normali.

Esempio dell'anemia falciforme: L'anemia falciforme è una malattia genetica autosomica recessiva in cui c'è una mutazione nel gene della β-globina per cui i globuli rossi assumono forma a falce. Negli anni si è osservato che la

La distribuzione di questa forma di anemia era correlata alla distribuzione della malaria. È venuto fuori che gli individui eterozigoti Hba (forma normale) Hbs (emoglobina patologica) avevano una probabilità di avere la malaria minore rispetto agli omozigoti normali. Quindi, gli eterozigoti per questa anemia falciforme avevano una probabilità di ammalarsi di malaria minore rispetto agli omozigoti normali. Quindi gli eterozigoti per questa anemia falciforme erano avvantaggiati rispetto agli omozigoti normali, e in più i soggetti eterozigoti che prendevano la malaria l'avevano in una forma più lieve quindi la situazione di eterozigosi rappresenta un vantaggio, per questo si mantiene. Anche se alcuni alleli vengono persi perché gli omozigoti danno dei quadri clinici importanti, anemia grave, attacchi di vasocostrizione... quindi sono quadri gravi; ma nonostante questo e nonostante una ridotta capacità di avere figli degli omozigoti per

l'allele mutato, non si ha riduzione dell'allele malattia perché protegge dalla malaria. Si parla di vantaggio dell'eterozigote, in questo esempio si ha che l'eterozigote ha una fitness maggiore dell'omozigote normale. Nella anemia falciforme si ha questa situazione perché gli eritrociti falcemici non permettono al plasmodium falciparum della malaria di sopravvivere; quindi, anche se c'è l'infezione questo agente della malaria non sopravvive in questi globuli rossi, sopravvive meglio nei globuli rossi normali. Per questo l'essere eterozigote per questa anemia rappresenta un vantaggio, in questo caso si parla di un esempio di polimorfismo bilanciato: mentre da una parte abbiamo una selezione negativa, cioè una fitness ridotta degli omozigoti Hbs Hbs (quindi affetti), questa selezione negativa è bilanciata dal fatto che gli eterozigoti hanno una selezione positiva per la malaria e quindi sopravvivono meglio. Quindisi riduce la probabilità di fluttuazioni casuali delle frequenze alleliche. Questo fenomeno è noto come deriva genica. La deriva genica può causare la perdita o l'aumento di frequenza di un allele in una popolazione nel corso delle generazioni, anche in assenza di selezione naturale. Questo avviene perché, in una popolazione di dimensioni limitate, gli individui che si riproducono e trasmettono i loro geni ad una generazione successiva sono solo un campione rappresentativo della popolazione totale. Di conseguenza, le frequenze alleliche possono fluttuare casualmente nel corso delle generazioni. La deriva genica è particolarmente importante nelle popolazioni di piccole dimensioni, dove le fluttuazioni casuali possono avere un impatto significativo sulle frequenze alleliche. Tuttavia, anche nelle popolazioni di grandi dimensioni, la deriva genica può contribuire alle variazioni genetiche nel corso del tempo. In conclusione, sia il polimorfismo bilanciato che la deriva genica sono importanti meccanismi che influenzano le frequenze alleliche nelle popolazioni. Questi processi possono contribuire alla diversità genetica e alla evoluzione delle specie nel corso delle generazioni.

Questa eventuale modifica della frequenza allelica si diluisce. Nella popolazione molto piccola un cambiamento della frequenza ha un impatto maggiore. Nel grafico abbiamo sulle ascisse le generazioni e sulle ordinate la frequenza di un certo allele e si vede come in campioni molto numerosi gli effetti sono diluiti. In condizioni di popolazione grande le oscillazioni sono minime, se invece consideriamo popolazioni più piccole (=500) e ancora più piccole (=50) le oscillazioni delle frequenze alleliche possono essere più significative. Mentre per i numeri grandi, e questo è un concetto generale, gli effetti si diluiscono perché abbiamo campioni con tante persone, quindi prima che una certa frequenza si modifichi in modo significativo in un campione grande ci vogliono cambiamenti molto elevati; perché il fatto di avere un pool genico molto grande permette di diluire eventuali cambiamenti della frequenza.

LEZIONE 15: GENETICA DELLE POPOLAZIONI

Finiamo la genetica delle popolazioni e iniziamo il capitolo delle malattie multifattoriali. Stavamo parlando, nell'ambito della genetica delle popolazioni, di quei fattori che possono andare ad influenzare quell'equilibrio di Hardy-Weinberg in cui abbiamo un mantenimento delle frequenze alleliche e delle frequenze genotipiche nel corso delle generazioni. Abbiamo detto che ci sono vari fattori che possono influenzarsi l'uno con l'altro, li stiamo passando in rassegna e quello di cui parliamo adesso è il collo di bottiglia. → Questo fenomeno è rappresentato in figura. È un fenomeno che avviene nel tempo, tendenzialmente in modo improvviso. Nel disegno è rappresentato il tempo e a sinistra abbiamo una popolazione di partenza. Questo fenomeno si realizza quando, per eventi catastrofici (come, ad esempio, un terremoto o un tifone che riducono in modo molto forte la popolazione di un paese), abbiamo una riduzione del numero dei componenti della

popolazione che è rappresentato dal restringimento in slide. Quello che succederà è che dopo questo evento catastrofico, la popolazione che nel tempo piano piano si ricreerà avrà delle frequenze degli alleli che possono essere diverse da quelle di partenza. Vediamo sulla sinistra la zona con tutti questi pallini che rappresentano i vari possibili alleli, che sono distribuiti in modo più o meno omogeneo. C'è questo fenomeno per cui la popolazione si riduce drasticamente da migliaia di individui a cento individui, una riduzione molto importante del numero di soggetti, e vedremo che magari nella popolazione successiva, che nel tempo si verrà a riformare, avremo una frequenza degli alleli che è diversa da quella di partenza. In modo grafico vediamo che sulla destra ci sono molti più pallini neri: vuol dire che nella popolazione successiva all'evento catastrofico avremo certi alleli, magari rappresentati in modo

superiore rispetto a quanto erano rappresentati nella popolazione di partenza. Qui è rappresentato esattamente lo stesso concetto. Partiamo da una popolazione di partenza in cui abbiamo certi genotipi, certi alleli ecc... (ora non importa entrare nel dettaglio). Succede questo evento per cui da una popolazione iniziale numerosa avremo una popolazione molto ridotta; piano piano, nel tempo, la popolazione di sopravvissuti, con figlie discendenti, avrà una frequenza dei genotipi, degli alleli che è diversa rispetto a quella di partenza. Qui abbiamo, ad esempio, i pallini celesti che a sinistra sono il 50% e a destra l'80%, i pallini gialli passano dal 48% al 20%. Quindi, questo evento catastrofico che ha ridotto in modo importante il numero di soggetti ha portato poi, come conseguenza, a parte la riduzione della popolazione, un cambiamento delle frequenze alleliche e genotipiche. Un classico esempio di collo di bottiglia è quello rappresentato da quello che è

Successo in un atollo in Micronesia in cui si osserva questa malattia che si chiama Acromatopsia: è una condizione recessiva in cui questi soggetti non distinguono i colori, presentano una cecità ai colori, vedono tutto con lo stesso tono e presentano una riduzione dell'acuità visiva alla luce durante il giorno. In questo atollo la malattia ha una frequenza di una persona su 10- 1/20, quindi molto frequente. È molto frequente soprattutto confrontata con la frequenza di questa malattia nel resto del mondo, in cui abbiamo una frequenza 1/20.000- 1/50.000 invece di 1/10-1/20. In questo atollo, la frequenza di questa malattia è molte volte più frequente rispetto a quella del resto del mondo.

Come mai si ha questo fenomeno? Perché in questo atollo, nel 1700, c'è stato un tifone che ha ridotto nettamente la popolazione e quindi, probabilmente, tra i superstiti di questa popolazione c'era una frequenza particolarmente

elevata di questo allele responsabile di questa malattia. Per cui, un po' per il fatto che questo atollo è isolato, un po' per il fatto che magari ci sono stati degli incroci tra soggetti che derivavano da quelli sopravvissuti, questo ha determinato che in questo atollo, attualmente, rimanga questa frequenza così alta di questa condizione. Quindi: popolazione classica con il suo pool genico e le sue frequenze → evento catastrofico, rimangono poche persone e per l'appunto tra i pochi sopravvissuti ci sono soggetti portatori dell'allele malattia (come nell'esempio appena visto) per cui nella popolazione che piano piano si verrà a ricreare avremo una frequenza di quella malattia nettamente superiore a quella della popolazione generale. Questa popolazione è oggetto di un libro di Oliver Sacks ed è anche oggetto di una pubblicazione su Nature Medicine in cui si parla di questo fenomeno. Un fenomeno molto simile al collo di bottiglia.

è quello che si chiama: EFFETTO DEL FONDATORE

Abbiamo una popolazione in cui troviamo degli alleli che derivano da degli antenati comuni (come immagineè simile al collo di bottiglia). Può succedere che un piccolo campione della popolazione si sposti e si viene acreare un nuovo gruppo e magari questa popolazione che si è spostata si è portata degli alleli malattia percui nella nuova popolazione vedremo che proprio quelli alleli specifici, con quella mutazione, sono molto piùfrequenti rispetto alla popolazione generale e si può anche dimostrare, ora vedremo alcuni esempi, chederivano da pochi stessi antenati comuni.

Quindi il concetto di effetto del fondatore ci indica la presenza, in una popolazione, di uno o più alleli derivatida un numero limitato (può essere anche un solo individuo) di antenati comuni.

Come si fa a vedere se quell’allele malattia deriva da un antenato comune? Con gli aplotipi.

Aplotipi: quando si va ad analizzare,

In un tratto di cromosoma, una certa mutazione, anche con altri alleli vicini, si verifica.