Genetica umana

Malattie legate al cromosoma X

X.FAVISMO = la condizione in cui vi è una sorta di allergia ai baccelli da cui si scatena un'anemia importante.

EMOFILIA = un difetto della coagulazione del sangue per cui si ha una tendenza alle emorragie.

I rischi per le malattie legate al cromosoma X non vi sono solo se sappiamo che la donna è portatrice, ma anche se durante una consulenza risulta che è presente nella famiglia una malattia legata all'X.

Esami sui cromosomi

Cariotipo umano normale e patologico

Il cariotipo è un esame che si continua a effettuare ancora in moltissime situazioni nonostante sia un esame un po' antiquato. La prima volta che sono stati analizzati cromosomi erano gli anni '50: nel 1956 Tijo e Levan definirono il corredo cromosomico umano.

Il nostro DNA è despiralizzato, mentre in alcune fasi del ciclo cellulare si spiralizza e va a formare i cromosomi. In particolare la fase in cui i cromosomi si riescono a vedere meglio è la metafase, in cui sono.

più spiralizzati. L’esame dei cromosomi si può effettuare in vari modi, ma il più semplice è quello da sangue periferico. L’esame dei cromosomi può essere fatto anche a partire da altri tessuti come ad esempio i tessuti fetali.

Facendo il prelievo venoso sono presenti una serie di passaggi: le cellule vengono messe a crescere artificialmente in coltura, dopo un certo periodo le cellule vengono bloccate in modo da avere le metafasi, si fanno delle colorazioni e infine i cromosomi sono visibili al microscopio. L’operatore riconosce i singoli cromosomi e li mette in ordine per realizzare il cariotipo.

I cromosomi vengono ordinati in base a:

• dimensioni,
• posizione del centromero => i cromosomi presentano tutti un centromero, che li divide, e in base alla sua posizione si hanno i cromosomi metacentrici, cromosomi submetacentrici e i cromosomi acrocentrici;
• lunghezza relativa delle due braccia => nei cromosomi si distingue

un braccio corto e un braccio lungo che dipendono dalla posizione del centromero;– colorazione e bandeggio.

I cromosomi presentano delle zone più chiare e delle zone più scure e all'interno di ogni zona si hanno delle sottobande. La loro importanza è dovuta al fatto che quando si effettua un esame cromosomico non si analizza solo il loro numero ma si verifica anche che ogni singolo cromosoma abbia tutte le zone che deve avere. Lo stesso cromosoma può essere visualizzato con tecniche sempre più raffinate in base al numero di bande che vogliamo vedere si può essere più precisi. Quando un operatore esegue l'analisi dei cromosomi deve effettuare la presenza delle bande nella posizione corretta facendo riferimento al diagramma del cariotipo.

Ci sono delle patologie dei cromosomi ed esistono delle caratteristiche in realtà fisiologiche, che vengono definite varianti perché non influiscono sul fenotipo di un individuo e sono

adulto),– malformazioni congenite,– segni clinici di una possibile sindrome cromosomica,– storia familiare di anomalie cromosomiche.Diagnosi prenataleLa diagnosi prenatale è l’esame dei cromosomi su cellule fetali ottenute da amniocentesi o villocentesi. Viene consigliata in caso di:– età materna avanzata (oltre i 35 anni),– storia familiare di anomalie cromosomiche,– precedente gravidanza con anomalie cromosomiche,– risultati anomali di screening prenatale (test del primo trimestre o test del secondo trimestre),– segni ecografici sospetti di anomalie cromosomiche,– esposizione a fattori di rischio noti per anomalie cromosomiche.Citogenetica oncologicaLa citogenetica oncologica è lo studio dei cromosomi in pazienti affetti da tumori. Viene utilizzata per la diagnosi, la prognosi e la scelta del trattamento.

famiglia),– anomalie congenite multiple,– fenotipo dismorfico associato o meno a un ritardo dello sviluppo,– aborto o nato morto con quadro dismorfico/malformativo,– ipostaturalità (=bassa statura),– sospetto clinico di sindrome da instabilità cromosomica,– sospetto clinico di sindrome genomica da microdelezione/microduplicazione,– anamnesi familiare positiva per la presenza di riarrangiamento cromosomico,– patologia x-linked recessiva presente in una femmina.

L’aborto è una situazione frequente (circa una gravidanza su 5 ha un aborto spontaneo) e se viene eseguita un’analisi sul materiale abortivo si nota che circa il 50% presenta un’anomalia dei cromosomi.

La maggior parte delle gravidanze che iniziano con un’anomalia dei cromosomi in realtà esita in un aborto spontaneo. Andando ad analizzare i cromosomi di coppie che hanno avuto più aborti spontanei si vede che circa il 3-6% delle

Coppie presenta un'anomalia dei cromosomi che può dare dei problemi in caso di gravidanza mentre agli individui in sé può non arrecare danno. Generalmente l'ereditabilità di un'aberrazione cromosomica da parte dello zigote è maggiore se è la madre ad esserne portatrice bilanciata, in quanto vi è una maggiore selezione degli spermatozoi.

Sterilità maschile: la sterilità è uno dei principali sintomi di implicazioni cromosomiche perché si è visto che quanto minore è il numero di spermatozoi tanto maggiore è la probabilità di trovare un'anomalia dei cromosomi. L'incidenza di anomalie cromosomiche nei maschi infertili è compresa tra il 2% e l'8% ed aumenta fino al 15% nei soggetti azoospermici, tra i quali l'anomalia più frequente è rappresentata dalla aneuploidia 47 (XXY). Nella popolazione generale circa lo 0,05% presenta un'anomalia cromosomica.

Generalmente nei casi di sterilità maschile l'anomalia cromosomica riguarda i cromosomi sessuali, ma si possono anche riscontrare altre anomalie strutturali quali le traslocazioni Robertsoniane, inversioni, duplicazioni e delezioni. Nella sterilità femminile la frequenza delle anomalie cromosomiche è variabile nei diversi studi, ma può essere stimata intorno al 5%, con il 2,8% di anomalie numeriche dei cromosomi sessuali e con il 2,1% di anomalie strutturali degli autosomi. Diagnosi fetale Ci sono una serie di situazioni in cui è indicato fare il cariotipo fetale con villocentesi o amniocentesi: - età materna avanzata (oltre i 35 anni entro il parto) => motivo più frequente, in quanto con l'aumentare dell'età materna aumenta il rischio di malattie dei cromosomi. Si sta discutendo se eliminare l'età materna come motivo per fare la villocentesi e l'amniocentesi perché esistono dei test di

screening che permettono di valutare il rischio in modo molto più sensibile.

• genitore con precedente figlio affetto da una patologia cromosomica;
• genitore portatore di riarrangiamento cromosomico bilanciato, ovvero ha un'anomalia che nella persona stessa non comporta niente ma può provocare problemi nel bambino;
• genitore con aneuploidia cromosomica del sesso compatibile con la fertilità;
• malformazioni fetali eco-evidenziate => tra le più frequenti;
• positività a test di screening per sindrome di Down => esistono dei test, come il test combinato, che permette di valutare meglio il rischio di Down in quella gravidanza e mediante ecografia. Nel caso in cui il rischio risulti positivo la donna ha il diritto di fare una villocentesi o un'amniocentesi. Anche il DNA fetale circolante nel sangue materno è analizzabile per verificare o meno la presenza della sindrome di Down.

Anomalie cromosomiche

Anomalie cromosomiche possono essere numeriche o strutturali. Le anomalie numeriche si suddividono a loro volta in:

• Trisomie, che sono le più frequenti e in questi casi un cromosoma anziché essere in doppiacopia è in triplice copia;
• Monosomie, di cui quella del cromosoma X è l'unica compatibile con la vita;
• Poliploidia, la quale si verifica quando tutti i cromosomi sono presenti in numero superiore a due.

Le anomalie cromosomiche sono più frequenti al concepimento, ma la maggior parte viene eliminata con un aborto spontaneo o con morte alla nascita. La frequenza dei nati vivi è di circa l'1% e rappresentano una delle principali cause di mortalità neonatale e infantile.

Trisomia 21 o sindrome di Down

Essa è stata la prima anomalia cromosomica ad essere identificata (1959) ed è caratterizzata da un cromosoma numero 21 in più. Il cariotipo è di 47 cromosomi ed è la più frequente.

Condizione genetica associata a ritardo psicomotorio compatibile con la sopravvivenza. La frequenza di questa condizione è di circa 1:600 neonati, ma se si analizzano tutte le gravidanze la frequenza è di 1:222 al concepimento. Il rischio è direttamente correlato con l'età della madre in quanto la meiosi femminile inizia già in età fetale.

Nella maggior parte dei casi (88%) l'errore avviene per un errore della meiosi materna che può avvenire sia nella prima fase che nella seconda. La trisomia 21 può accadere anche per un errore della meiosi paterna (7% dei casi).

Raramente possono avvenire dei casi a mosaico, ovvero persone che hanno alcune cellule con i cromosomi in numero di 46 e anche cellule con cariotipo patologico. I soggetti che hanno una sindrome di Down a mosaico possono avere quadri clinici estremamente variabili. Il problema si ha quando si trova in un'amniocentesi una situazione di mosaicismo: questa situazione

è una condizione genetica caratterizzata dalla presenza di un cromosoma 21 extra. Questo porta a una serie di caratteristiche fisiche e cognitive tipiche della sindrome di Down. La sindrome di Down può essere diagnosticata attraverso test genetici come l'amniocentesi, ma è importante notare che questi test non sono in grado di prevedere con certezza il cariotipo del bambino, in quanto le cellule analizzate sono rappresentative solo di alcune porzioni del bambino. In alcuni casi, la sindrome di Down può essere causata da una trisomia del cromosoma 21 da traslocazione, in cui il cromosoma 21 si incolla a un altro cromosoma acrocentrico come il 14. In ogni caso, la presenza di una trisomia del cromosoma 21 porta sempre alla sindrome di Down.