Genetica medica - problemi di interpretazione degli alberi genealogici

Problemi legati all'interpretazione degli alberi genealogici

Un gene una malattia

• Eterogeneità genetica
• Penetranza incompleta
• Espressività variabile
• Insorgenza tardiva
• Anticipazione

L'esempio delle sordità

1:1000 nati presenta sordità. In circa il 50% di questi pazienti la sordità è dovuta a mutazioni in un gene. 2/3 presentano una modalità di trasmissione autosomica recessiva, 1/3 presentano una modalità di trasmissione autosomica dominante e 1-2% sono X-linked. Esistono forme sindromiche, tuttavia la maggior parte delle sordità a trasmissione autosomica recessiva sono non sindromiche.

Vi è un'ampia eterogeneità genetica:

• 21 loci per le forme recessive
• 23 loci per le forme dominanti
• 6 loci per le forme X-linked

Recenti acquisizioni: il 67% delle sordità AR non sindromiche sono dovute al locus DFNB1 in 13q11-q12 nelle popolazioni dell’area mediterranea. La delezione di una G 35 (delG) all’interno di una sequenza contenente 5 G nel gene codificante per la Connessina 26 è stata identificata nell’80% dei pazienti con sordità al locus DFNB1.

Penetranza incompleta

• È una frequente complicazione di un carattere dominante.
• La penetranza di un carattere, per un determinato fenotipo, è definita come la probabilità che una persona che presenta l’alterazione a livello genotipico manifesterà il carattere.
• Un carattere con penetranza completa (100%) deve manifestarsi in tutte le persone eterozigoti per quel carattere.
• Un indice di penetranza incompleta è il salto di generazione per certi caratteri quando si costruisce un albero genealogico.
• È facile spiegare la penetranza incompleta se pensiamo a un "locus genetico" non isolato ma in un contesto differente da persona a persona (background genetico), sotto l'influenza di geni che possono modificare il fenotipo (GENI MODIFICATORI).

Espressività variabile

• Correlata con la penetranza incompleta c’è l’“espressività variabile”, che è presente soprattutto in condizioni dominanti.
• Differenti membri della stessa famiglia mostrano spettri fenotipici differenti della stessa malattia.
• Le cause sono comuni a quelle responsabili della penetranza incompleta: l’influenza di altri geni o di fattori ambientali possono influire sullo sviluppo dei sintomi di una malattia.

Penetranza incompleta ed espressività variabile