Genetica medica

PREDISPOSIZIONE EREDITARIA NEOPLASIE

Cancro colorettale (CCR)

140.000 sono i casi di CCR ogni anno negli USA

Cancro colorettale dopo i 50 anni ha una neoplasie molto frequente interessa l'8% delle persone.

In genere solo uno delle famiglia viene colpito, se più di uno = aggregazione famigliare per la patologia in questione

Hanno dei fattori di predisposizione genetici, ma condividono anche dei fattori ambientali.

Screening sangue occulto nelle feci, conoscopia, asportazione polipo

Fattori ambientali cancerogeni:

Dieta (es barbecue)

Condizioni ereditarie -> trasmissione mendeliana classica, la più frequente è la sindrome di Lynch, AAPAAP Poliposi familiare del colon da VP APCFAP classica: paziente che muore giovane con problemi intestinali -> intestino pieno di polipo

Poliposi adenomatosa familiare -> 100 polipi (<se giovane età)

Come ci si accorge di averla: alternanza nelle feci tra diarrea e difficoltà di andare

in bagno, feci• ricche di muco, sangue nelle feci

Conoscopia• Modalità di trasmissione autosomica dominante (spesso mutazione de• novo)

Rischio CCR 100% (penetranza completa, 1 polipo 100%)• Età insorgenza polipi adolescenza• Età insorgenza CCR 40-50 anni

Manifestazioni extracoliche:• Polipi gastrici fundici 50%; adenomi periampullari e duodenali 90%• CHPRE: ipertrofia congenita dell’epitelio pigmentato della retina

Tumori tiroidei (più frequenti della popolazione generale <2%), osteomi, tumori cerebrali• (medulloblastomi)epatoblastomi (tumori del fegato) nell’infanzia (5aa); rischio 1,5% (esito infausto 25%)

46Gene responsabileAPC 5q21 Abbiamo numerosi geni che regolano la nostra proliferazionedi individui nel momento fetale: nei 9 mesi si passa da 2cellule a un individuo completo.Ci sono geni che hanno lavorato tanto durante lo sviluppoembrionale che vengono “inibiti”.

Tanto più la proliferazione è eccessiva, tanto più è possibile l'insorgenza del cancro. Cancro = serie di errori del DNA che fanno parte capacità ad una cellula acquisendo altre. Per esempio un tumore è capace di dare metastasi.

Gene della B-catenina lavora molto durante lo sviluppo embrionale e serve per far crescere le cellule rapidamente. Nell'individuo adulto la beta catenina è tenuta a bada dal gene APC, che la lega e la degrada. Se APC gene responsabile della poliposi del colon non funziona, non può andare a inibire la b-catenina che di conseguenza fa riprendere all'intestino la proliferazione molto veloce, che aveva nello sviluppo embrionale, quindi compare il CCR.

Sorveglianza del colon:

• Fap classica può comparire tra i 10-12 anni
• Colectomia quando:
• Più di 20 polipi
• Polipi > 1 cm
• Displasia di alto grado

Sorveglianza manifestazioni extracoliche:

• Cancro alla tiroide

• Epatoblastoma
• Cancro pancreas
• Tumore del snc
• Sindrome di Gardner

Incidenza 1/4.000 - 1/12.000

• Associate a VP (varianti patogenetichre) del gene APC
• Descritta nel 1953 da Gardner come una condizione caratterizzata da predisposizione ereditaria a poliposi del colon, osteomi, della mascella cisticutanee e sottocutanee. Gli osteomi sono tumori benigni caratterizzati dalenta crescita. Compaiono soprattutto a carico della mandibola (angolo). Appaiono alle radiografie come lesioni opache ben delimitate. 68-82% pz con GS
• Segnalati inoltre denti soprannumerari, anomalie dei denti, denti inclusi, anomalie delle radici etc. desmoidi (neoplasia benigna dei tessuti molli) etc 30-75% dei soggetti GS
• Le anomalie dei denti e delle ossa mandibolari possono essere spia per una diagnosi tempestiva!
• Pazienti che hanno sviluppato gli osteomi, non hanno ancora sviluppato i polipi

Peutz-Jeghers poliposi amartomatosa

Diagnosi asportando un polipo che si chiama...

polipo di Peutz-Jeghers: il polipo si sviluppa con• in mezzo un alberello di fibre muscolari

Maschi rischiano tumore al testicolo• Femmine tumori della cervice• Tumore della mammella• Tumore della mammella• Polipi meno frequenti dei polipi adenomatosi, ma possono trasformasi in• cancro del colon

Macchie in età adolescenziale, si schiariscono nelle persone anziani•Cancro dell’ovaio OC a cellule di Sertoli-Leydig

Geni responsabili BRCA1 e BRCA2 —> tumore sieroso

Gene DICER1Una volta che l’RNA viene prodotto può essere depistato,messo come riserva, non subito da luogo a una proteina.

Geni che producono degli RNA non codificanti (miRNA)hanno come funzione di legarsi alla singola elica del RNA,facendo una doppia “bloccandola”. RNA in doppia elicanon può più codificare per una proteina. I miRNA si leganoalla regione trascritta e non tradotta 3’. miRNA bloccano lacodifica. Il miRNA per avere la

La sua forma deve subire delle modificazioni in cui intervengono delle molecole, tra cui una prodotta dal gene DICER1 (può dare un tipo di tumore dell'ovaio).

Disturbi legati a DICER1 varianti patogenetiche:

• Tumore raro polmonare: blastoma pleuropolmonare
• Tumore dell'ovaio
• Nefroma renale
• Neoplasie della tiroide
• Rabdomiosarcoma
• Tumore dell'ipofisi

Diagnosi precoce importantissima! Test predittivo DICER1 ed anomali dei denti.

Per capire che cosa fa un gene, disattivarlo in un modello murino nel topo e vedere quale malformazione sviluppa il topo.

Anomalie dei denti nella loro conformazione, dimensione, numero e forma:

• Paradontiti (!!!) e corone bulbose, taurodontismo = polpa più grossa e radici più piccole

Alcune caratteristiche dei denti possono essere spia di condizioni genetiche o possono dover essere trattate in maniera diversa rispetto alla popolazione generale.

Sindrome di Gorlin (NBCCs) Sindrome da carcinoma

pigmentazione cute)

• Variabili numero e dimensioni
• Localizzazioni preferenziali: volto e tronco
• Pits palmo plantari
• Età di insorgenza dai 10aa; 85% dopo i 20aa;
• Visibili più facilmente se immersi in acqua calda per 10 min

Nevi multipli

• Cisti epidermoidi (50%)
• Cheratocisti odontogene

TUMORE CHERATOCISTICO ODONTOGENO (TCO)(CHERATOCISTI ODONTOGENA)

Definizione (sec. WHO 2005): tumore benigno, intraosseo, uni –o multicistico, di origine odontogena, con un rivestimento caratteristico costituito da epitelio squamosoparacheratinizzante, ed un comportamento potenzialmente aggressivo ed infiltrante. Può presentarsi sia in forma singola che multipla. Questa seconda evenienza è una caratteristica della Sindrome di Gorlin –Goltz.

Presenti nel 90% dei pz

• Segno principale nell’infanzia-adolescenza
• Frequentemente multiple
• Recidivanti
• Segni e sintomi: tumefazione, dolore, dislocamento o inclusioni

Gorlin•Criteri minori:

• Macrocefalia determinata dopo l'aggiustamento per l'altezza
• Malformazioni congenite: labbro leporino o palatoschisi, protuberanze frontali, "faccia ruvida"
• Ipertelorismo moderato o grave

Altre anomalie scheletriche:

• Deformità di Sprengel
• Marcata deformità del petto
• Marcata sindattilia delle dita

Anomalie radiologiche:

• Bridging della sella turcica
• Anomalie vertebrali come emivertebre, fusione o allungamento dei corpi vertebrali
• Difetti di modellazione delle mani e dei piedi
• Olucentezza a forma di fiamma delle mani o dei piedi

Fibroma ovarico o cardiaco

• Cisti linfomesenteriche
• Medulloblastoma

Sorveglianza nei pazienti pediatrici

Non devono fare radiografie: con i raggi che mettono, le radiografie, aumentano la loro probabilità di avere il tumore basocellulare o altri tipi

Si risonanza magnetica e ecografie

Ortopanoramica —> per vedere cisti nei denti

• Controllo vista e udito
• Esame dermatologico
• Ecografia cardiaca di base
• Ecografia bacino delle ragazze al menarca o 18 anni
• Valutazione genetica medica
• Sindrome di Down e anomalie dei denti