Genetica medica - lezioni

Lezioni di genetica medica

Enza Maria Valente
e.valente@css-mendel.it

Introduzione e concetti base

La molecola del DNA

Il DNA è formato dalla combinazione di 4 molecole, i nucleotidi: Adenina [A], Guanina [G], Citosina [C], Timina [T]. Le basi del DNA sono complementari.

La replicazione del DNA

I filamenti della doppia elica del DNA rappresentano due stampi, ognuno dei quali dà origine ad un filamento complementare, ovvero ad eliche figlie esattamente identiche.

I geni

Il gene è una struttura formata da regioni che codificano le proteine, gli esoni, e da segmenti che non sono tradotti, gli introni. All'inizio ed alla fine di queste sequenze si trovano regioni contenenti il messaggio di inizio e di fine della porzione trascritta e regioni regolatrici (5’ e 3’ UTR).

GENE Esone SPLICING Introne RNA messaggero PROTEINA

La trascrizione del DNA

L’informazione genetica contenuta nel DNA viene copiata sull’RNA (acido ribonucleico) per essere tradotta in proteina. Pertanto il materiale ereditario (DNA ed i rispettivi geni) si esprime mediante la sintesi di una molecola di RNA che contiene il messaggio genetico.

La traduzione del DNA

L’informazione genetica trasportata dall’RNA viene tradotta (con il concorso dei ribosomi) in proteine. Ogni proteina è formata da aminoacidi codificati da triplette di tre nucleotidi (codoni), che rendono possibili 64 combinazioni. Gli aminoacidi sono solo 20. Infatti, lo stesso aminoacido può essere codificato da codoni diversi (ridondanza o degenerazione del codice), mentre alcuni codoni sono segnali d’inizio e di fine della sintesi proteica.

La degenerazione del codice genetico

Seconda lettera

Le mutazioni

Le modificazioni della sequenza del DNA sono definite mutazioni. Comprendono la sostituzione di una coppia di basi (mutazioni puntiformi).

E l’aggiunta (inserzione) o la perdita (delezione) di una o più basi.

I polimorfismi

Gli effetti delle mutazioni sono variabili e dipendono dalla natura del prodotto genico modificato. Le mutazioni comuni, presenti in più di una persona su 100 nella popolazione, sono definite polimorfismi.

La variabilità interindividuale del genoma umano

Gli SNPs ed i microsatelliti rappresentano la parte variabile del genoma umano (circa lo 0.1%) e sono marcatori della differenza tra un individuo e l’altro.

• Microsatelliti: ripetute variabili di 2-3-4 bp (multiallelici) - bassa frequenza (decine o centinaia di Kb) - le mappe genetiche dei microsatelliti sono poco accurate per brevi distanze
• SNPs: interessano singoli nucleotidi (biallelici) - ce ne sono milioni - sono presenti ovunque nel genoma ad alta frequenza (ogni poche Kb) - possono essere in regioni codificanti o non codificanti

I gameti e la meiosi

Le cellule gonadiche o gameti (ovociti e spermatozoi) sono l’unica eccezione perché sono aploidi e contengono solo 23 cromosomi singoli e non in coppia. I gameti sono generati dalla meiosi e dalla loro fusione durante la fecondazione deriva una nuova cellula diploide (lo zigote) che contiene nuovamente 46 cromosomi (23 coppie di cromosomi omologhi).

I gameti e la meiosi

Nel processo di divisione cellulare attraverso il quale si formano i gameti, la meiosi, i cromosomi omologhi, materno e paterno, si appaiano e si trasmettono (segregano) alle cellule figlie, per dare origine a cellule con corredo aploide (n), che possiedono cioè un numero di cromosomi dimezzato, rispetto a quello diploide. La fusione dei gameti aploidi al concepimento, nello zigote, ristabilisce il numero diploide (2n), che è presente nelle cellule somatiche.

Due gameti aploidi formano uno zigote diploide. I cromosomi sono ereditati in parti uguali dai genitori mediante i gameti, e perciò i cromosomi omologhi di ogni coppia sono trasmessi sia dalla madre che dal padre.

La mitosi

Il corredo cromosomico diploide, che si forma al concepimento, viene trasmesso alle cellule somatiche dalla mitosi, una divisione cellulare che è preceduta dalla duplicazione del DNA e perciò dei cromosomi. La mitosi assicura la trasmissione alle cellule figlie dello stesso patrimonio genetico presente nella cellula parentale dalla quale sono originate.

Leggi di Mendel e malattie mendeliane

Loci, alleli, omozigosi ed eterozigosi

Locus: è la posizione occupata su un certo cromosoma da un gene o più in generale da una sequenza specifica di DNA.

Allele: una fra le due o più forme alternative di un determinato gene o locus in generale. Ciascun individuo presenta due alleli per ciascun locus (sui due cromosomi omologhi paterno e paterno), che possono essere uguali o diversi.

• Se sono uguali, si parla di omozigosi a quel locus.
• Se sono diversi, l’individuo è eterozigote per quel locus.

Es. locus con 2 alleli (giallo/verde)

• Omozigoti: G/G o V/V
• Eterozigote: G/V

Es. locus con più alleli (sequenze DNA ripetute in n. variabile)

• Omozigoti: 2/2, 3/3, 4/4 ecc
• Eterozigote: 2/3, 3/4, 2/4

Il fondatore della genetica umana

1880 Gregorio Mendel e le 3 leggi di Mendel rappresentano le basi della genetica umana.

Prima legge di Mendel (della dominanza)

Genotipo: assetto dei due alleli per ciascun locus (es. G/G, G/V, 2/4 ecc)

Fenotipo: effetto visibile generato dalla combinazione dei due alleli di un determinato genotipo (es. giallo) richiede il concetto della dominanza degli alleli.

Prima legge di Mendel: incrociando fra loro individui omozigoti per alleli diversi, si ottiene una prima generazione composta interamente da eterozigoti che presentano lo stesso genotipo (eterozigote) e il medesimo fenotipo (quello determinato dall’allele dominante).

Seconda legge di Mendel (della segregazione)

Seconda legge di Mendel: Incrociando individui eterozigoti per un carattere si ottengono discendenti che, per il 50%, hanno lo stesso genotipo dei genitori mentre il restante 25% sono omozigoti per ciascuno dei due fattori: in ogni gamete è presente uno solo degli alleli.

Terza legge di Mendel (dell’indipendenza)

Se si considerano più loci e quindi più coppie di alleli, nella meiosi ciascun locus segrega in modo indipendente dagli altri.

Terza legge di Mendel (dell’indipendenza)

Il concetto di crossing over

Crossing over: scambio reciproco di sequenze di DNA tra cromosomi omologhi durante la meiosi. I crossing over sono responsabili delle ricombinazioni genetiche e contribuiscono in maniera fondamentale alla variabilità individuale e quindi della specie.

Caratteri dominanti, recessivi e legati al cromosoma X

Si definisce dominante il carattere che si manifesta anche nell'eterozigote (per convenzione, lettera maiuscola) mentre si definisce recessivo il carattere che si manifesta solo nel soggetto omozigote (per convenzione, lettera minuscola).

Il cromosoma X contiene alcune centinaia di geni.

• I maschi hanno un solo cromosoma X = 1 oppure solo allele per ogni carattere: emizigoti esprimono tutti i caratteri (compresi quelli recessivi) presenti su quel cromosoma.
• Le femmine hanno due cromosomi X = 2 alleli per ogni carattere: oppure omozigoti se gli alleli sono identici eterozigoti se gli alleli sono diversi.

Lyonizzazione

Nelle cellule somatiche delle donne, uno dei due cromosomi X viene inattivato in una fase precoce dell'embriogenesi.

Lyonizzazione: in media metà delle cellule mantiene attivo l'X ereditato dal padre e metà quello ereditato dalla madre. Questo fenomeno è casuale e precoce. In conseguenza di questo fenomeno, l’attività dei prodotti dei geni che mappano sull’X è uguale nei maschi e nelle femmine.

Le donne posseggono due popolazioni cellulari funzionalmente diverse.

Analisi dell'albero genealogico

Malattie autosomiche dominanti

Malattie a trasmissione autosomica dominante

Il genitore affetto di solito è eterozigote. La malattia si trasmette in media al 50% dei figli indipendentemente dal loro sesso.