Genetica medica - lezioni

LYONIZZAZIONE

In media metà delle cellule mantiene attivo l'X ereditato dal padre e metà quello ereditato dalla madre. Questo fenomeno è casuale e precoce. In conseguenza di questo fenomeno l'attività dei prodotti dei geni che mappano sull'X è uguale nei maschi e nelle femmine. Le donne posseggono due popolazioni cellulari funzionalmente diverse:

• X materno attivo (circa 50%)
• X paterno attivo (circa 50%)

MOSAICISMO

Analisi dell'albero genealogico:

Malattie autosomiche dominanti:

Malattie a trasmissione autosomica dominante:

Il genitore affetto di solito è eterozigote. La malattia si trasmette in media al 50% dei figli indipendentemente dal loro sesso. Le persone affette trasmettono la mutazione. Nel matrimonio più comune, al 50% dei figli che sono eterozigoti ammalati (Aa) saranno pertanto affetti. Le persone non affette, omozigoti selvatici (aa), hanno solo figli sani.

Malattie a trasmissione autosomica dominante:

Quadrato di Punnett:

amalato aaa Aa50 50% %(1/2) (1/2)Aa aa(affetti) (sani)aaAaasanaMalattia a trasmissione autosomica dominantesegregazione verticale nella famigliaMutazioni de novo e malattie autosomiche dominantiUna malattia autosomica dominante può anche originare da nuova mutazioneQuesta è la regola delle patologie che azzerano l'idoneità biologica o FITNESS, cioè la capacità di riprodursi Se la fitness è ridotta ma diversa da zero, una % dei pazienti nasce da un genitore ammalato, ma la maggior parte origina per nuova mutazione es: acondroplasiaEffetto dell'età paterna: la frequenza delle nuove mutazioni aumenta proporzionalmente con l'età del padre es: osteogenesi imperfettaEspressione variabile dei caratteri dominantiEspressione: grado di estrinsecazione fenotipica di un caratterePer una malattia, può coincidere con il grado di gravità del quadro clinicoCause multiple: correlazione con l'età o il sesso del genitore,

effetto di fattori modulatori genetici oppure ambientali microcefalia dominante

L'espressione variabile è tipica dei caratteri dominanti e può variare all'interno della stessa famiglia, fino ad arrivare al DIFETTO di PENETRANZA il fenotipo non si manifesta pur in presenza del carattere dominante corrispondente (salto di generazione)

Malattie da mutazioni dinamiche (espansioni)

Problematiche delle malattie da mutazioni dinamiche grandezza della ripetuta espansioni intergenerazionali normale: intervallo della variazione non più frequenti se la sequenza è perfetta associata con l'insorgenza di patologia (senza interruzioni nella ripetuta) talora legate all'età del genitore: intermedia: nessuna alterazione clinica. HD: ++ con aumento età paterna Solitamente definite premutazioni, perché SCA1: ++ con aumento età materna possono predisporre ad incrementi di lunghezza tipici delle mutazioni patogene borderline: può produrre

malattia con bias parentale ridotta penetranza (HD) o fenotipo più DM: trasm. materna espansione lieve (DM) → senza limiti (forma congenita) grande (o full): solitamente associata ad espressione della malattia. Può essere HD: trasm. paterna espansioni → stabile o predisporre ad ulteriore espansione o contrazioni

Malattia di Huntington - la clinica malattia neurodegenerativa dovuta a degenerazione dei neuroni colinergici del nucleo caudato e del putamen

QUADRO CLINICO disturbi psichiatrici (aggressività, depressione, suicidio), disturbi del movimento (ipercinesie coreo-atetosiche → ipocinesia) e deterioramento mentale, ad esordio nella 3°-4° decade (media 37 anni) autosomica dominante - penetranza completa età-correlata frequenza: 3-7:100.000 nati forma giovanile (di Westphal, 10% dei casi) esordio → precoce (1°-2° decade) con sindrome parkinsoniana, demenza ed epilessia (++ trasmissione paterna) non ci sono terapie né

preventive o sintomatiche

Malattia di Huntington – l’espansione CAG

GENETICA MOLECOLARE

espansione di una seq. ripetuta CAG nella regione codificante del gene

IT-15 su crom. 4p16 HD

anticipazione

range normale 6-35 CAGridotta penetranza 36-41 CAGHD classica 40-55 CAGHD giovanile > 60 CAGLa forma giovanile è solitamente trasmessa dal padre

Nei casi sporadici, il padre ha solitamente un numero di triplette ancora

normale ma instabile (>29 CAG) espansione nella meiosi maschile

Malattia di Huntington – la consulenza genetica

Rischio di essere positivo per un test genetico positivo non consente di

mutazione nel gene IT15 in adulti predire con esattezza l’età di esordio asintomatici in relazione all’età tabelle empiriche di correlazione

45 CAG 37 aa

39 CAG 66 aa

20 anni 49.6%

46 CAG 36 aa

40 CAG 59 aa

30 anni 47.6%

47 CAG 33 aa

41 CAG 54 aa

40 anni 42.5%

48 CAG 32 aa

42 CAG 49 aa

50 anni 31.5%

49 CAG 28 aa

43 CAG 44 aa

60 anni 22.1%

50

CAG 27 aa44 CAG 42 aa70 anni 6.2% Brinkman et al, 1997aspetti psicologici importanti è necessario seguire un iter formale per la consulenza genetica del test presintomatico linee guida ogni soggetto con test presintomatico positivo va seguito nel tempo, e soprattutto al momento dell'esordio dei sintomi

Malattia di Huntington - linee guida il test è offerto soltanto a soggetti che abbiano >18 anni

ottenimento del consenso informato ("consapevole") dopo consulenza genetica, riguardante i potenziali benefici e rischi del test genetico per l'individuo e i suoi familiari previste sessioni multiple (almeno 4 e distanziate nel tempo) con varie figure professionali (genetista, psicologo, neurologo) ad ogni visita deve essere presente una persona di supporto viene suggerito un periodo di attesa (di almeno un mese) tra la consulenza genetica e la decisione di procedere al test genetico il risultato del test genetico viene dato

Distrofia miotonica – la clinica

malattia multisistemica interessamento di vari organi

QUADRO CLINICO

forma lieve: lieve ipostenia prossimale, cataratta, (diabete mellito) normale durata e qualità di vita

forma classica: esordio 2°-3° decade con miotonia e debolezza muscolare, cataratta, anomalie di conduzione cardiaca, (diabete mellito, ipogonadismo, lieve ritardo mentale, ipotiroidismo)

forma congenita: grave ipotonia alla nascita, difficoltà respiratorie, debolezza generalizzata, ritardo mentale++ mortalità precoce

autosomica dominante - penetranza completa

frequenza: 1/8000 nati vivi

non esistono terapie né trattamenti preventivi

follow-up utile per alcuni aspetti clinici (es. cardiopatia, diabete)

Distrofia miotonica

GENETICA MOLECOLARE

Due loci genici:

• DM1 (98% famiglie) cr. 19q13.3 (DMPK esp. CTG)
• DM2 (PROMM) raro cr. 3q21 (ZNF9 esp. CCTG)

Instabilità nella

trasmissione meioticaanticipazione– range normale 5-35 CTG– premutazione 36-49 CTG– DM lieve 50-150 CTG– DM classica 100-1500 CTG– DMDM congenita 1000 – 4000 CTG– diagnosi molecolare: Southern Blot

Distrofia miotonica: problematichecorrelazione diretta tra lunghezza dell’espansione CTG nei linfocitied età di esordio / gravità del fenotipo clinico45 aaCTGespnasione 18 aa4 aaetà d’esordio Coinvolgimento cardiaco nella DM1Instabilità nella trasmissione mitoticamosaicismo somatico nei diversi– tessuti (espressione variabile)

Distrofia miotonica congenitaforma molto grave di DM con esordio alla nascita – ipotonia e grave debolezza generalizzata, spesso coninsufficienza respiratoria e morte precoce. Ritardo mentalespesso presente.trasmissione materna della forma congenitagli oociti di una madre DM1 rimangono vitali anche sepossiedono espansioni CTG molto estese, mentre glispermatozoi di un padre DM1 con elevate espansioni CTGnon

La possibilità di avere figli affetti dalla forma congenita CDM aumenta con la lunghezza dell'espansione CTG nelle madri DM1 (generalmente > 300-600).

Malattie autosomiche recessive e legate al cromosoma X:

Malattie a trasmissione autosomica recessiva:

Da genitori sani eterozigoti:

Il carattere si trasmette in duplice dose (omozigosi), in media al 25% dei figli indipendentemente dal loro sesso.

Aa Aa

Matrimonio più comune: la malattia si manifesta eterozigote in media in ¼ dei figli (aa), non affetto (Aa) mentre metà saranno eterozigoti non affetti (Aa).

eterozigote non affetto (Aa) AA Aa Aa aa

Malattie a trasmissione autosomica recessiva quadrato di Punnett:

Aa Aa (portatore sano) x (portatore sano)

portatrice sana A a

port Aa AAa A tor affetti e aa Aa a (1/4) sano AA (1/4) Aa (1/2) aa (1/4) (sani) (portatori sani) (omozigote affetto) il fenotipo tende ad essere omogeneo.

Esempi di malattie autosomiche recessive:

matrimoni

Se l'idoneità biologica dei pazienti non è ridotta... dal loro matrimonio con una persona non affetta... eterozigote sano... AA aaaa AaaaAaAa Aa... metà dei figli saranno tutti i figli saranno non affetti e metà saranno affetti, ma eterozigoti eterozigoti non affetti

Malattie autosomiche recessive e consanguineità

Più una malattia autosomica recessiva è rara, più è probabile che origini dal matrimonio tra consanguinei un solo FONDATORE!!Nelle popolazioni o in grosse famiglie II "chiuse", nelle quali è elevata la percentuale di matrimoni tra consanguinei, il matrimonio tra eterozigoti è comune... III in questo caso le malattie autosomiche recessive possono dimostrare nell'albero genealogico una trasmissione apparentemente "verticale" anziché orizzontale IV eredità pseudo-dominante

La consanguineità