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Distrofia miotonica: problematiche

correlazione diretta tra lunghezza dell’espansione CTG nei linfociti

ed età di esordio / gravità del fenotipo clinico

45 aa

CTG

espnasione 18 aa

4 aa

età d’esordio Coinvolgimento cardiaco nella DM1

Instabilità nella trasmissione mitotica

mosaicismo somatico nei diversi

 tessuti (espressione variabile)

Distrofia miotonica congenita

forma molto grave di DM con esordio alla nascita 

ipotonia e grave debolezza generalizzata, spesso con

insufficienza respiratoria e morte precoce. Ritardo mentale

spesso presente.

trasmissione materna della forma congenita

gli oociti di una madre DM1 rimangono vitali anche se

possiedono espansioni CTG molto estese, mentre gli

spermatozoi di un padre DM1 con elevate espansioni CTG

non sopravvivono oppure sono sterili

La possibilità di avere figli affetti dalla

forma congenita CDM aumenta con la

lunghezza dell’espansione CTG nelle

madri DM1 (generalmente > 300-600 )

Malattie autosomiche

recessive e legate al

cromosoma X

Malattie a trasmissione autosomica recessiva

Da genitori sani eterozigoti

Il carattere si trasmette in duplice dose (omozigosi),

in media al 25% dei figli indipendentemente dal loro sesso

Aa Aa

Matrimonio più comune: la malattia si manifesta

eterozigote in media in ¼ dei figli (aa),

non affetto (Aa) mentre metà saranno

eterozigoti non affetti (Aa)

eterozigote

non affetto (Aa) AA Aa Aa aa

Malattie a trasmissione autosomica recessiva

quadrato di Punnett Aa Aa

(portatore sano) x (portatore sano)

portatrice sana

A a

p

o

r

t Aa

AA

a A

t

o

r affetti

e aa

Aa

a (1/4)

s

a

n

o AA (1/4) Aa (1/2) aa (1/4)

(sani) (portatori sani) (omozigote affetto)

il fenotipo tende ad essere omogeneo

Esempi di malattie autosomiche recessive

Malattie autosomiche recessive e matrimoni

Se l’idoneità biologica dei pazienti non è ridotta…..

dal loro matrimonio con una dal loro matrimonio con un

persona non affetta…. eterozigote sano…

AA aa

aa Aa

aa

Aa

Aa Aa … metà dei figli saranno

…tutti i figli saranno non affetti e metà saranno

affetti, ma eterozigoti eterozigoti non affetti

Malattie autosomiche recessive e consanguineità

Più una malattia autosomica recessiva

I è rara, più è probabile che origini dal

matrimonio tra consanguinei

un solo FONDATORE!!

Nelle popolazioni o in grosse famiglie

II “chiuse”, nelle quali è elevata la

percentuale di matrimoni tra

consanguinei, il matrimonio tra

eterozigoti è comune…

III in questo caso le malattie

autosomiche recessive possono

dimostrare nell’albero genealogico

una trasmissione apparentemente

“verticale” anziché orizzontale

IV eredità pseudo-dominante

La consanguineità tra i genitori deve fare sospettare la natura autosomica

recessiva di una patologia presente in un loro figlio

Eredità pseudo-dominante

Malattie recessive legate al cromosoma X

Le femmine Il meccanismo più

si manifestano eterozigoti comune è la

(quasi) manifestano solo inattivazione non

esclusivamente eccezionalmente il casuale dell’ X 

nei maschi fenotipo, che tende a inattivazione

emizigoti manifestarsi in forma preferenziale dell’

attenuata X mutato

Maschio affetto emizigote

Femmina eterozigote “portatrice sana”

Un famoso esempio di malattia legata all’X

Albero genealogico della Regina Vittoria d’Inghilterra

Alcuni discendenti maschi delle Case Reali Russa e

Spagnola (simboli viola) erano affetti da emofilia

Malattie recessive legate al cromosoma X

Aa AY tutte le figlie sono non

affette; la metà sono

Il matrimonio più comune è: eterozigoti come la madre

madre eterozigote Aa metà dei figli maschi sono

sani; metà sono emizigoti

affetti

padre non affetto AY non si osserva mai la

trasmissione della malattia

maschio - maschio

AY aY

Aa

AA i casi sporadici, cioè isolati,

possono originare da nuova

mutazione nell’oogenesi

Le eterozigoti obbligate:

figlie di un padre ammalato

 I:1 I:2

I:1 I:2 I:1 I:2

madri con due figli ammalati

 II:1 II:4 II:3

donne con un figlio ed un

fratello ammalato III:1 III:2

II:1 II:2 II:3

II:1 II:2 II:3

Eredità multifattoriale e

malattie complesse

Eredità multifattoriale

La maggior parte dei caratteri umani si distribuisce nelle famiglie in

proporzione diversa da quelle attese dalle malattie mendeliane

Il fenotipo è il risultato dell’azione additiva di geni che aggiungono o tolgono

qualcosa al fenotipo finale

I caratteri multifattoriali non sono facilmente riconoscibili con l’analisi

dell'albero genealogico come quelli mendeliani

Possono essere:

• continui (peso, altezza, glicemia)

• discontinui (suscettibilità a diabete, osteoporosi, malattie cardiovascolari ecc.)

Caratteri continui

Molte caratteristiche umane sono ereditate con un meccanismo mul tifattoriale

continuo altezza, peso, pressione sanguigna, intelligenza

, ecc

 hanno una distribuzione gaussiana:

curva a campana

distribuzione a campana nella

popolazione dell

altezza dei

maschi

Nella distribuzione a campana le code rappresentano i fenotipi e

stremi (

es :

ipotensione/ipertensione) mentre la parte centrale della curva è occupata dai

fenotipi pi ù comuni che si raccolgono attorno alla media

Caratteri discontinui

Molti difetti congeniti e molte malattie comuni dell'adulto vengono ereditate come

caratteri multifattoriali discontinui:

labio-palatoschisi, cardiopatie congenite, difetti del tubo neurale, malattie

cardiovascolari, ipertensione, diabete, artrite reumatoide, osteoporosi, malattie

psichiatriche, ecc… Piede torto

Labioschisi

Malattie multifattoriali e fattori di suscettibilità

i fattori di suscettibilità ad un fenotipo multifattoriale discontinuo si distribuiscono

nella popolazione secondo una curva normale pochi soggetti hanno un

numero piccolo o, rispettivamente, elevato di fattori di suscettibilità (code della

curva) mentre la maggior parte ha un numero medio di fattori

Il fenotipo discontinuo si manifesta solo quando il numero dei fattori di

suscettibilià supera un valore soglia empiricamente definito

Alla estrinsecazione del fenotipo concorrono fattori genetici ed ambientali

Le persone che cadono oltre la soglia definiscono la prevalenza di quella

patologia nella popolazione generale I consanguinei delle persone affette,

condividendo un numero di fattori di

suscettibilità genetica con le persone affette

proporzionale al grado di consanguineità,

hanno un rischio relativamente maggiore di

sviluppare lo stesso fenotipo. Pertanto la loro

curva di suscettibilità è spostata verso destra

rispetto alla popolazione generale.

Malattie multifattoriali e fattori di suscettibilità

Il numero delle persone ammalate nella famiglia e la gravità del fenotipo

condizionano il rischio di ricorrenza perchè indicano un numero

relativamente alto di fattori di suscettibilità nella famiglia

es: il rischio di labio-palatoschisi è da 30 a 40

volte superiore a quello della popolazione nei

consanguinei di primo grado di un paziente, ma

è aumentato solo 7 volte nei consanguinei di

secondo grado e 3 volte in quelli di terzo grado

Alcune patologie multifattoriali hanno ++ predisposizione per un sesso:

- maschi: stenosi del piloro, piede torto

- femmine: lussazione congenita dell’anca

Questo fenomeno è spiegato dalla presenza di due soglie, la più a destra delle

quali riguarda il sesso meno frequentemente colpito

I pazienti che appartengono al sesso meno colpito e che quindi necessitano di

un numero medio di fattori di predisposizione più elevato, hanno un rischio più

elevato di avere figli ammalati

Analisi delle malattie multifattoriali / complesse

Uno degli obiettivi principali della genetica umana è quello di identificare

differenze genetiche tra individui che comportino differenze ereditarie nel rischio

di sviluppare determinate malattie comuni

analisi di varianti funzionali in geni

A D candidati e comparazione della

frequenza della variante nei malati

C e nei sani

B E necessità di ampie casistiche per ottenere

la significatività statistica

gene candidato

E pathway molecolari noti

studi di linkage studi di espressione genica

Alzheimer familiare ad esordio tardivo (>60-65 aa)

Malattia complessa con aggregazione familiare a trasmissione non

mendeliana geni di suscettibilità

allele E4 del gene ApoE (apolipoproteina E – cr. 19q13)

associazione confermata in + popolazioni

 aumentata suscettibilità alla malattia, esordio più precoce

ApoE gen. controlli AD famil. 2-

associazioni con altri geni (es.

E2/E2 1.3% 0% microglobulina) o loci (cr. 12 e 10)

E2/E3 12.5% 3.5% sono state descritte ma non ancora

E2/E4 4.9% 8.2% confermate

E3/E3 59.9% 23.5%

E3/E4 20.7% 45.9% Rischi empirici:

E4/E4 0.7% 18.8% - popol. generale: 10% “lifetime risk”

- 1 parente affetto: 20-25% rischio

E4 13.7% 45.9%

Varianti di rischio vs mutazioni rare

Le varianti comuni hanno certamente maggiore impatto

clinico di mutazioni altamente penetranti ma tuttavia RARE

ApoE4

individui

sani Presen.1 ApoE4

pazienti

Alzheimer

La variabilità individuale ai farmaci Alcuni farmaci

sono inefficaci

in una larga

fascia della

popolazione

Geni coinvolti nel metabolismo dei farmaci

attivazione coniugazione - escrezione

Profili di risposta ai farmaci

La tipizzazione di un grande numero di marcatori porterebbe ad

identificare profili genetici di efficacia ed inefficacia dei farmaci

pazienti senza efficacia nei trials clinici

pazienti con efficacia nei trials clinici

profilo predittivo di NON efficacia

profilo predittivo di efficacia

Un esempio: l’epilessia farmaco-resistente

il gene ABCB1 codifica per una

glicoproteina trasportatrice che

controlla l’efflusso dei farmaci

fuori dalla cellula bersaglio

i portatori del genotipo CC per

il polimorfismo C3435T hanno

una maggior espressione della

proteina

il genotipo CC è associato con

resistenza a numerosi farmaci

anti-epilettici, verosimilmente a

causa della più rapida

escrezione dei farmaci dalle

cellule, con conseguente

ridotta attività

Problemi degli studi di associazione

difficoltà ad identificare la meccanismo patogenetico

variante funzionale all’interno di sconosciuto difficoltà a

un gene candidato selezionare il gene candidato

analisi di numerosi polimorfismi nel gene analisi di varianti su tutto il genoma

si cerca di individuare una associazione si cerca di individuare “alla cieca” una o

con varianti che possono essere in LD più associazioni e poi si identificano i geni

con la variante funzionale sconosciuta contenenti le varianti associate

una popolazione può essere

comparata ad una famiglia molto

estesa

Studi di associazione e linkage disequilibrium

la variante funzionale si è generata a

partire da un evento mutazionale avvenuto

in un fondatore ed è stata poi trasmessa

nella popolazione per numerose

generazioni

gli alleli ai loci circostanti sono in LD con la

variante funzionale e formano un

particolare aplotipo rintracciabile nella

popolazione

gli eventi di ricombinazione riducono

progressivamente l’estensione dell’aplotipo

originale in generazioni successive, fino a

raggiungere dimensioni molto ridotte

(anche poche decine di Kb)

Studi di associazione e SNPs A B C G D E F

2 5 1 m 3 4 2

vantaggio degli SNPs sui microsatelliti

- molto frequenti (ogni poche Kb)

- genotipizzazione automatizzata

- basso tasso di mutazione disegno dello studio!!!

parametri che influenzano il successo di uno studio di associazione per LD

correlati agli SNPs correlati alla popolazione

frequenza allelica dimensioni del campione

densità degli SNPs opportuna selezione dei controlli

storia demografica della popolazione

Le malattie mitocondriali

I mitocondri

Organelli intracellulari fondamentali per la produzione di energia

Membrana esterna

Spazio inter-membrana

Membrana interna

Matrice

Contiene DNA, mRNA,

tRNA e codifica per

alcune delle sue

proteine

Il DNA mitocondriale funzioni chiave nella fosforilazione

DNA mitocondriale: ossidativa e produzione di energia per

molecola circolare di la cellula

16.596bp

2 rRNA

37 geni 22 tRNA

13 polipeptidi

subunità di enzimi coinvolti nei

processi ossidativi per sintesi

di ATP (es. NADH-

deidrogenasi, ATPasi, etc)

Il DNA mitocondriale

• In ciascuna cellula ci sono migliaia di copie

di molecole di DNA mitocondriale (mtDNA)

• Il loro numero varia da cellula a cellula

(oociti, cellule nervose, e muscolo alto

contenuto)

• Viene ereditato attraverso l’oocita

(100.000 copie di mtDNA)

• In individui normali: 99% hanno delle

molecole di mtDNA sono identiche 

omoplasmia

• Se una mutazione insorge e si diffonde due

popolazioni di mtDNA eteroplasmia

Mutazioni e DNA mitocondriale

Il tasso di mutazione mtDNA è elevato per:

• Elevato flusso di radicali che

contengono ossigeno, con danno

ossidativo nel mtDNA non protetto da

istoni

• Più numerosi cicli di replicazione

• Replicazione non limitata a specifiche fasi del ciclo cellulare con

più lunga esposizione di DNA in singolo filamento del filamento H

• Polimerasi G accurata e con attività di correzione di bozza ma

sprovvista di meccanismi di escissione di basi nucleotidiche

L’RNA mitocondriale

• rRNA piu’ simile a quello dei procarioti

rispetto agli eucarioti

• nel mitocondrio di uomo due subunità di

rRNA (45S e 35S) mentre nel nucleo due

subunità di rRNA (60S e 40S)

• 22 tRNA (due tRNA per serina, leucina)

• tRNA piu’ piccoli e con numero di basi

inferiore rispetto sia a quelli nucleari che ai

procariotici

• Struttura tridimensionale tRNA mt simile a

quella dei tRNA nucleare (struttura a trifoglio) con

eccezione tRNA per serina.

Differenze tra codice genetico nucleare e mitocondriale

codone codice codice

nucleare mitocondriale

UGA stop triptofano

AUA isoleucina metionina

AGA arginina stop

AGG arginina stop

Proteine codificate dal genoma mitocondriale

Genoma mitocondr. Genoma nucleare

Componenti sistema di fosforilazione ox .

NADH deidrogenasi 13 subunità > 80 subunità

Succinnato CoQ reduttasi 7 subunità > 41 subunità

compl. citocromo b-c1 --- 4 subunità

compl. citocromo c ossidasi 1 subunità 10 subunità

compl. ATP sintasi 3 subunità 10 subunità

2 subunità 14 subunità

Componenti apparato sintesi proteica

comp. dei tRNA 22 tRNA ---

comp. Degli rRNA 2 rRNA ---

Proteine ribosomiali --- Circa80

Altre proteine mitocondriali --- Tutte (DNA pol e RNA pol

mitocondriali, enzimi,

proteine strutturali e di

trasporto ecc

Caratteristiche del DNA mitocondriale poliplasmia

eteroplasmia

effetto soglia

segregazione mitotica

eredità materna

codice genetico “privato”

Poliplasmia

In ogni cellula sono presenti

molti mitocondri

ogni mitocondrio contiene

multiple copie del suo genoma

(eccetto piastrine e ovulo non

fertilizzato)

migliaia di copie mtDNA per cellula

Durante la divisione cellulare i mitocondri vengono distribuiti

casualmente alle cellule figlie la genetica mitocondriale è

più simile alla genetica di popolazione che alla genetica

mendeliana.

Eteroplasmia e omoplasmia 

In tessuti normali tutte le copie di mtDNA sono identiche

omoplasmia

Nel caso di una mutazione del mtDNA questa può colpire

tutte le copie oppure essere presente solo in una

percentuale di genomi eteroplasmia

Generalmente i

polimorfismi neutrali

sono omoplasmici

mentre la maggior

parte delle mutazioni-

malattia sono

eteroplasmiche

Effetto soglia

L’espressione clinica delle mutazioni

del mtDNA è determinata dalla relativa

proporzione wild type / mutato in un

determinato tessuto

è necessario un numero minimo di

copie per danneggiare il metabolismo

energetico di un determinato organo o

tessuto (valore relativo e non

assoluto) SNC, cuore, muscolo,

rene e ghiandole esocrine (bilancio

energetico).

Segregazione mitotica

Durante la divisione cellulare la proporzione di genomi mutati può

variare per deriva nelle cellule figlie cambiamento del fenotipo

Eredità materna

Virtualmente tutti i mitocondri dello zigote derivano dall’oocita

e perciò la modalità di trasmissione delle mutazioni

mitocondriali differisce dalla trasmissione mendeliana classica

madre portatrice di una mutazione

trasmissione a tutta la progenie, ma solo

le figlie femmine la possono trasmettere

ai loro figli

• tutta la progenie dei maschi affetti è sana

• tutta la progenie delle femmine affette è

malata

Aspetti generali delle malattie mitocondriali

Gli effetti fenotipici di SNC

mutazioni del mtDNA sono MUSCOLO SCHELETRICO

più evidenti in tessuti in cui MUSCOLO CARDIACO

RENE

c’è una maggiore FEGATO

fosforilazione ossidativa:

Concetti di citogenetica e

aberrazioni cromosomiche

Eredità cromosomica L'analisi cromosomica viene di solito

eseguita su colture di linfociti prelevati dal

sangue periferico

Ogni popolazione cellulare che si divide può

essere utilizzata per indagini particolari:

• i linfociti e i fibroblasti, per la

definizione del cariotipo costituzionale

• gli amniociti e il trofoblasto (villi

coriali), per la diagnosi prenatale

• le cellule del midollo osseo, per

caratterizzare il corredo cromosomico

nelle leucemie

• le cellule tumorali, per caratterizzare le

Esempio di linfociti coltivati con neoplasie

PHA ( fitoematoagglutinina

)

Analisi cromosomica I cromosomi vengono analizzati nella

fase di divisione mitotica definita

metafase

I cromosomi vengono

ordinati nel cariotipo

Classificazione dei cromosomi

I cromosomi sono classificati in base alla posizione

delle COSTRIZIONI PRIMARIE o CENTROMERI

Si definiscono metacentrici i

cromosomi con centromero

mediano e braccia simmetriche

submetacentrici quelli con centromero dislocato in

una posizione intermedia tra la metà e un’estremità

del cromosoma

acrocentrici quelli con centromero in

prossimità di una estremità

Cariotipo e nomenclatura cromosomica

Il braccio corto del cromosoma viene definito con

la lettera p ed il braccio lungo con q

I cromosomi vengono colorati con le TECNICHE DI

BANDEGGIAMENTO che visualizzano lungo le braccia

cromosomiche regioni a diversa intensità di colorazione

I cromosomi bandeggiati sono classificati secondo una

nomenclatura standardizzata, in base alla quale ogni

elemento identificato con le tecniche di bandeggiamento

è definito con il numero del cromosoma, il simbolo del

Xp22.1 indica : braccio, la regione cromosomica coinvolta in un

il cromosoma X

 riarrangiamento, la banda e la sottobanda interessata.

il braccio corto

 la regione 2

 la banda 2

 la sottobanda 1

Tecniche di bandeggio cromosomico

Le principali tecniche di colorazione dei cromosomi comprendono :

BANDE Q, evidenziate dalla chinacrina (Quinacrine)

BANDE G, evidenziate con pretrattamento e colorazione con Giemsa

Bande G Bande C

BANDE R, bandeggiamento complementare (Reverse) a quello Q/G

BANDE C: colorano l’eterocromatina costitutiva (Constitutive

heterocromatin) cioè le regioni variabili attorno ai centromeri e sulla

parte distale del braccio lungo del cromosoma Y


PAGINE

108

PESO

3.36 MB

AUTORE

flaviael

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Genetica medica della professoressa Valente sulla genetica medica con analisi dei seguenti argomenti: geni e DNA, mutazioni genetiche, i gameti e la meiosi, leggi di Mendel, malattie autosomiche dominanti, malattie da mutazioni dinamiche (espansioni), malattie autosomiche recessive e legate al cromosoma x, eredità multifattoriale, malattie mitocondriali, citogenetica e aberrazioni cromosomiche.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Genetica medica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Valente Enza maria.

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