Genetica oncologica - Genetica Medica

GIULIA PIRAZZIN

GENETICA ONCOLOGICA

Genetica oncologica: predisposizione genetica ai tumori

Il cancro o neoplasia è per definizione una massa di cellule che prolifera in maniera incontrollata e distrugge l’equilibrio

dei tessuti.

Le cellule tumorali perdono le caratteristiche sociali delle cellule normali e hanno quindi caratteristiche che le rendono

immortali.

Esse, durante il loro sviluppo, acquisiscono:

• Immortalità;

• Evasione dell’apoptosi;

• Proliferazione incontrollata;

• Cambiamento del metabolismo cellulare;

• Capacità di scappare dal sistema immunitario;

• →

Sopravvivono separatamente dalle altre cellule capacità metastatiche. Le cellule normali sono strette le une

con le altre per scambiarsi nutrienti ed informazioni: quando una cellula normale si stacca dal tessuto si

innesca un meccanismo definito anoikis, ovvero la morte programmata per distacco cellulare. Le cellule

tumorali quindi evadono anche l’anoikis.

Il cancro è una malattia genetica e l’origine è esclusivamente genetica perché alla base ci sono una serie di mutazioni,

all’interno di una cellula, che man mano che avvengono la portano ad acquisire sempre più le caratteristiche delle

cellule tumorali. Prima mutazione: all’interno di un tessuto una cellula subisce

una mutazione che causa una proliferazione di essa

incontrollata. La massa che si crea non è vascolarizzata e

raggiunge dimensioni importanti, incontrando una serie di

problemi, ovvero la mancanza di ossigeno e nutrienti. Perciò

le cellule mutate pian piano muoiono.

Seconda mutazione: mentre la massa si sta riducendo, una

tra le tante cellule mutate (con la 1° mutazione) sviluppa una

seconda mutazione che la porta ad acquisire la capacità di

richiamare i vasi sanguigni e quindi di nutrirsi, esercitando la

neoangeogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni). Con i

vasi però arriva anche il sistema immunitario che riconosce

le cellule tumorali e inizia ad eliminarle. La massa perciò

muore.

Terza mutazione: mentre la massa sta morendo, tra tutte le cellule tumorali una sviluppa una terza mutazione,

acquisendo la capacità di nascondersi dal sistema immunitario. La massa ricresce, più forte delle altre, ma incontra il

problema dello spazio. Questa perciò comincia a regredire nuovamente.

Quarta e ultima mutazione: mentre la massa si sta riducendo, una cellula tumorale tra tutte sviluppa una quarta

mutazione, acquisendo la capacità metastatica, ovvero la capacità di viaggiare all’interno dell’organismo sopravvivendo

al distacco dalla massa. Ciò porta all’insediazione delle cellule tumorali in varie parti dell’organismo, che creano quindi

ulteriori colonie, ovvero la metastasi. Questo è l’ultimo stadio e il più pericoloso, poiché le cellule tumorali dirottano su

di se la maggior parte dei nutrienti destinati all’organismo: ciò porta l’individuo a morire di fame. I lcancro consuma gli

amminoacidi e perciò l’individuo si deperisce, i muscoli si consumano, vi è cachessia. Quando l’ospite muore però,

muore anche il cancro.

La PET serve a verificare la presenza di metastasi: si somministra un marcatore zuccherino che viene assorbito dalle

cellule tumorali, illuminando così la massa tumorale ed eventuali metastasi.

Nell’arco della giornata un gruppo delle nostre cellule acquisisce una mutazione (fumo, crosta bruciata) però non si

sviluppa il tumore per meccanismi di salvaguardia: meccanismi di riparo del DNA (le cellule che non vengono riparate

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vengono mandate in apoptosi) e meccanismi di senescenza (ad esempio le cellule che hanno subito una mutazione da

UV sono mandate in senescenza, ovvero i nei). La senescenza è un processo reversibile per cui la cellula è silente ma per

qualche altra mutazione potrebbe risvegliarsi e dar luogo ad una seconda mutazione.

Dopo la prima mutazione, le cellule non sono considerate cellule tumorali ma predisposte nel diventarlo ovvero una

prima mutazione può favorirne una seconda che darà luogo ad un tumore.

Nonostante il cancro sia una malattia genetica è bene ricordare che questo non significa che sia ereditario: ciò che si

eredità è la predisposizione a svilupparlo (ovvero la 1° mutazione) ma ciò non significa che un domani l’individuo lo

debba sviluppare per forza.

Inoltre il cancro è una malattia multifattoriale, cioè dipende sia dai fattori genetici (predisposizione) e da fattori

ambientali (come i raggi UV ad esempio). Se questi due fattori non si combinano, il cancro non si sviluppa.

Si distinguono tre tipi di carcinogenesi:

• Cancro sporadico: una mutazione in una cellula somatica (germinale) con una successione di mutazioni in

quelle determinate cellule, determinando un cancro conclamato. Non è prevedibile e la probabilità di contrarlo

è di una persona su tre.

• Cancro a predisposizione ereditaria: la prima mutazione è avvenuta in linea germinale, cioè è possibile averla

ereditata. Avendo ereditato la prima mutazione questa è presente in tutte le cellule e quindi la probabilità di

contrare una qualsiasi forma di cancro è più elevata.

Per causare il cancro le mutazioni devono avvenire per forza in tre classi di geni:

• Proto-oncogeni: sono geni che hanno come funzione cellulare quella di favorire la proliferazione. Quando

sviluppano una mutazione diventano oncogeni, con l’acquisizione di una mutazione per guadagno di funzione.

Il numero di mutazioni attivanti che devono avvenire, affinché la cellula proliferi in modo incontrollato, è una,

quindi una sola mutazione in uno solo dei due alleli predispone alla carcinogenesi. Queste mutazioni

avvengono nelle cellule somatiche (cancro

sporadico). Gli oncogeni implicati nei tumori

ereditari: RET (tumori endocrini) e MET

(cancro al rene).

• Onco-soppressori: sono geni che inibiscono e

sfavoriscono la replicazione cellulare. La

proteina P53 è una proteina oncosoppressore

più studiata e più mutata (ferma il ciclo

cellulare in caso di danni). Quando un

oncosoppressore acquisisce una mutazione è

per perdita di funzione e ne sono necessarie

due (su entrambi gli alleli). Sono più frequenti

nei cancri ereditari. Ad esempio, una

mutazione sulla proteina P53 causa tumori di

ogni tipo in ogni organo acquisendo la

sindrome di Li Fraumeni.

• Geni di risposta al danno/geni del riparo: sono geni che riparano il danno al DNA e sono una sottoclasse di

oncosoppressori (devono avere due mutazioni inattivanti, ovvero per perdita di funzione). Se il riparo non

funzione si è predisposti ad accumulare molte più mutazione, portando la cellula allo stadio metastatico.

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L’ipotesi dei due colpi dei geni oncosoppressori

Un oncosoppressore per generare cancro deve mutare nel secondo allele dopo aver mutato nel primo (il primo colpo è

sul primo allele che non predispone al cancro, mentre il secondo colpo sul secondo allele si).

Nel caso dei tumori ereditari, il 1° colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2° colpo si verifica in una cellula

somatica.

Il primo colpo può anche comportare l’intera perdita del gene o del cromosoma non mutato (molto più frequente),

lasciando così soltanto un allele mutato.

Tumori ereditari

Trasmissione autosomica dominante

È la modalità di trasmissione più frequente negli

oncosoppressori.

Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la

mutazione; la predisposizione viene ugualmente

trasmesso da maschi e femmine e la penetranza

spesso incompleta.

Negli alberi genealogici di una neoplasia a

trasmissione autosomica dominante si riscontra

verticalità.