Genetica medica

ABERRAZIONI CROMOSOMICHE

Le mutazioni sono eventi neutri, né positivi né negativi.

Diventano positive o negative a seconda del contesto in cui si verificano. Le aberrazioni

cromosomiche sono sicuramente state l'evento più significativo per l'acquisizione delle varie

speciazioni. Si tratta di mutazioni grossolane che riguardano moltissime informazioni

insieme.

Dall'analisi di alcune aberrazioni cromosomiche è stato possibile ricavare anche informazioni circa

la nostra evoluzione.

• Il cromosoma 1 umano verrebbe fuori dalla inversione di cromosomi omologhi degli

altri primati.

• Il cromosoma 2 verrebbe fuori da traslocazione e fusioni.

• Il cromosoma 3 è il risultato di inversioni.

Aberrazioni cromosomiche numeriche

• POLIPLOIDIE consistono nel cambio dell'assetto cromosomico da 2n a 3n, 4n, ecc.



È una delle aberrazioni più frequenti nei prodotti abortivi. È un fenomeno molto frequente

nelle cellule tumorali.

N.B. come scrivere un cariotipo? viene scritto il numero dei cromosomi rilevati,

①

quindi da una virgola, si descrivono i cromosomi del sesso, uno per uno.

②separati ③

aberrazioni vengono riportate alla fine, anch’esse separate da una virgola.

④Eventuali

• ANEUPLOIDIA nel caso in cui si abbiano singoli cromosomi in più o in meno. I



cromosomi in eccesso o in difetto possono essere sia autosomi che cromosomi del sesso.

La condizione per cui si abbiano cromosomi autosomici in meno non è compatibile

con la vita.

Il discorso è molto più elastico per i cromosomi del sesso; teoricamente non ci sono limiti di

numero in più. In difetto è invece possibile un unico caso, quello con assetto 45, X. Il 45, Y

non è compatibile con la vita.

La condizione per cui si abbiano cromosomi in più è detta POLISOMIA, quando si

hanno cromosomi in meno si parla di MONOSOMIA. (Esempio classico è la trisomia del

21) 22

Le aneuploide di possono essere:

Complete quando il 100% delle cellule dell'individuo presentano

o 

l'aberrazione

A mosaico quando solamente un numero limitato di cellule ha un assetto

o 

anomalo.

Per quanto riguarda i cromosomi del sesso, è possibile avere più di due linee cellulari diverse nello

stesso individuo.

Le aberrazioni numeriche scaturiscono da errori derivanti da meiosi maschili o femminili.

Un errore può avvenire o in prima o in seconda divisione meiotica.

l'errore viene in prima divisione quando i due cromosomi dovrebbero andare ai poli

Se

opposti, qualora una coppia di cromosomi non si divide, si avrà una situazione omologa per cui

una cellula avrà un cromosoma in più e l’altra un cromosoma in meno.

Dopo la seconda divisione meiotica, che avverrà in modo normalissimo, si avrà che due gameti

avranno un elemento in più mentre due gameti avranno un elemento in meno. Quindi tutti e

quattro i gameti saranno anomali.

l'errore si verifichi in seconda divisione, se cioè in una delle due cellule prodotte

Qualora

dalla meiosi dalla prima divisione non si separino i due cromatidi fratelli, otterremo due

gameti normali, uno con un cromosoma in più e uno con un cromosoma in meno. Per cui un

errore in seconda divisione è un evento meno drammatico.

Il fenomeno del MOSAICISMO è legato a fenomeni post zigotici. In questo caso l'errore è a

livello mitotico; si potrebbe verificare, per esempio, una non disgiunzione dei cromatidi fratelli

oppure la perdita di un cromatidio non correttamente agganciato alle fibre del fuso. Tutto ciò

potrebbe avvenire nelle prime divisione mitotiche. Quanto più l'errore è precoce, tanto più

riguarderà una maggior numero di cellule.

Aberrazioni cromosomiche strutturali quantitative

• ANEUSOMIA si tratta di polisomie parziali. Si verificano quando un cromosoma



perde o acquista un tratto. Si possono dunque avere anche monosomie parziali. Famoso

è il caso del braccio corto del cromosoma cinque; si tratta della sindrome del ‘’lamento

del gatto’’, per il pianto caratteristico dei bambini.

Aberrazioni cromosomiche strutturali qualitative

Vengono fondamentalmente distinte in:

Intracromosomiche comprendono:



1) • Delezione terminale : qui abbiamo la rottura del cromosoma in un punto e perdita

del DNA. Es. sindrome del miagolio del gatto.

• Delezione Interstiziale : qui il cromosoma viene rotto in due punti; la porzione

compresa fra i due punti di rottura va perduta, mentre il tratto inferiore viene

risaldato. Aberrazioni di questo tipo hanno effetto fenotipico a causa della perdita di

DNA informativo.

• Cromosoma ad anello : qui il cromosoma si rompe in due punti. Le porzioni

terminali vanno perdute e il tratto di cromosoma che contiene il centromero si

ripiega su se stesso a formare un anello. Si tratta di una struttura instabile, che

facilmente va perduta con la divisione cellulare. Ha un effetto fenotipico sia perché si ha

una perdita di DNA e sia perché la struttura che viene fuori è instabile. 23

• Isocromosoma : normalmente i cromosomi si rompono per via longitudinale (pensa

alla rottura dei cromati di fratelli). Può accadere che i cromatidi fratelli si rompano in

senso trasversale con separazione delle braccia lunghe e delle braccia corte.

Entrambe le strutture si distendono dando luogo a due cromosomi.

Normalmente, uno dei due va perduto. Questa operazione comporta un notevole

sbilancio genico, non esistono isocromosomi autosomici, tranne che per gli

acrocentrici.

Frequentemente, invece, si formano isocromosomi al livello dei cromosomi del

sesso (in particolare a carico dell'X).

• Inversione : nel cromosoma si verificano due rotture. La porzione intermedia

tuttavia non viene persa; essa ruota di 180° e si reinserisce nel cromosoma. Si

distinguono due tipi di inversione:

Inversione che comprende il centromero : i punti di rottura sono al di sopra e al

o di sotto del centromero ed è detta PLURICENTRICA. Questa cambia la

morfologia di un cromosoma (per cui un cromosoma metacentrico diventa

submetacentrico o acrocentrico e viceversa un submetacentrico può diventare

metacentrico) quindi è grossolanamente visibile.

che

o Inversione esclude il centromero : avviene tutto su un braccio ed è detta

PARACENTRICA. Questa si consuma all'interno di un solo braccio, quindi risulta

visibile solo attraverso il bandeggio.

L’inversione non ha normalmente effetto fenotipico, essendo un'aberrazione

bilanciata, non impiegando perdita o acquisto di DNA. Le aberrazioni bilanciate,

compresa anche la traslocazione, sono molto frequenti nella popolazione; normalmente

una persona su 500 è portatrice di una simile aberrazione.

Intercromosomiche comprendono:



2) • Traslocazione : due cromosomi si rompono e si scambiano i tratti cromosomici.

Le traslocazioni sono sempre reciproche e bilanciate.

• Traslocazioni robertsoniane : riguardano interi cromosomi. Riguardano

esclusivamente i cromosomi 13 - 14 - 15 - 21 - 22. Per singolo cromosoma sono le più

frequenti nell'uomo (1:1000). Due cromosomi acrocentrici, omologhi o non, si

rompono a diversi livelli. Un cromosoma trasloca per intero sull'altro, mentre il

reciproco è un cromosoma molto piccolo, metacentrico, formato esclusivamente

dalle braccia corte.

Si verifica perdita di DNA, ma a livello fenotipico non accade nulla perché la

regione del braccio corto di cromosomi acrocentrici è la REGIONE

ORGANIZZATRICE DEL NUCLEOLO. Questa regione contiene geni per RNA,

ripetuti a pacchetti su tutti e dieci i cromosomi acrocentrici. Questi geni non sono

attivi tutti contemporaneamente ma sono regolati; per cui la perdita di due dei dieci

pacchetti genici non ha alcun effetto fenotipico.

Normalmente, quando si contano i cromosomi, nel caso in cui fosse avvenuta una

traslocazione Robertsoniana, ne vengono contati 45; un cromosoma è infatti il

risultato della fusione di due cromosomi.

Ogni volta si verifichi un'aberrazione strutturale, si verifica una rottura e una risaldatura di

DNA. Questi errori si verificano durante gli scambi di DNA che avvengono fra le sequenze

polimorfiche appaiate. Le sequenze di appaiamento, rottura e di saldatura possono avvenire in

vario modo; ecco come si giustificano le diverse categorie di aberrazioni strutturali.

Aberrazioni cromosomiche in generale

Le aberrazioni cromosomiche sono rilevabili frequentemente in prodotti abortivi. Tutte le volte

che si verifica un'aberrazione non bilanciata, nell'80% dei casi c'è ritardo mentale. 24

In generale possiamo dire che esiste un maggiore rischio di aberrazione numerica a carico

degli autosomi con l'aumentare dell'età della madre, poichè risultano più probabili errori

meiotici.

L'errore meiotico di perdita del cromosoma Y, responsabile dell'unica monosomia compatibile

con la vita nell'uomo (la 45, X), per l'80% ha come causa un errore meiotico paterno.

L'80% delle aberrazioni strutturali ‘’di uovo’’ sono di origine paterna; cioè correlabile ad un'età

paterna avanzata.

Quindi da parte materna sono più frequenti errori numerici di NON DISGIUNZIONE (solo in

minor misura li ritroviamo in individui di sesso maschile);

Da parte paterna si ha un maggiore rischio di aberrazione strutturale.

Lo 0,6-0,7% dei nati, il 25% degli aborti e il 60% degli aborti entro il primo trimestre ==>

hanno una aberrazione cromosomica .

Riguardo le alterazioni numeriche si può affermare che le triploidie sono le più frequenti negli

aborti precoci. Nella maggior parte dei casi, esse sono il risultato di una doppia fecondazione,

ossia dell'ingresso nella cellula uovo di due spermatozoi.

Le aneuploide sono il risultato di errori alla prima o seconda divisione meiotica. Tra le

patologie risultanti da aneuploide possiamo ricordare la cosiddetta ‘‘Linea delle quattro dita’’ e la

ben più nota sindrome di Down.

Il cariotipo di un bimbo affetto da trisomia del 21 si scrive nel modo seguente: 47, XY, +21.

Quando si vuole mettere in evidenza un polimorfismo, il segno + viene messo dopo il numero del

cromosoma interessato. L'incidenza della sindrome di Down è circa 1:800 nati.

Ulteriore classico esempio di trisomia e quella del cromosoma 13. Ha un’incidenza più bassa

della sindrome di Down, circa 1:5000. Gli individui affetti non sopravvivono a lungo, si tratta della

sindrome di PATAU che comporta gravi malformazioni degli organi interni.

Altro esempio di trisomia storica è quella del cromosoma 18, ossia la sindrome di EDWARD.

La trisomia del 16 è la più frequente nei prodott