Genetica medica

FINE INTRODUZIONE

SINDROMI CROMOSOMICHE E DISORDINI GENOMICI

Prima di Mendel si pensava che le caratteristiche fisiche di un individuo dipendessero

semplicemente da una mescolanza tra i caratteri dei genitori (altezza, pigmentazione,

ecc.). Questo, tuttavia, non spiegava fenomeni come l’albinismo o la fibrosi cistica,

ecc.

Passi della genetica:

Nel 1839, Sheleiden e

 Schwann introdussero il

concetto di cellula come

unità vivente

fondamentale

Dal ‘60 al ‘68 si scoprì che

 la trasmissione ereditaria

avveniva attraverso gli

spermatozoi e gli oociti e

che, molto probabilmente, essa risiedeva nel nucleo

1882-1903: si evolve la teoria per cui la chiave della genetica sono i cromosomi



CROMOSOMA

Struttura contenuta nel nucleo delle cellule eucariote, nella quale è organizzato il

materiale genetico. Ciascun cromosoma è costituito da una singola molecola di DNA,

complessata con proteine, che nelle varie fasi del ciclo cellulare si trova in uno stato di

maggiore o minore distensione. Il complesso formato da DNA e proteine viene detto

cromatina.

Le proteine che permettono il superavvolgimento del DNA sono dette ISTONI, e hanno

un grado di conservazione enorme.

ISTONI

Gli istoni sono proteine basiche che costituiscono la componente strutturale della

cromatina. Risultano essere le più abbondanti proteine della cromatina andando a

costituirne l'80-90% circa. Sono tipiche degli organismi eucarioti, nonostante alcuni tipi

di cellule eucariotiche ne siano privi, e sono assenti nei procarioti, con l'eccezione

degli Archaea.

Sono proteine basiche cariche positivamente, poiché posseggono un gran numero

(circa il 20% di amminoacidi con catena laterale basica, in particolare lisina e arginina.

Gli istoni interagiscono con il DNA, che è carico negativamente a causa

dell'abbondanza di gruppi fosfato, per formare strutture dette nucleosomi.

Gli istoni sono fra le proteine eucariotiche più conservate durante il corso

dell'evoluzione.

Assemblaggio degli istoni a formare il nucleosoma DNA + un ottamero istonico



Il processo è di tipo autoaggregativo e si verifica solo se è presente anche il DNA; in

caso contrario le proteine istoniche non si aggregano. Il processo di formazione del

nucleosoma prevede i seguenti passaggi:

- Form

azion

e di

un

tetramero composto da H3 e H4 (due per ciascuno);

- Il tetramero lega nel solco minore una zona ricca di AT del genoma eucariotico

e lo ripiega;

- Si forma un dimero H2A-H2B che lega il DNA e il tetramero precedente;

- H1 riconosce il DNA linker e ne causa l'avvicinamento all'ottamero istonico.

IL CARIOTIPO

Il cariotipo (o cariogramma) può essere definito come l’insieme di tutto il patrimonio

genetico di un individuo.

Il patrimonio genetico è il complesso delle 23 coppie di cromosomi omologhi.

CROMOSOMI

I cromosomi umani variano in grandezza e morfologia

La morfologia viene definita dalla posizione del centromero, che per convenzione

divide il cromosoma in un braccio corto, denominato p (dal francese petit, che significa

“piccolo”), e in un braccio lungo, denominato q

I cromosomi si dicono metacentrici quando il rapporto tra la lunghezza del braccio

corto e quella del braccio lungo è all’incirca 1 (il centromero è posizionato al centro del

cromosoma); si dicono submetacentrici quando la lunghezza delle braccia lunghe è

superiore a quella delle braccia corte (il centromero è posizionato a breve distanza dal

centro del cromosoma); si dicono acrocentrici quando il centromero si trova

terminalizzato verso un’estremità del cromosoma.

Il CENTROMERO ha, dunque, solo funzione strutturale, poiché in esso non ci sono geni

e quindi è un’area che non codifica. Lo stesso vale per i TELOMERI, ossia la parte

terminale dei cromosomi, fondamentale per il processo di senescenza della stessa

cellula (invecchiamento cellulare).

CENTROMETRO E TELOMERI

Il cromosoma presenta due strutture fondamentali per la sua stabilità: il centromero e

il telomero.

Il centromero lega i microtubuli del fuso

durante la divisione cellulare ed è

responsabile della corretta segregazione

mitotica e meiotica dei cromosomi. È

costituito da DNA satellite di tipo α, cioè

da blocchi di DNA altamente ripetitivo le

cui sequenze, ripetute in tandem, sono

spesso cromosoma-specifiche.

Il telomero protegge le estremità dei cromosomi dalla degradazione e dalla fusione

coda-coda, e assicura un ancoraggio alla DNA polimerasi per la duplicazione delle

sequenze di DNA più terminali. I telomeri sono costituiti da code ripetute di 6 paia di

basi (bp), TTAGGG

SOLTANTO IL 2% DEL GENOMA CODIFICA

Per distinguere i diversi cromosomi si utilizza la tecnica del bandeggio: la colorazione a

bande che si dispongono in maniera diversa per ogni cromosoma. Questo avviene

perché i cromosomi hanno delle zone aperte e altre più spiralizzate, e il colore riesce

ad entrare solo in quelle aperte formando, appunto, delle bande.

Quando i cromosomi sono sottoposti a determinate tecniche di bandeggio, come il

bandeggio G o il bandeggio R, avviene una denaturazione lungo il loro asse, che

determina, dopo colorazione con Giemsa, un’alternanza di bande chiare e scure.

Il pattern di alternanza di tali bande è ricorrente ed è specifico di ogni cromosoma, in

quanto riflette la concentrazione relativa, che è regione-specifica, di AT o CG.

Il genoma aploide umano e’ costituito da 23 cromosomi.

aneuploidia

Si definisce un numero di cromosomi NON pari ad un multiplo esatto di

23.

Di norma si determina un fenotipo patologico tutte le volte in cui ogni singola regione

cromosomica di un autosoma non sia presente in duplice copia.

NOMENCLATURA

I cromosomi vengono numerati in base alle dimensioni

 Il braccio corto viene indicato con la lettera p e quello lungo con la lettera q

 Le regioni sono divise in bande indicate con p11, p12, etc, in sottobande

 indicate come p11.1, p11.2, etc e in sottobande indicate come p11.21, p11.22,

etc in tutti i casi con la numerazione che va dal centromero ai telomeri