genetica medica

GREGOR MENDEL

Gregor Mendel (1822-1894), monaco e naturalista, condusse esperimenti di

genetica in un orto del monastero di Brno, nell’odierna Repubblica Ceca.

I metodi di Mendel

Mendel utilizzò piante di pisello odoroso (Pisum sativum).

La sua ricerca si basava su:

• il controllo dell’impollinazione;

• la scelta dei caratteri;

la scelta della generazione parentale; • l’approccio matematico.

• La prima legge di Mendel: la dominanza

Gli individui ibridi della prima generazione

filiale (F1) manifestano solo uno dei tratti

presenti nella generazione parentale (P).

Se incrociamo due linee pure, il tratto che

compare in F1 il tratto dominante,

è

mentre il tratto recessivo non appare nella

prima generazione filiale.

La seconda legge di Mendel: la

segregazione

Quando un individuo produce gameti, le

due copie di un gene (gli alleli) si

separano, e ciascun gamete riceve solo

una copia.

Nella seconda generazione filiale (F2),

ottenuta per autoimpollinazione di F1, si

manifestano sia il tratto dominante sia

quello recessivo in rapporto 3:1.

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La meiosi spiega la

segregazione

Gli elementi unitari

dell’ereditarietà oggi sono

chiamati geni e le diverse forme

di uno stesso gene sono gli

alleli.

Un individuo si dice omozigote

per un gene se ha due alleli

uguali.

Se invece i due alleli presenti

sono diversi l’individuo è

eterozigote per quel gene.

Il quadrato di Punnett

un modo per prevedere le combinazioni alleliche risultanti da un incrocio.

È

Se su un lato si riportano i gameti femminili (aploidi) e sull’altro quelli maschili

(aploidi), all’interno si otterranno tutti i possibili genotipi (diploidi).

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testcross: il testcross determina se un organismo con fenotipo dominante è

omozigote o eterozigote.

L’individuo in esame viene incrociato con un omozigote recessivo e si osserva il

fenotipo della progenie.

La terza legge di Mendel: l’assortimento indipendente

Durante la formazione dei gameti, geni diversi si distribuiscono l’uno

indipendentemente dall’altro. Gli alleli di geni diversi segregano in modo

indipendente gli uni dagli altri durante la metafase I della meiosi.

Ereditarietà autosomica dominante

autosomico = gene localizzato su autosoma, e non su cromosomi sessuali.

D = dominante: malattia (DD; Dd)

d = recessivo: no malattia (dd)

E’ un ereditarietà generalmente rara. L’omozigosi è ancora più rara, perciò

generalmente nell’albero genealogico si considera il malato eterozigote. Inoltre

spesso l’omozigosi è trascurabile perché gli individui hanno grossa difficoltà a

procreare.

NB: se il malato è eterozigote e il suo compagno è sano c’è il 50% di possibilità che

il figlio sia malato.

Esempio: ipercolesterolemia familiare; ha una frequenza di 1/500 nati vivi. Il

recettore dell lipoprotene che veicolano il colesterolo non funziona, per cui LDL e

colesterolo rimangono nel sangue. I livelli di ipercolesterolemia riscontrati in questi

soggetti sono circa doppi rispetto a quelli nei soggettivi normali; c’è possibilità di

infarto del miocardio e di ictus. In omozigosi la patologia si presenta molto più

grave, i soggetti possono essere colpiti da un infarto già da bambini.

Ereditarietà autosomica recessiva

R = dominante: no malattia (RR; Rr)

r = recessivo: malattia (rr). Quindi un soggetto si può considerare malato solo in

omozigosi rr.

NB: se un soggetto ha rr come genotipo, allora automaticamente i suoi genitori

saranno portatori sani (eterozigoti per malattia recessiva).

Compare una o più volte nella stessa generazione (ha andamento orizzontale!). Da

due genitori sani si ha il 25% di possibilità di avere un figlio malato.

Esempio: fibrosi cistica; frequenza (affetti): 1/2.500 nati vivi; difetto del gene CFTR

Localizzazione sul cromosoma 7q21; frequenza portatori sani 1/25;

Patogenesi: Il gene CFTR codifica per un trasportatore del cloro, localizzato

a livello della membrana plasmatica. Mutazioni del gene CFTR determinano

un'anomala regolazione nel trasporto di elettroliti da parte delle cellule che

costituiscono gli epiteli (mucosa bronchiale ed intestinale, cute, ecc.) e conseguente

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alterazione nella secrezione delle ghiandole esocrine.

Nei pazienti affetti le ghiandole mucipare (ghiandole che producono muco)

producono secrezioni dense e viscose che tendono ad occludere i bronchi e i dotti

escretori del pancreas. Le ghiandole sudoripare producono inoltre una secrezione

ricca di sali.

I figli di un soggetto affetto sono PORTATORI SANI obbligati.

Dominanza incompleta La dominanza incompleta si

manifesta quando, incrociando

due linee pure per un certo

carattere, la prole eterozigote

manifesta un fenotipo diverso

da quello dei genitori. Di fatto

nessuno dei due alleli risulta

essere dominate sull’altro in

maniera marcata: essi

interagiscono fra loro,

ottenendo un

fenotipo qualitativamente o

quantitativamente intermedio a

quello della generazione

parentale.

Un esempio è quello della

bocca di leone (Antirrhinum

majus), pianticella che possiede

un gene responsabile del colore

dei fiori. Questo gene presenta

due varianti (R, r) che causano il

colore rosso (R) o bianco (r) nei

fiori delle linee pure (quindi

omozigoti per quel gene).

Incrociando piante RR con piante rr otteniamo ibridi F1 genotipicamente Rr (quindi

eterozigoti) e fenotipicamente dai fiori rosa, colore intermedio fra il rosso e il

bianco. Per

dimostrare che effettivamente il colore rosa sia dato dall’interazione dagli alleli R e r,

incrociamo due ibridi F1 e ricostruiamo genotipo e fenotipo della prole, utilizzando

il quadrato di Punnett: ¼ RR (rosso), ½ Rr (rosa) e ¼ rr (bianco), con un rapporto

fenotipico di 1:2:1 che identifica un caso di dominanza incompleta. Nella

dominanza totale, infatti, il rapporto fenotipico della generazione F2 è 3:1, in

quanto ¾ della prole ha il fenotipo caratteristico dell’allele dominante (¼ AA + ½

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Aa) mentre il restante terzo quello dell’allele recessivo (aa). Si tratta naturalmente di

dati probabilistici: nelle piante che producono moltissimi semi è più facile poter

verificare i rapporti percentuali.

Anche la codominanza è una situazione in cui nessuno dei due alleli dell’individuo

diploide è definibile dominante o recessivo, ma, a differenza della dominanza

incompleta, il fenotipo dell’ibrido F1 risulta essere la somma esatta dei fenotipi dei

genitori, in quanto gli alleli si comportano in maniera indipendente l’uno dall’altro.

Un esempio è dato dal gene che controlla il gruppo sanguigno degli individui il

quale presenta 3 alleli differenti (caso di alleli multipli), che permettono

all’organismo di legare diverse catene di zuccheri alla membrana dei globuli rossi

(chiamati anche eritrociti): gli alleli in questione sono IA, IB e i.

Gli alleli IA e IB sono dominanti su i, in quanto quest’ultimo non porta al legame di

alcuno zucchero sulla membrana degli eritrociti: di conseguenza solo gli individui

omozigoti per questo allele manifestano il fenotipo corrispondente, ovvero il

gruppo sanguigno 0. Gli individui genotipicamente IAIA e IAi sono di gruppo A (in

quanto portanti la catena di zuccheri A), mentre gli individui IBIB e IBi

appartengono al gruppo B (portanti la catena B). Una persona IAIB, invece, è in

grado di legare sia la catena A sia la catena B, e per questo motivo appartiene al

gruppo AB: nessuno dei due alleli si “impone” sull’altro, anzi entrambi manifestano

il proprio fenotipo associato, risultando nella somma esatta dei due.

Un altro caso di codominanza, sempre legato ai globuli rossi, è l’anemia falciforme,

in cui un allele mutato causa l’aggregazione di molecole di emoglobina che,

precipitando, deformano gli eritrociti fino a dar loro una forma di falce. L’eterozigote

per questo gene presenta nel proprio sangue sia globuli rossi ordinari (di forma

discoidale) sia globuli rossi falciformi, in quanto i due alleli causeranno la sintesi

indipendente delle due forme dell’emoglobina (normale e mutata).

Allelia multipla

Inizialmente si credeva che per ogni gene esistesse un solo allele, a

successivamente si scoprì che ogni gene può presentare il concetto di allelia

multipla.

Es. unico gene ma tre alleli diversi che si abbinano due a due.

M = ristretto; M = mallard; m = scuro

R d

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Il ristretto è dominante su

entrambi, il Mallard domina

sullo scuro ma è recessivo

con il ristretto e lo scuro è

recessivo per entrambi.

Quindi M > M > m

R d

I vari alleli poi possono

avere diversi effetti nel

fenotipo oppure no, non è

detto che si veda. Le

relazioni di dominanza sono

relazioni funzionali tra alleli

diversi. Ci sono malattie

umane che sono sullo stesso

gene ma possono essere

dominanti o recensisce a

seconda della mutazione.

Il polimorfismo genetico

Definizione: coesistenza di due o più alleli di uno stesso gene in una popolazione,

con almeno due alleli che devono avere una frequenza pari o superiore a 1%.

Quando invece un gene si presenta con un allele avente una frequenza

superiore al 99%, si parla di monomorfismo.

I polimorfismi genetici possono avere effetti o no a livello fenotipico.

Le più frequenti classi molecolari di polimorfismo genetico:

- VNTR (di questa classe i più usati sono i Microsatelliti)

- SNP

I polimorfismi genetici possono essere utilizzati per l’identificazione di singoli

individui con il solo utilizzo dell’indagine genetica: ciò viene utilizzato, per esempio,

in medicina legale (test di paternità).

Eterogenicità genetica

1. Eterogeneità di locus: fenotipi simili o identici causati da alleli mutanti a loci

genetici diversi. Esempi: Malattia di Charcot-Marie-Tooth; Distrofia muscolare

dei cingoli; Retinite pigmentosa.

2. Eterogeneità allelica: fenotipi simili o identici causati da alleli mutanti diversi

allo stesso locus. Esempi: Fibrosi cistica (CFTR); Cancro della mammella familiare

(BRCA1 e BRCA2); Poliposi del colon familiare (APC). Ad esempio nei referti di

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fibrosi cistica non si parla mai di omozigosi ma di eterozigosi composta (due

alleli diversi che causano la stessa malattia).

Penetranza: proprietà più comune nei caratteri dominanti, definita

quantitativamente dalla proporzione dei portatori di un gene mutante che

effettivamente esprimono il fe