genetica medica

Genetica medica

La genetica studia i principi ed i meccanismi attraverso i quali i caratteri sono trasmessi alla progenie. Con il termine carattere s'intende tutto ciò che si può osservare o misurare in un organismo.

Classificazione dei caratteri

I caratteri si possono distinguere in due classi:

• Caratteri qualitativi. Caratteristiche dell'organismo distribuite in una popolazione in maniera discontinua. Non rapportabili ad una scala metrica. Es: colore degli occhi, dei capelli.
• Caratteri quantitativi. Caratteristiche dell'organismo distribuite in una popolazione in maniera continua. Rapportabili ad una scala metrica. Es: glicemia, peso, PA, altezza.

Gene: una unità d'informazione discreta che partecipa alla formazione di un carattere.

Genoma: serie completa d'informazioni genetiche di un organismo.

Genotipo: l'assetto di uno o più geni in un individuo (quale/i varianti geniche sono presenti in quell'individuo).

Fenotipo: come si presenta un certo carattere in un individuo.

NB: Tendenzialmente i caratteri qualitativi (anche malattia) dipendono dal genotipo mentre i caratteri quantitativi possono dipendere anche dai fattori ambientali.

Lo zigote e la riproduzione

Lo zigote è la prima cellula dell'organismo umano (2n = 46 cromosomi). È una cellula di-lorde che esce dalla fusione di due cellule apolidi (spermatozoo e cellula uovo). Lo zigote subisce mitosi, da cellule 2n continuano ad uscire cellule 2n. Alla pubertà, si cominciano a produrre gameti apolidi attraverso meiosi (n=23).

Il cromosoma e l’analisi del cariotipo

Nei cromosomi sono contenuti gli acidi nucleici, nel caso dell’essere umano, il DNA. Il cariotipo è l’assetto dei cromosomi dell’individuo, ed è sottoposto ad un’indagine morfologica detta: analisi del cariotipo (prima analisi diagnostica al microscopio, poi si passa al sequenziamento del genoma). In termini di lettere il genoma umano è grande circa tre miliardi per copia.

Il sequenziamento del genoma prevede la lettura dei geni, attraverso sequenziatori automatici e sistemi di elettroforesi capillare. Nel 2001 è stata introdotta una nuova tecnologia NGS (Next Generation Sequencing).

L'albero genealogico

Parenti di primo grado: genitori, fratelli, figli; questi condividono il 50% del genoma. Di terzo grado: i cugini ad esempio; questi condividono il 12,5% del genoma.

Gemelli

• Monozigoti: sono gemelli che provengono dallo stesso zigote, hanno il 100% del genoma in comune.
• Eterozigoti: gemelli che provengono da due zigoti differenti, condividono il 50% del genoma (sono come fratello e sorella normali).

Classificazione malattie genetiche

1. Malattie monofattoriali (monogeniche): coinvolgono un solo gene; si trasmettono secondo l’ereditarietà mendeliana (talvolta però presentano fenomeni non previsti); sono malattie rare (la maggioranza); frequenza <1/2000); conoscendo l’intero genoma umano la diagnosi molecolare non è più un problema in teoria, ma in pratica può essere un processo estremamente complesso; spessissimo non esistono terapie risolutive ed i test genici al riguardo possono provocare importanti problemi etici.
2. Malattie da alterazioni cromosomiche: si vede un’alterazione al microscopio (es. trisomia 21/sindrome di Down). L'alterazione in questione può essere numerica o strutturale; come ad esempio una delezione. La diagnosi di queste malattie si effettua tramite citogenetica o (oggi) anche dal CGH. Nella grande maggioranza dei casi non sono ereditarie perché hanno una fitness riproduttiva (W) bassissima (= capacità di fare figli). La fitness riproduttiva ha un range che va da 1 a 0 (1= genotipo normale; 0 = genotipo malato).
3. Malattie polimeriche multifattoriali: combinazione di cause genetiche e ambientali; insieme di varianti geniche che associate tra di loro danno una determinata patologia (sono molto comuni). Es: diabete di tipo II: ha una fortissima componente genetica ma anche ambientale.

Prevalenza di alcune malattie geniche

Malattie monogeniche

• Ipercolesterolemia familiare (in eterozigoti) 1/500
• Fibrosi cistica 1/2.500
• Distrofia miotonica 1/8.000
• Amiotrofia spinale 1/10.000
• Fenilchetonuria 1/10.000
• Malattia di Huntington 1/20.000
• Acondroplasia 1/25.000

Alterazioni cromosomiche

• S. di Down (Trisomia crom. 21) 1/800
• S. di Edwards (Trisomia crom. 18) 1/6.000
• S. di Patau (Trisomia crom. 13) 1/10.000
• S. di Prader-Willi 1/15.000
• S. di Angelman 1/20.000

Gregor Mendel

Gregor Mendel (1822-1894), monaco e naturalista, condusse esperimenti di genetica in un orto del monastero di Brno, nell’odierna Repubblica Ceca.

I metodi di Mendel

Mendel utilizzò piante di pisello odoroso (Pisum sativum). La sua ricerca si basava su:

• Il controllo dell’impollinazione;
• La scelta dei caratteri;
• La scelta della generazione parentale;
• L’approccio matematico.

La prima legge di Mendel: la dominanza

Gli individui ibridi della prima generazione filiale (F₁) manifestano solo uno dei tratti presenti nella generazione parentale (P). Se incrociamo due linee pure, il tratto che compare in F₁ è il tratto dominante, mentre il tratto recessivo non appare nella prima generazione filiale.

La seconda legge di Mendel: la segregazione

Quando un individuo produce gameti, le due copie di un gene (gli alleli) si separano, e ciascun gamete riceve solo una copia. Nella seconda generazione filiale (F₂), ottenuta per autoimpollinazione di F₁, si manifestano sia il tratto dominante sia quello recessivo in rapporto 3:1.

La meiosi spiega la segregazione

Gli elementi unitari dell’ereditarietà oggi sono chiamati geni e le diverse forme di uno stesso gene sono gli alleli. Un individuo si dice omozigote per un gene se ha due alleli uguali. Se invece i due alleli presenti sono diversi l’individuo è eterozigote per quel gene.

Il quadrato di Punnett è un modo per prevedere le combinazioni alleliche risultanti da un incrocio. Se su un lato si riportano i gameti femminili (aploidi) e sull’altro quelli maschili (aploidi), all’interno si otterranno tutti i possibili genotipi (diploidi).

Testcross

Il testcross determina se un organismo con fenotipo dominante è omozigote o eterozigote. L’individuo in esame viene incrociato con un omozigote recessivo e si osserva il fenotipo della progenie.

La terza legge di Mendel: l’assortimento indipendente

Durante la formazione dei gameti, geni diversi si distribuiscono l’uno indipendentemente dall’altro. Gli alleli di geni diversi si assortiscono in modo indipendente.