Genetica medica

MALATTIE MONOGENICHE - albero genealogico - autosomica dominante

A allele patologico, a allele sano → malato

AA malato (raro)

aa sano

una persona affetta ha almeno un genitore malato e vengono colpiti entrambi i sessi

casi sporadici o de novo: da genitori sani nasce figlio malato → mutazione si forma durante la formazione dei gameti

autosomica recessiva

aaa malato

Aa portatore sano

AA sano

malato omozigote → genitori entrambi portatori sani

più è rara la malattia, più è probabile che l'individuo sia figlio di consanguinei → figli: 50% portatori

genitore sano + genitore portatore sano sani, 50% sani

genitore portatore sano + genitore malato → figli: 50% malati, 50% portatori sani

genitore portatore sano + genitore portatore sano → figli: 25% malati, 25% sani, 50% portatori sani

malattia X-linked dominante (rara)

Padri affetti possono avere solo femmine malate e i maschi tutti sani

il 50% figli di una donna malata saranno affetti.

Sono affetti

entrambi i sessi ma le femmine più frequentemente-malattia X-linked recessiva

L'individuo affetto è più frequentemente un maschio e nascono da genitori sani

Le femmine portatrici sono asintomatiche

Non c'è trasmissione da padre a figlio maschio

MALATTIA GENETICA Y-LINKED → il malato non si riesce a riprodurre

esistono pochi tipi di malattie y-linked

determinano un'alterazione della meiosi

si manifesta in emizigosità

trasmissione padre-figlio → 100% figli maschi mala

femmina malata di sordità y-linked → si parla di fenocopia, non è di certo causata dallo stesso tipo di malattia, la causa non è del gene Y ma c'è un'altra causa

albero genealogico → tu i maschi mala , femmine no

TRASMISSIONE MITOCONDRIALE

ereditate solo dalla madre (matrilineare) perché si tratta di una mutazione del genoma mitocondriale presente nell'ovocita

trasmessa a tutti i figli

→ poco spazio tra un gene e l'altro

DNA mitocondriale è circolare e ha 37 geni uno in fila all'altro

eteroplasmia → copie di DNA mitocondriale mutato e copie no → trasmissione ai figli variegata

perché dipende da quale copia viene trasmessa

omoplasmia → Tu o il DNA è mutato → trasmessa a tu i figli

spesso malattie neuromuscolari → tan mitocondri presenti in queste cellule

esempio: ANALISI ALBERO GENEALOGICO

valutazione verticale guardo le generazioni

1. valutazione orizzontale noto la distribuzione omogenea o no della malattia

2. → dominante o recessiva determinata tramite la valutazione verticale

1. Prima distinzione → è dominante

si parte dal basso: figlio malato ha sempre genitore malato?

2. Seconda distinzione → autosomico o legato a x o y?

Guardo se nella stessa generazione ci sono maschi/ femmine malate

MA ci sono delle malattie che con l'albero genealogico non si capiscono bene

ci sono altri fattori

che alterano la valutazione della trasmissione: - pseudo-dominanza (tantissimi portatori sani) - neo-mutazione = insorge da nuovo in una generazione; può insorgere in qualunque momento e in qualunque generazione - complementazione genetica = causata da geni diversi → eterogeneità di locus = geni diversi alterati creano lo stesso tipo di malattia Es.: sordità (recessiva) AAbb madre malata aaBB, padre malato AaBb, figli che sono tutti sani → - fenocopie = fenotipi simili ma causati da cause diverse - quando le mutazioni avvengono dopo la formazione dello zigote → mosaicismo = presenza della mutazione solo in alcune cellule dell'organismo (difficili da valutare perché si esprimono a livello diverso nei diversi tessuti. Per esempio, si manifestano poco nel sangue ma tanto nei muscoli) sintomi generalizzati ma in forma lieve i sintomi sono localizzati in un solo tessuto o generalizzati si può parlare di mosaicismo gonadico = mutazione presente nelle

gonadi → la trasme e a tu ifigli

ESERCIZI

1. tutti i maschi malati ma nati da genitori sani → RECESSIVA → padre non presente perchè non ci sono informazioni → potrebbe essere malato
2. LEGATA ALL'X tutte le femmine non malate con figli malati sono portatrici=> X-LINKED RECESSIVA
3. DOMINANTE legata all'x perchè padri malati hanno tutte femmine malate e tutti i maschi malati=> X-LINKED DOMINANTE
4. tutti i maschi malati tutti i malati hanno padre malato=> Y-LINKED → figli sempre genitori malati
5. dominante autosomica perchè non c'è ereditarietà con x e y=> AUTOSOMICA DOMINANTE
6. recessiva autosomica perchè l'ultima generazione la femmina malata ha padre sano=> AUTOSOMICA RECESSIVA → poche generazioni malate
7. recessiva legato all'x → le femmine sono portatrici=> X-LINKED RECESSIVO

se si conosce la modalità di trasmissione della malattia (esempio fibrosi cistica)

Si fa l'albero per vedere la percentuale di ricorrenza per i figli. Se non si conosce la modalità di trasmissione della malattia (esempio sordità), si fa l'albero per conoscere la forma di trasmissione GENETICA MOLECOLARELE MUTAZIONI PUNTIFORMI. La mutazione coinvolge poche basi e può essere un cambiamento senza effetto patologico (variante) o un cambiamento con effetto patologico (mutazione). Le mutazioni possono essere classificate in base alla regione di DNA colpita, con effetti diversi per regioni codificanti o non codificanti. Nelle regioni non codificanti, le mutazioni sono benigne e non hanno effetto fenotipico, quindi sono considerate varianti. Le mutazioni geniche sono quelle che influiscono sulla selezione naturale e alterano il prodotto genico. Tuttavia, ci sono eccezioni: le mutazioni al di fuori della regione codificante possono influire negativamente sull'espressione del gene e ci sono regioni codificanti senza alcun significato per la proteina, definite varianti introniche.

(degli introni) possono essere di entrambi i tipi: - Alterazione della cellula somatica: l'alterazione avviene solo in quella cellula e si manifesta fenotipicamente, ma non viene trasmessa alle generazioni successive. Questo fenomeno è chiamato mosaicismo somatico. - Alterazione della cellula germinale: l'alterazione avviene senza manifestazione fenotipica nell'individuo, ma viene trasmessa ai figli. Questo fenomeno è chiamato mosaicismo germinale. Le cause delle alterazioni possono essere spontanee o indotte da agenti mutageni: - Causa spontanea: si verifica un errore durante la replicazione del DNA o dei cambiamenti chimici spontanei a livello delle basi azotate, che facilitano accoppiamenti errati. - Causa indotta: si verifica a causa di agenti esterni chiamati mutageni. I mutageni fisici includono raggi X e raggi ultravioletti. I mutageni chimici agiscono sostituendo le basi normali durante la replicazione del DNA, ad esempio utilizzando analoghi delle basi normali. Un esempio di utilizzo dei mutageni chimici è la sterilizzazione basata sull'induzione di tante mutazioni sul batterio da renderlo mortale e far morire la colonia batterica.basi) o modificando chimicamente le basi (modificatori di base) oppure si intercalano tra basi adiacenti durante la replicazione del DNA che causano un'inserzione di base (agenti intercalanti) effetto del prodotto genico. - effetto della mutazione dipende dalla sostituzione di una base (di tipo missenso o non-senso) o se dipende da inserzione o delezione (frameshift o splicing). - UAA UGA UGA codoni di stop. - AUG codone di inizio. - mutazione per transizione (purina modificata dall'altra purina o pirimidina-pirimidina -> A-G). - mutazione per transversione (purina passo a pirimidina e viceversa -> A-T e C-G). - sostituzione di un amminoacido in un altro grazie al cambiamento di una base (missenso = cambia il senso, non-senso = sostituzione di un amminoacido con un codone di stop, frame-shift = inserzione o delezione di una o qualche coppia di basi (non 3 coppie o multipli di 3, quindi si aggiungono/tolgono amminoacidi) che alterano la fase di lettura, splicing = a livello dei siti donatore o accettore).accettore o nelle sequenze vicine di elementi conservati, dando origine ad assenza di splicing con ritenzione di un introne (rimane un pezzettino di introne), omissione di esoni (salta l'esone), attivazione dei siti criptici.

IL CARIOTIPO

CITOGENETICA

Studio del materiale genetico a livello cellulare

Determinazione del cariotipo

Studio dei cromosomi e delle anomalie cromosomiche

Valutano i cromosomi nella forma più condensata ovvero durante la divisione cellulare = cromosomi metafasicidopo la fase S e durante la metafase: 46 cromosomi e 92 cromatidi fratelli

VALUTAZIONE DEL CARIOTIPO

Ordino i cromosomi, lungo la linea del centromero con braccio p in alto e braccio q in basso

Li riordino in diversi gruppi: A 1-3

CLASSIFICAZIONE CROMOSOMI

(non nell'uomo) non c'è braccio corto

Acrocentrico → braccio corto piccolissimo ed è chiamato satellite perché è piccolo e sembra una pallina satellite (i cromosomi che hanno questa forma sono 13, 14, 15, 21, 22)

Y)submetacentrico → braccio corto minore del braccio lungo (maggior parte dei cromosomi umani) metacentrico → centromero a metà molte volte si riescono a riconoscere grazie al bandeggio cromosomico: un tipo di colorazione che colora i cromosomi con una colorazione specifica ANOMALIE CROMOSOMICHE DI NUMERO → sbilanciate ovariazione di assetto diploide 2n- monoploidia = assetto dimezzato- poliploidia = assetto multiplo (es.3n triploidia) → quasi mai compa bili con la vita deriva da una doppia fertilizzazione o una errata divisione meiotica- aneuploidia = per una data coppia di cromosomi ho più o meno cromosomi nullisomia 2n-2, 44 cromosomi, no vita monosomia 2n-1, 45 cromosomi, si vita trisomia 2n+1, 47 cromosomi, tre omologhi, si vita tetrasomia 2n+2, 48 cromosomi, no vita deriva da un meccanismo di non-disgiunzione che può avvenire in meiosi I o meiosi II, e può avvenire soprattutto nella meiosi femminile → 2 con 2 cromosomi, 2 senza quelcromosomanella meiosi I crea gameti sbilanciati → 2 game normali, 1 diesomico con due cromosomi e unonella meiosi II crea 2 gameti sbilanciatisenza cromosoma → 47, XX+15 → numero cromosomi, sesso, cromosoma anomaloscrittura del cariotipo → a seconda del numero c'è o meno la manifestazionepossono essere presenti a mosaico delfenotipo-aneuploidie coinvolgenti autosomi-monosomie sempre incompatibili con la vita, letali in fase embrionale-trisomie di alcuni cromosomi letali in fase embrionale, alcune possono consentire la vita confenotipi più o meno gravi che consentono la vita post-natale:47, XX o XY +21 sindrome di Down (causata al 9