Genetica medica

Genetica

Genetica: studio della trasmissione dei caratteri.

Trasmissione: da una cellula che si divide o da genitore a figlio.

Caratteri: qualsiasi manifestazione (colore occhi o capelli, malattie geniche).

Non tutte le malattie geniche sono rare; una malattia rara colpisce non più di 5 persone ogni 10.000 abitanti. Sono circa 7.000/8.000 le malattie rare conosciute. Nel caso del tumore, la malattia genetica non dà la malattia ma la predisposizione.

Tipi di genetica

• Genetica mendeliana dell'ereditarietà
• Genetica molecolare: variazione a livello molecolare
• Genetica di popolazione: ridistribuzione delle varianti geniche

Geni e cromosomi

Geni: tratti di DNA nei cromosomi.

Cromosomi: unità in cui si divide la cromatina.

Genoma: 3 miliardi di paia di basi per un filamento lungo 1,8 metri.

Nucleosoma: ottamero di istoni; i cromosomi esistono solo quando la cellula si sta dividendo.

Il genoma si rilassa quando si divide per aiutare la replicazione/duplicazione mentre si aggroviglia per dividere esattamente il patrimonio genetico alle cellule figlie. Ogni specie ha lo stesso assetto di cromosomi: cariotipo (forma e numero dei cromosomi).

23 coppie di cromosomi umani: 22 cromosomi autosomi e un cromosoma XX, XY per il sesso.

Cellule somatiche diploidi 46 cromosomi: mitosi.

Cellule gametiche aploidi 23 cromosomi: meiosi.

Ciclo cellulare

Ciclo cellulare: evento che regola la vita delle cellule.

Mitosi mantiene il corredo cromosomico diploide 2n.

Meiosi divide il corredo diploide facendolo diventare aploide n.

Fase S: duplicazione del DNA; diventano 96 cromatidi fratelli.

2 cromatidi fratelli identici si accoppiano e vengono tenuti insieme da un centromero che li divide in due parti: un braccio più corto (braccio p) e un braccio più lungo (braccio q). La parte finale di ogni braccio viene chiamata telomero. Prima della fase S i due cromatidi non vengono uniti.

Mitosi

Mitosi ha 4 sottofasi:

1. Profase: cromosomi condensati, scompare il nucleo, gli organuli sono spinti verso i bordi della cellula. Si crea una rete di microtubuli provenienti da apici opposti (aster).
2. Metafase: cromosomi disposti all'equatore agganciano il centromero ai microtubuli.
3. Anafase: i microtubuli si ritirano staccando i cromatidi fratelli.
4. Telofase: si formano i nuclei, si forma lo strozzamento che divide la cellula e il DNA si srotola.

Meiosi

La meiosi porta alla formazione di spermatozoi ed ovociti (i gameti). Parte da una cellula diploide che dividendosi diventa aploide con una doppia divisione.

Duplicazione → 1^a divisione meiotica 2n → 2^a divisione meiotica 2n → 1 cellula figlia n → 2 (profase 1 ecc.) cellula figlia n → 2^a divisione meiotica 2n → 3 cellula figlia n (profase 2 ecc.) → 4 cellula figlia n.

Profase 1: cromosomi, formazione dei microtubuli. Avviene il crossing-over: due cromosomi omologhi si appaiono e si scambiano materiale genetico, assicurando la variabilità genetica.

Metafase 1: all'equatore i cromosomi analoghi si uniscono.

Anafase 1: i due omologhi vengono separati.

Telofase 1: si formano i nuclei, si forma lo strozzamento che divide la cellula e il DNA si srotola.

46 cromatidi → 23 cromosomi; i cromatidi fratelli sono ancora appaiati.

Profase 2: un omologo con due cromatidi fratelli.

Metafase 2: si dispongono all'equatore e si dividono.

Anafase 2: vengono staccati i fratelli.

Telofase 2: si formano i nuclei, si forma lo strozzamento che divide la cellula e il DNA si srotola, portando alla formazione di due cellule con 23 cromosomi.

Gameti maschili e femminili

Nell’uomo lo spermatogonio (cellula diploide) si divide per mitosi e si differenzia in spermatocita primario, che si divide per meiosi e dà origine al gamete maturo aploide, cioè lo spermatozoo. Nella donna l’oogonio (cellula diploide) si divide per mitosi e si differenzia in oocita primario, che si divide per meiosi e dà origine al gamete maturo aploide, cioè la cellula uovo.

Contenuto citoplasmatico solo materno.

Cromosomi, geni e alleli

Cromosomi omologhi: hanno gli stessi geni nella stessa posizione (locus).

Allele: forma diversa di uno stesso gene.

Gene: segmento di DNA che controlla un carattere specifico.

Genotipo: combinazione degli alleli di uno stesso gene; risultato della combinazione allelica.

Fenotipo: ciò che si vede.

20.000-30.000 geni distribuiti su vari cromosomi.

Gregor Mendel

Mendel effettuò degli incroci sperimentali di piante con diversi caratteri e annotò i risultati con accurati registri. Utilizzò il pisello da giardino come organismo sperimentale perché è facile da maneggiare e incrociare ed ha un brevissimo tempo di rigenerazione. Usò diverse varietà di pisello che rese linee pure per ciascuno dei caratteri osservati.

I sette caratteri di Mendel

• Colore del fiore (rosso e bianco)
• Colore del seme (giallo e verde)
• Forma del seme (liscio o rugoso)
• Colore del baccello (verde o giallo)
• Forma del baccello (pieno o irregolare)
• Lunghezza dello stelo (lungo o corto)
• Posizione del fiore (assiale o terminale)

Primo esperimento di Mendel

Primo esperimento: incrocio tra due linee pure chiamate generazione parentale P formando così la generazione filiale F1 → semi lisci incrocia con semi rugosi. Forma dei semi F1 ha semi tutti lisci; non c’è mescolanza ed esiste uno solo dei due tratti parentali. Il tratto che si manifestava lo chiamò tratto dominante, il tratto che non si manifestava lo chiamò tratto recessivo. Prese F1 e li fece incrociare tra loro creando la F2; non c’è mescolanza ma ricompare il tratto recessivo con rapporto 3:1. Conclusione: le forme erano determinate da fattori (ora chiama geni) trasmessi dai genitori alla progenie tramite gameti che portano l'informazione ereditaria.

Esaminò forme alternative diverse e scoprì che potevano esserci solo due alternative, quelli che oggi vengono chiamati alleli. Le due linee pure erano omozigoti: LL per seme liscio, ll per seme rugoso. Il tratto dominante si manifesta in eterozigosi e in omozigosi. La generazione F1 è eterozigote: Ll seme liscio. La generazione F2 è eterozigote: Ll x Ll (50% ciascuno) → LL Ll Ll seme liscio e ll seme rugoso (ecco spiegato il rapporto 3:1).

Principio della dominanza

Il genotipo dominante si manifesta in omozigosi e in eterozigosi mentre il genotipo recessivo sempre in omozigosi.

Teoria cromosomica dell'ereditarietà

Creata nel 1903 da Sutton e Boveri che riconobbero il parallelismo tra geni e cromosomi. Gli incroci davano sempre lo stesso risultato 3:1.

Prima legge di Mendel (della segregazione)

• I caratteri sono controllati da coppie di fattori (alleli) che si separano durante la formazione di gameti: metà dei gameti contengono un allele, l'altra metà l'altro allele.

Terminologia genetica

Locus: posizione di un gene.

Omozigote: organismo che porta alleli identici su uno stesso gene (AA o bb).

Eterozigote: organismo che porta alleli diversi su uno stesso gene (Aa o Bb).

Recessivo: il carattere risulta solo nell’omozigosi.

Dominante: il carattere risulta sia nell’omozigosi sia nell’eterozigosi.

Test cross

Re-incrocio di prova per stabilire se il genotipo con fenotipo dominante è omozigote o eterozigote.