Genetica medica

DISTROFIE MUSCOLARI DI DUCHENNE E BECKER

Le distrofie sono un gruppo di malattie neuromuscolari a carattere degenerativo, determinate geneticamente e che causano atrofia progressiva della muscolatura scheletrica.

Le distrofinopatie di Duchenne e Becker sono malattie genetiche ereditate come x-linked recessive e dovute a mutazioni del gene distrofina. La malattia colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le femmine potrebbero essere portatrici asintomatiche oppure essere mediamente o severamente sintomatiche.

DUCHENNE: si ha una perdita di forza muscolare progressiva, deficit intellettivo, ipertrofia dei polpacci, proliferazione di tessuto connettivo nel muscolo. È causata da una delezione che porta ad uno slittamento del modulo di lettura. Segno di Gowers è un indice di valutazione utilizzato per diagnosticare malattie quali la distrofia e l'atrofia muscolare. Questo indice verifica i movimenti che il paziente utilizza per eseguire un particolare movimento.

Evoluzione clinica: Gli...

Effetti di questa malattia sono molteplici, tra cui uno scarso controllo del capo durante l'infanzia, a due anni si indebolisce il cingolo pelvico, la capacità di camminare arriva fino ai 10 anni e poi una continua e progressiva perdita della forza fino ai 20 anni, età in cui nella maggior parte dei casi avviene il decesso per insufficienza respiratoria e cardiaca.

BECKER: È una variante allelica della distrofia di Duchenne, in cui mutazioni dello stesso gene producono una ridotta quantità di distrofina che, risultando alterata ("troncata"), non è in grado di mantenere l'integrità del sarcolemma. Clinicamente è meno grave, esordio più tardivo (5-25 anni), decorso più lento. La durata di vita può risultare nella norma, anche se in realtà in qualità inferiore. Il difetto nel Becker è (meno proteina). Ad oggi non esiste una terapia efficace per le distrofinopatie.

3. SISTEMA RENINA-

ANGIOTENSINA E POLIMORFISMI

Il polimorfismo è una variazione genetica che non altera la funzione del prodotto genico, ma che nell'ambito della normalità è responsabile di variazioni nei livelli e nella funzione di una proteina. I polimorfismi più comuni:

• SNP: consistono in variazioni frequenti a livello delle singole basi (conversione di una base in un'altra, delezione, inserzione).
• STR: sono ripetizioni di due nucleotidi, se invece a ripetersi è una sequenza (corta) si chiama VNTR.

Il sistema renina-angiotensina è un importante sistema umorale implicato nella omeostasi idro-salina e nel mantenimento del tono vascolare.

Esiste una grande variabilità tra individui nei livelli di ACE circolante nel plasma, dovuto a fattori genetici per la presenza di un polimorfismo Alu dainserzione/delezione nel gene ACE.

Il gene ACE è composto da 27 esoni ed è localizzato sul cromosoma 17: è stata identificata la presenza o

L'assenza del polimorfismo Alu nell'introne 16 nella popolazione. Le sequenze Alu sono gli elementi mobili presenti nel genoma dell'uomo, in media sono sequenze di circa 300 paia di basi e sono quindi classificate come SINE.

Studi su gruppi di atleti olimpionici allenati a 4000m di altitudine, senza l'uso supplementare di ossigeno, praticanti discipline su lunghe distanze e di canoisti hanno evidenziato un eccesso di genotipi omozigoti I/I o eterozigoti I/D fra gli atleti d'elite rispetto alla popolazione di controllo:

La presenza dell'allele I sembra associato alla performance di durata.

La presenza (inserzione I) della sequenza Alu favorisce le persone che praticano sport di durata.

Il genotipo DD sarebbe invece più frequente in atleti che praticano discipline su distanze brevi (corsa, nuoto):

La presenza dell'allele D sembra associato alla capacità di "sprint".

L'assenza (delezione D) della sequenza Alu favorisce le persone che praticano sport di resistenza.

persone che praticano sport di velocità (sprint). Il sistema renina-angiotensina è presente a livello del tessuto muscolare sia scheletrico che cardiaco. Soggetti omozigoti o eterozigoti per l'allele I (II o ID) sarebbero favoriti dal punto di vista metabolico perché: è migliore lo sfruttamento degli acidi grassi come fonte energetica (probabile azione ACE nel tessuto adiposo); hanno ridotta risposta vasocostrittoria alla ipossia a livello polmonare (vantaggio respiratorio); mostrano un aumento della bradichinina che contrasta la risposta ipertrofica a livello cardiaco. L'allele D in individui con genotipo omozigote (DD) si associa a maggior incremento: della massa ventricolare sinistra, della quantità di ossigeno utilizzabile dall'organismo (VO2max), della forza muscolare (quadricipite) in seguito ad esercizio. 4. IL GENE ACTN3 e ACE ACTN3 è l'unico gene che mostra associazione tra uno specifico genotipo e tra più coorti di atleti d'elite. I geni codificano la formazione di proteine chiamate che legano e servono per stabilizzare i filamenti di actina = contrazioni più forti. Due tipi principali di geni : - che codifica per l'α-actinina2, espressa in tutte le fibre muscolari. - che codifica α-actinina3 che è presente solo nelle fibre a contrazione veloce. : - Il gene è composto di 21 esoni che codificano per una proteina di 901 amminoacidi. - La proteina è espressa principalmente nel muscolo scheletrico e funziona come componente strutturale della linea Z sarcomerica. - Il polimorfismo che converte la citosina in timina (C>T) nel codone 577 determina la formazione di una variante non funzionale che è stata associata con prestazioni sportive di elite (R577X). - è espressa nelle fibre muscolari a contrazione veloce e codifica la proteina α-actinina3.

componente importante della linea Z, e si collega con i filamenti di α-actinina3 è actina per coordinare la contrazione muscolare.

Le fibre muscolari a contrazione veloce sono alimentate da glucosio, che fornisce la potenza e velocità.

Sono due varianti del gene ACTN3 presenti nella popolazione, la variante R e la variante X.

La variante R del gene, 577R, codifica per l'allele funzionale che produce la proteina α-actinina3.

La variante X del gene, R577X, codifica un codone di stop prematuro = assenza di la proteina.

Le persone con la variante R producono più proteine ACTN3 nei muscoli a contrazione rapida.

Le persone con le varianti XX non producono proteine ACTN3.

Le varianti XX non si traducono in un fenotipo malattia.

Le persone con le varianti XX non producono α-actinina3 ma possono produrre più proteine ACTN2 che aumenta le loro capacità di resistenza.

5. METODI DI DOPING

Costituiscono doping: la

La somministrazione o l'assunzione di farmaci o di sostanze biologicamente o farmacologicamente attive e l'adozione o la sottoposizione a pratiche mediche non giustificate da condizioni patologiche ed idonee a modificare le condizioni psichiche o biologiche dell'organismo al fine di alterare le prestazioni agonistiche degli atleti.

Il rendimento sportivo può essere implementato con sostanze:

• Che aumentano il rendimento muscolare (ormoni steroidei, eritropoietina, ormone GH, IGF.1)
• Che agiscono a livello SNC (cocaina, efedrina ecc)

METODI VIETATI:

• Aumento di trasporto di Ossigeno: doping ematico, uso di prodotti che aumentano l'assorbimento, il trasporto o il rilascio dell'ossigeno, camera ipobarica
• Manipolazione farmacologica, chimica e fisica: uso di sostanze e metodi che possano alterare l'integrità e la conformità dei campioni raccolti nei controlli antidoping
• Doping genetico: uso non terapeutico dei geni, elementi genetici e/o cellule

che hanno la capacità di migliorare la prestazione sportiva. - Doping ematico: ematrasfusione, uso di emoglobine sintetiche, utilizzo della camera ipobarica. 6. GENI COINVOLTI NEL DOPING GENETICO PER MIGLIORARE LA PERFORMANCE SPORTIVA. Il WADA ha inserito nella lista dei metodi proibiti il doping genetico definendolo come l'uso non terapeutico di cellule, geni, elementi genici o la modulazione dell'espressione genica che possano aumentare la performance sportiva. Il doping genetico usa le stesse tecniche della terapia genica allo scopo di migliorare la prestazione sportiva. I geni utilizzati per migliorare le diverse performance sportive vengono suddivisi in due categorie: - Geni correlati a performance di resistenza: l'eritropoietina (EPO) che fa aumentare la produzione di globuli rossi con conseguente aumento della capacità di trasportare ossigeno ai tessuti. I fattori di crescita: tissutale TGF, degli epatociti (HGF), endoteliale vascolare (VEGF) chepermettono la formazione di nuovi vasi sanguigni favorendo un maggior apporto di ossigeno ai tessuti con conseguente aumento della capacità di resistenza allo sforzo fisico. Gene PPARD che è associato alla formazione di fibre muscolari di tipo II (fibre veloci che determinano la velocità) e fibre di tipo I. Promuove il passaggio dalle fibre muscolari IIb a contrazione rapida a quelle di tipo IIa e di tipo I lente che è quello che accade fisiologicamente in seguito a esercizio fisico costante. - Geni correlati alla crescita e rigenerazione del tessuto muscolare: La miostatina che è un regolatore negativo della crescita muscolare (l'assenza di miostatina stimola ipertrofia e iperplasia) Il fattore per il controllo della crescita muscolare IGF-1 che ha il compito di riparare il muscolo il quale si ritrova con più miofibrille rispetto alla prima lesione Il fattore per il controllo della massa muscolare GH detto anche ormone della crescita.

crescita in grado di favorire il dimagrimento. Gli effetti ricercati sono: possibile aumento programmato della massa muscolare, modificazione del rapporto fibre bianche/fibre rosse, modificazione della struttura del sarcomero o della capacità contrattile. Gli effetti collaterali sono ancora sconosciuti a causa della recente diffusione di questo metodo.

7. DOPING EMATICO

Il doping ematico prevede l'uso di sostanze e metodi in grado di aumentare l'assorbimento, il trasporto o il rilascio di ossigeno.

EMATOTRASFUSIONE

Ciò può avvenire tramite due metodi:

• L'ematotrasfusione omologa: sangue proveniente da un'altra persona. Vantaggi: non si ha alcuna diminuzione della performance. Svantaggi: possibilità di essere individuati, contrarre malattie del donatore, reazioni da trasfusione.