Genetica

Appunti di Sara Romiti - 2020/2021

Genetica - Francesca Gensini

Periodo 15/10 - 03/11/2020

DNA e genetica

La maggior parte del DNA si trova nel nucleo, ma una minima parte si trova anche nei mitocondri. Il DNA che si trova nei mitocondri è completamente diverso da quello nucleare e se avvengono delle variazioni genetiche queste saranno trasmesse solo dalla madre (perché è la madre che "passa i mitocondri" all'interno della cellula uovo e non il padre negli spermatozoi). La forma del cromosoma fa in modo che la lunghezza del filamento di DNA si compatti fino a 50.000 volte.

Il genere umano ha un corredo genetico di 46 cromosomi: 1-22, i cromosomi somatici (a coppie) sono detti autosomi, mentre gli ultimi due sono i cromosomi sessuali (XX per le donne e XY per gli uomini). Se si verifica una variazione negli autosomi la probabilità che colpisca uomini o donne è indifferente, mentre se si verifica una variazione nei cromosomi sessuali ci sono delle differenze a seconda che il paziente sia un uomo o una donna.

C'è da specificare che ognuno di noi ha delle alterazioni a livello genetico, ma la maggior parte di esse non ha nessun rilievo e si presentano solamente come una "caratteristica", e per capire il prima possibile se le variazioni possano essere patologiche o meno esistono dei programmi che sono in grado di "predire" certe situazioni.

Il codice genetico è detto "degenerato": 64 codoni sono codificati da 20 amminoacidi e per questo ogni amminoacido può codificare più di un codone. Questo è molto importante perché nel caso di variazioni molto spesso si può non riscontrare patologie. Ad esempio se il codone CUU muta in CUC in realtà non si hanno effetti negativi perché entrambi i codoni codificano per la Leucina; al contrario se il codone UAC muta in UAG (codone di stop) la mutazione è molto probabile che sia patologica perché il codone di stop provoca l'interruzione prematura della proteina.

Replicazione del DNA

Mitosi: riproduzione delle cellule somatiche (tutte le cellule che non sono quelle gametiche). La cellula madre diploide (2n) si duplica, si divide e dà origine a 2 cellule figlie con corredo genetico identico (2n*2).

Meiosi: riproduzione delle cellule germinali (ovociti e spermatozoi). La cellula madre (2n) si duplica e si divide in due cellule figlie diverse per corredo genetico, grazie al crossing over, ed entrambe diploidi (2n); ognuna di queste si divide ancora in altre 2 cellule tutte diverse tra loro. Le cellule figlie finali sono 4, sono tutte differenti e hanno corredo genetico aploide (n). Il crossing over è il processo che permette la variabilità genetica.

In entrambe le divisioni c'è una duplicazione iniziale del DNA, chiamata semiconservativa perché i due filamenti di DNA iniziali si separano, ed entrambi saranno lo stampo per il nuovo filamento. Dunque le due nuove catene saranno identiche ma formate entrambe da un filamento di partenza e un nuovo filamento.

Spermatogenesi e ovogenesi

La spermatogenesi comincia alla pubertà e quanto più un uomo è grande tanto più è a rischio di trasmettere malattie genetiche (come l'acondroplasia = nanismo). Questa probabilità è legata al numero di meiosi che diventa sempre maggiore: maggiori sono le divisioni e maggiori sono le possibilità di errore. L'ovogenesi comincia invece quando la bambina è ancora nella pancia della madre, ma poco dopo si "congela" fino alla pubertà. Più una donna è grande e più la meiosi è stata in "stand-by", e più c'è il rischio che questa non avvenga in maniera corretta (come nel caso della sindrome di Down in cui varia il numero dei cromosomi).

Parole chiave

• Locus: regione cromosomica, sequenza di DNA.
• Allele: una o più alternative di un gene o di una sequenza di DNA.
• Genotipo: corredo genetico, (in concreto) un dettaglio del DNA.
• Mutazione/variante: alterazione del DNA rispetto al DNA considerato "normale". Può non aver significato come risultare patologica.
• Polimorfismo: variazione rispetto al DNA normale che è presente almeno nell'1% della popolazione. La maggior parte dei polimorfismi da soli non danno origine alla patologia.
• Fenotipo: caratteristiche cliniche.
• Autosomico recessivo: portatore sano di malattie recessive.
• Congenito: malformazione presente dalla nascita.

Patologie cromosomiche

Possono variare per numero di cromosomi (es. sindrome di Down) o per struttura (es. può mancare un gene o essercene uno di troppo). Possiamo trovare malattie autosomiche, in cui la variazione avviene tra il 1° e il 22° cromosoma, o legate a variazioni dei cromosomi sessuali.

Autosomiche dominanti

Una malattia autosomica dominante per trasmettersi basta che un allele sia variato, e questo basta per sviluppare la patologia (Aa). Si trasmette verticalmente nell'albero genealogico e ci sono uguali probabilità che colpisca un uomo o una donna (perché non dipende dal sesso). Se un genitore è affetto e uno è sano ci sarà un 50% di possibilità che il figlio presenti la patologia; se invece entrambi i genitori sono affetti c'è il 75% di possibilità che il figlio nasca anch'esso affetto dalla patologia. Nel caso in cui il figlio riceva il corredo AA è molto probabile che muoia perché la patologia, che è già grave in forma eterozigote, è molto probabile che in forma omozigote sia incompatibile con la vita.

Il salto di generazione è quando nell'albero genealogico la malattia si manifesta nella generazione dei nonni e poi in quella dei nipoti. Questo processo non è dovuto a un reale "salto", ma alla penetranza incompleta, che è una percentuale che stabilisce quante probabilità ci sono che la patologia si manifesti.

Nel caso dell'acondroplasia parliamo di penetranza completa, poiché non esiste un soggetto portatore della patologia senza manifestazioni, ma se prendiamo invece la sindrome di Marfan possiamo notare che alcuni soggetti, nonostante abbiano la mutazione, non presentano alcun tipo di manifestazione.

Un altro fattore di cui tener conto è l'espressività variabile, cioè la diversa manifestazione da soggetto a soggetto, che in certi casi può far passare inosservata la patologia facendo pensare che sia avvenuto un "salto di generazione". Inoltre, può nascere una mutazione anche da genitori sani genotipicamente, e in questo caso si parla di mutazione de novo. Ciò può essere dovuto a delle mutazioni nei genitori durante la meiosi che possono portare a un mosaicismo germinale in cui vi sono una percentuale di cellule gametiche normali e una percentuale di cellule mutate. L'alterazione si può verificare anche nelle divisioni successive dello zigote, ad esempio due genitori sani con cellule gametiche sane possono dar vita a uno zigote sano che nelle prime divisioni cellulari sviluppa una mutazione, chiamata mutazione post-zigotica. In questi ultimi due casi esiste un rischio di ricorrenza, un rischio cioè che la coppia trasmetta nuovamente la patologia, anche se è molto meno frequente per le mutazioni post-zigotiche.

Sindrome di Marfan

Frequenza di 1/5000 nati vivi. Colpisce il tessuto connettivo e si manifesta attraverso un'altezza superiore alla media e un'armspan (estensione delle braccia) maggiore dell'altezza. Inoltre, la maggior parte dei soggetti ha dita lunghe e affusolate (aracnodattilia) e con articolazioni lasse. Si possono presentare problemi alla spina dorsale come cifosi o scoliosi e in certi casi si hanno anche problemi agli occhi. L'espressività è molto variabile, ma la più grave forma patologica è l'aneurisma dell'aorta (rigonfiamento innaturale dell'aorta) con conseguente rottura. Importante è quindi fare ecocardiografie per valutare la grandezza dell'aorta, perché spesso l'aneurisma è asintomatico fino alla rottura. Se il caso è valutato sufficientemente a rischio si può intervenire con chirurgia preventiva. La patologia è causata da mutazioni alla fibrillina I e altri geni. Per rilevarla ci si affida a programmi che controllano anche centinaia di geni contemporaneamente, a causa del vasto numero di possibili mutazioni e geni presi in causa. Questo è un caso di difficoltà genetica e molecolare perché è difficile da verificare e da rintracciare.

Acondroplasia

Frequenza di 1/20.000 o 1/25.000 nati vivi. La patologia causa un mancato sviluppo della cartilagine di accrescimento delle ossa lunghe che compromettono la crescita. La diagnosi può essere fatta già in epoca avanzata della gravidanza. Di questa mutazione esistono poche variabili ed è preso in causa solo un gene (FGFR3). Più precisamente G1138A nel gene FGFR3, cioè una guanina al posto dell'adenina in posizione 1138 del gene FGFR3. La penetranza in questo caso è completa, infatti ogni persona che presenta la mutazione manifesta anche i sintomi. Se i due genitori sono entrambi affetti e trasmettono entrambi l'allele mutato (AA - omozigote) ci sono pochissime probabilità che il bambino nasca.

Carcinoma mammario e ovarico ereditari (Angelina effect)

BRCA1 e BRCA2 sono i geni presi in causa che provocano carcinomi in età precoce sia nelle donne che negli uomini. Alla mammella c'è una probabilità del 50/80% se è colpito il primo gene o del 26/84% se è colpito il secondo mentre all'ovaio del 24/40% o 10/20% nelle donne. Negli uomini può attaccare le mammelle o anche la prostata.

Autosomiche recessive

In questo caso sono necessarie due copie mutate per sviluppare la patologia (aa). Se i genitori sono entrambi eterozigoti possono avere il 25% di possibilità che presenti la mutazione. Se un genitore è eterozigote e uno è omozigote patologico (portatore + affetto) la probabilità aumenta al 50%. Se invece un genitore è affetto e un genitore è omozigote sano allora il 100% della prole sarà portatore sano. La trasmissione in questo caso è detta orizzontale, cioè i pazienti affetti sono nella stessa generazione. Il rischio di ricorrenza non è alto se non per i consanguinei.

Consanguineità

La consanguineità aumenta di molto il rischio di avere figli affetti: se per i non consanguinei il rischio di specie va dal 3 al 6%, per i consanguinei è fermo al 6% perché ci sono molte più probabilità che all'interno della stessa famiglia vi siano portatori sani della stessa malattia.

Betatalassemia o anemia mediterranea

È un'anemia dovuta alla mutazione del gene della b-globina. Dal 4° al 6° mese di vita si può notare difficoltà di crescita, pallore e difficoltà di alimentazione. La epatosplenomegalia è un'altra caratteristica della patologia e prevede un addome molto gonfio. Se non vengono effettuate trasfusioni o trapianti il bambino muore nei primi anni di vita. Per inquadrare i portatori sani si può fare l'emocromo e osservare i valori del ferro e la morfologia dei globuli rossi (generalmente più piccoli). Se i valori sono ritenuti rischiosi si può fare un esame genetico per averne la certezza.

Fibrosi cistica

Si tratta di un'anomalia delle ghiandole esocrine che manifestano un difetto nella produzione di una proteina (CFTR) che può mutare in circa 1500 modi, perciò solitamente se non si conosce la familiarità si ricercano le 40 mutazioni più frequenti. I più colpiti sono i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti. Abbiamo un coinvolgimento respiratorio con ispessimento delle pareti e formazione di muco che provocano tosse, bronchiti, broncopolmoniti e varie infezioni. Anche il pancreas ha delle disfunzioni, l'intestino è ispessito e spesso nelle prime 24 ore di vita si verifica una ostruzione intestinale e si possono avere anche problemi di crescita, pubertà ritardata, infertilità maschile (azoospermia) o femminile (alterazione muco vaginale). Il fegato sviluppa cirrosi, steatosi e epatopatia. Possono verificarsi sinusite, poliposi nasale e diabete, mentre non ha nessun effetto sulle capacità intellettive. La variabilità espressiva è grande. Le terapie sono cure croniche, come la fisioterapia e i trattamenti antibiotici.