Genetica

INVERSIONI

Seguito del crossing-over il cromosoma di rompe in due punti e ruota su se stesso riattaccandosi in maniera paracentrica, pericentrica, sbagliata. Si parla di inversione se non comprende il centromero, e di inversione se comprende il centromero. Possono interessare tutti i cromosomi, ma ci sono delle inversioni che sono talmente frequenti eteromorfismi (quella del 9 appartiene a più dell'1% della popolazione) che sono considerabili cromosomici (caratteristiche). In particolare l'inversione nei cromosomi 9, 1, 16 non comportano aumento del rischio riproduttivo o di produzione di gameti sbilanciati. Gli effetti sono variabili e non sono legati a patologie precise, ma si può avere la rottura di un gene, con perdita di una funzione specifica, oppure si possono avere effetti di posizione (alcuni geni per funzionare correttamente devono stare vicino ad un gene preciso, perciò se vengono spostati possono non funzionare correttamente).

I soggetti portatori di inversione sono a rischio di produrre gameti sbilanciati per anomalo appaiamento dei cromosomi omologhi durante le meiosi. La diagnosi generalmente può essere fatta con cariotipo standard.

Le inversioni sono generalmente già presenti all'interno della famiglia senza avere effetti fenotipici, ma possono dare patologia malformativa, sterilità o abortività. Il rischio di avere un feto patologico è comunque maggiore se è la madre portatrice. Nelle inversioni invece i gameti anomali contengono cromosomi dicentrici o acrocentrici, generalmente instabili, per questo la probabilità che nasca prole con corredo cromosomico sbilanciato è bassa (<3%) a causa della selezione naturale.

CROMOSOMI AD ANELLO (RING)

Si verificano quando si staccano le parti terminali del cromosoma e si riattacano ad anello. Sono mutazioni molto rare, e la gravità dipende dalla grandezza del tratto cromosomico.

perduto nel distacco dei due segmenti terminali e dalla stessa stabilità del ring durante la meiosi. Si possono presentare ritardo psicomotorio, dismorfismi e malformazioni. I ring senza centromero sono in genere instabili e si perdono nelle divisioni cellulari, con perdita di materiale genetico, mentre i ring con centromero si possono trasmettere nelle divisioni mitotiche, perdendosi o avendo ulteriori riarrangiamenti. La diagnosi viene fatta tramite cariotipo o FISH. Se i genitori hanno avuto un figlio precedente con ring de novo, il rischio di ricorrenza è trascurabile, mentre se il ring è derivato da un riarrangiamento strutturale bilanciato parentale, il rischio procreativo è aumentato. ISOCROMOSOMI Sono cromosomi costituiti da due braccia lunghe o due braccia corte. Durante la metafase i cromosomi non si dividono correttamente in modo longitudinale, ma si ha una divisione trasversale. Sono rarissimi, i più frequenti sono quelli del cromosoma X, ma si puòverificare anche nel braccio corto dell'Y ed è correlato a sterilità. Nel caso di una donna con una X normale e un isocromosoma X, questo viene inattivato e per questo si associa alla sindrome di Turner (mancanza di una X). Gli isocromosomi per gli autosomi sono rarissimi perché non sono compatibili con la vita fetale e neonatale. La diagnosi può essere fatta tranquillamente con il cariotipo. Classificazione delle variazioni genetiche Origine:

• M. Spontanee, quando si verificano in assenza di agenti mutageni esterni, soprattutto durante il crossing-over o la replicazione del DNA.
• M. Indotte, quando sono dovute all'azione di agenti esterni.

Tipologia ed estensione:

• M. cromosomiche, quando si ha un'alterazione di numero o di struttura dei cromosomi.
• M. genetiche, quando invece interessano i singoli geni.

Diversa sede:

• A livello germinale, cioè a livello dei gameti, che possono quindi essere trasmessi anche alla prole.
• A livello somatico, cioè che

riguardano tutte le cellule che non siano quelle gametiche, e non possono essere trasmesse alla prole.

Effetto funzionale sul fenotipo:

• M.Letali, quando il 100% degli affetti muore prima di raggiungere l'età riproduttiva o non si riproduce / non si può riprodurre.
• M.Subletali, quando il 50% degli affetti muore prima di raggiungere l'età riproduttiva o non si riproduce.
• M.Condizionali, si possono manifestare o meno in base alle condizioni dell'individuo.
• M.Neutre, quando non hanno effetti sul fenotipo né sul quadro clinico dell'individuo.
• M.Vantaggiose, quando producono dei cambiamenti favorevoli in base all'ambiente. Esempio: l'agente della malaria non cresce nei globuli rossi di individui eterozigoti per l'allele recessivo della anemia falciforme e dell'atalassemia, perciò individui con questa mutazione non contraggono la malaria.
• M.Svantaggiose, quando producono cambiamenti negativi.

10Appunti di Sara Romiti - 2020/2021

quando una sola mutazione ha più effetti.

Negli ultimi anni si sono scoperti molti geni e nuove tecniche che permettono di studiare più geni contemporaneamente. Questo ha permesso di fare diagnosi prenatali e di conoscere meglio il quadro clinico di ogni malattia. Si sa ad esempio che il DNA è composto da porzioni codificanti, chiamati esoni, e porzioni non codificanti, chiamati introni, che vengono riprodotti anche nell'RNA. Il passaggio da RNA a mRNA è l'eliminazione degli introni da parte di una proteina che unisce tutti i pezzetti di esoni fra loro.

Come abbiamo visto sopra, le varianti possono interessare uno o pochi nucleotidi, oppure centinaia di milioni di nucleotidi. Le alterazioni più frequenti sono le sostituzioni tra le basi azotate, che possono avvenire in tratti codificanti o meno e che determinano una gravità differente in base alla zona colpita.

-Mutazioni silenti o sinonime: La sostituzione dà origine ad un nuovo codone

che il codone di stop viene sostituito da un codone che codifica per un amminoacido. Questo porta alla produzione di una proteina incompleta, poiché la sintesi viene interrotta in modo errato. Questo tipo di mutazione è solitamente dannoso, poiché la proteina non funziona correttamente o non viene prodotta affatto. Esempio: - Mutazioni missenso La sostituzione da origine a un nuovo codone che codifica per un amminoacido diverso da quello originale. La variazione ha conseguenze più o meno significative e ciò dipende dall'origine del nuovo amminoacido: si parla di mutazione conservativa riferendosi ad una mutazione il cui nuovo amminoacido appartiene al solito gruppo del primo, e che quindi avendo caratteristiche simili non comporterà gravi danni, mentre si parla di mutazione non conservativa nel caso in cui il nuovo amminoacido sia di natura diversa da quello che dovrebbe trovarsi lì, e questo può comportare danni più gravi. Questa variazione può colpire anche dei codoni di stop, che mutando non imporranno più la terminazione della proteina, che invece continuerà fino al codone di stop successivo. Esempio: - Mutazioni non-senso Si verifica che il codone di stop viene sostituito da un codone che codifica per un amminoacido. Questo porta alla produzione di una proteina incompleta, poiché la sintesi viene interrotta in modo errato. Questo tipo di mutazione è solitamente dannoso, poiché la proteina non funziona correttamente o non viene prodotta affatto.quando si verifica una mutazione di splicing, questi enzimi potrebbero non riconoscere correttamente gli introni, causando l'inclusione di parti non codificanti nel trascritto finale. Questo può portare a un cambiamento nella sequenza amminoacidica della proteina o alla formazione di un codone di stop prematuro. -Mutazione di senso Una mutazione di senso si verifica quando una singola base nucleotidica viene sostituita con un'altra, causando un cambiamento nell'aminoacido codificato. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione senza senso Una mutazione senza senso si verifica quando una singola base nucleotidica viene sostituita con un'altra, causando la formazione di un codone di stop prematuro. Questo interrompe la sintesi della proteina prima del completamento della sequenza amminoacidica prevista. -Mutazione di duplicazione Una mutazione di duplicazione si verifica quando una porzione di DNA viene duplicata, causando la presenza di due copie di una determinata sequenza. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione di delezion Una mutazione di delezion si verifica quando una porzione di DNA viene eliminata, causando la perdita di una determinata sequenza. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione di inserzione Una mutazione di inserzione si verifica quando una porzione di DNA viene inserita, causando l'aggiunta di una determinata sequenza. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione di inversione Una mutazione di inversione si verifica quando una porzione di DNA viene invertita rispetto alla sua posizione originale. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione di trascrizione Una mutazione di trascrizione si verifica quando una sequenza di DNA viene trascritta in RNA con errori. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina. -Mutazione di traduzione Una mutazione di traduzione si verifica quando l'RNA messaggero viene tradotto in una sequenza di amminoacidi con errori. Questo può influenzare la struttura e la funzione della proteina.

se ci sono mutazioni a livello delle zone finali degli introni ci sono errori nello splicing. Possono essere degli Può avvenire infatti che l'introne non venga eliminato o che venga eliminato anche parte dell'esone.

Mutazioni dinamiche: In queste sono coinvolte più basi, in genere si hanno delle triplette che si ripetono più volte. Si chiamano così instabili perché sono e possono variare nella trasmissione alla prole, e quando il numero di triplette supera la "lunghezza soglia" il problema diventa patologico. Un esempio è l'X-fragile.

Polimorfismi della popolazione: Sono alterazioni del DNA presenti in almeno l'1%. Si distinguono in polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), polimorfismi di lunghezza di unità ripetute, varianti di numero di copie (CNV).

SNP: Sono i polimorfismi più comuni in assoluto. Si tratta di singole sostituzioni di una base, nel nostro DNA ne abbiamo milioni e sono alla base delle nostre

della natura della variante ma non si hanno informazioni sufficienti per classificarla come patogena,-V.Patogena patogena,-V.Di significato incerto in cui non si ha ancora una chiara comprensione dell'effetto della variante sulla funzione proteica o sulla salute umana. Queste varianti possono essere identificate attraverso l'analisi del DNA, come il sequenziamento del genoma o il genotipaggio di specifiche regioni del DNA. L'identificazione di queste varianti è fondamentale per la comprensione delle malattie multifattoriali, in quanto possono fornire informazioni sulle cause genetiche delle malattie e sulla predisposizione individuale alle stesse. In conclusione, i polimorfismi di lunghezza e le varianti di numero di copie sono importanti fonti di variabilità genetica che possono influenzare la nostra salute e predisposizione alle malattie. La classificazione e l'interpretazione di queste varianti sono cruciali per la comprensione delle malattie multifattoriali e per lo sviluppo di terapie personalizzate.

per almeno il 90%.incerto significato,-V.ad in cui nel tempo è possibile una re-classificazione. È suggeribile perciò fare visite neglianni. patogeniche-V.Probabilmente-V.PatogenicheInterpretazione del ruolo patogenico

1. Precedente riscontro di altri pazienti affetti dalla stessa condizione.
2. Mutazione de novo.
3. Sostituzione amminoacidica non conservativa nella proteina.
4. Mutazione in una regione conservativa della proteina.
5. Score con software specifici.
6. Studi funzionali con esperimenti in laboratorio.

Eredità multifattoriali e malattie complesse

Sono le patologie più diffuse al mondo e sono presenti in tutte le fasce di età, ma la cosa più importante è che c'è un'interazione tra la componente genetica e la componente ambientale. Non esiste un modello di ereditarietà suscettibilità", ben definito.