Generalità sui tumori

Tumori

Si verificano in tutte le classi di vertebrati ed invertebrati. Non si sono originati recentemente: la paleopatologia ha messo in evidenza segni di masse (forse neoplastiche) nei dinosauri 100 milioni di anni fa. Il primo tumore realmente dimostrato è un sarcoma osteogenico presente in un frammento di mandibola trovato in Africa e datato circa 100.000 anni fa. Sarcomi e carcinomi sono stati riscontrati in alcune mummie egiziane e vengono descritti nei papiri. I Greci erano a conoscenza delle principali caratteristiche dei tumori e adottavano procedure curative chirurgiche radicali non troppo diverse dalle attuali. L'analogia tra tumore e granchio (cancro) è attribuibile a Galeno, che assimilava le zampe dell'animale ai vasi che irrorano il tumore.

Definizioni

Tumore e neoplasia sono termini che di solito vengono usati in modo intercambiabile, per definire le forme sia benigne che maligne, anche se il termine tumore dovrebbe essere limitato ai tumori solidi con una localizzazione distinta, mentre neoplasia ai tumori che non formano una lesione locale morfologicamente distinguibile (ad esempio leucemie). Cancro è un termine generico riservato alle forme maligne.

Caratteristiche dei tumori

I tumori benigni spesso, ma non sempre (melanoma, epatoma ecc.), vengono definiti con il suffisso '-oma': adenoma, leiomioma, epitelioma, condroma ecc. Il prefisso identifica il tessuto o la cellula di origine. Spesso vengono classificati a seconda del loro aspetto macroscopico. Per esempio, se hanno un aspetto compatto e simile al cavolfiore, vengono chiamati polipi. I polipi si ritrovano comunemente nel colon. Anche i papillomi originano dalla superficie epiteliale; tuttavia, a differenza dei polipi, essi hanno l’aspetto di una complessa arborizzazione (papillare). Teratomi sono tumori benigni che originano da più foglietti germinali e quindi contengono cellule diverse (ad es. pelle, neuroni, cellule gliali, cartilagini). Si formano principalmente nelle gonadi o a volte nel mediastino.

Classificazione dei tumori

Carcinoma indica un tumore maligno di origine epiteliale. Viene utilizzato come termine generale o come suffisso: adenocarcinoma. Sarcoma indica un tumore maligno di origine connettivale. Viene utilizzato come termine generale o come suffisso: fibrosarcoma. Il suffisso '-blastoma' si usa per i tumori maligni di origine embrionale: neuroblastoma, retinoblastoma. Leucemia e linfoma sono utilizzati per tumori che originano nel midollo e nei linfonodi rispettivamente.

Descrizione dei tumori

Poiché spesso le caratteristiche dello stroma determinano la morfologia del tumore, una sotto-classificazione tiene conto di questo aspetto macroscopico. Se lo stroma è scarso, il tumore ha una consistenza soffice e spesso necrotica e viene chiamato midollare (ad es. il carcinoma midollare della mammella); se invece lo stroma è consistente a causa della stimolazione locale della sintesi di collagene da parte del parenchima stesso, il tumore ha una struttura dura e fibrosa con una superficie di taglio granulosa e viene chiamato scirroso (ad es. il carcinoma scirroso della mammella).

Il termine papillare implica che il tumore abbia un aspetto simile ad una felce con lo stroma fibrovascolare situato centralmente (ad es. l’adenocarcinoma papillare della tiroide). Vi sono poi tumori chiamati mucinosi perché in grado di produrre mucina ed eventualmente di riversarla negli spazi cistici e nel tessuto interstiziale (ad es. il carcinoma mucinoso della mammella).

Comportamento dei tumori

Il tumore costituisce una crescita incontrollata di cellule che hanno un grado di fedeltà variabile rispetto ai loro precursori. Il tumore è di solito irreversibile e continua dopo la rimozione dello stimolo che l'ha prodotto. I tumori rappresentano un gruppo di malattie con caratteristiche comuni. Quattro caratteristiche descrivono il comportamento deviante della cellula neoplasica rispetto alla controparte normale: autonomia di crescita, anaplasia, clonalità, metastatizzazione. Possono originare in tutti i tessuti (limitatamente alle cellule che mantengono una capacità proliferativa), ma le caratteristiche possono essere diverse da organo a organo.

Eziologia dei tumori

Nonostante più di mezzo secolo di intense ricerche sulle basi biochimiche della neoplasia, non sono state individuate alterazioni biochimiche esclusive della cellula tumorale o cruciali per la cancerogenesi. L'eziologia è complessa: un tumore può avere diverse cause ed un singolo fattore causale può dare origine a diversi tipi di tumore. Sostanzialmente la causa di uno specifico tumore raramente è nota, ma è emerso in questi ultimi anni il concetto base che il cancro è una alterazione genetica acquisita.

Caratteristiche di crescita dei tumori

Tradizionalmente il cancro veniva considerato il risultato di una crescita cellulare incontrollata con una velocità di proliferazione maggiore rispetto a quella delle cellule normali. In realtà la velocità di proliferazione della cellula tumorale non è aumentata, anzi può essere diminuita, ma la massa tumorale aumenta in quanto è aumentato il numero di cellule in proliferazione (frazione di crescita), cioè molte più cellule vengono generate rispetto a quelle che muoiono in un dato tempo. La trasformazione di una cellula da normale a cancerogena è dovuta all'alterazione dei normali meccanismi di regolazione del ciclo cellulare, cioè di quella batteria di geni coinvolti nella crescita e differenziazione della cellula. La scoperta che gli oncogeni costituiscono forme mutanti di geni normali (proto-oncogeni) con un ruolo centrale nella regolazione della crescita cellulare avvalora questa interpretazione.

Tipi di tumori

La principale suddivisione dei tumori è tra tumori benigni e tumori maligni:

• Tumori benigni: sono localizzati e non infiltrano il tessuto normale. Sono spesso circoscritti da una capsula di tessuto connettivo o da tessuto normale compresso. Sono solitamente più differenziati da quelli maligni. Producono danni rilevanti solo per compressione od ostruzioni di importanti strutture anatomiche o nei casi in cui sono dotate di capacità secernente (ad esempio insulinoma, feocromocitoma ecc.).
• Tumori maligni: sono invasivi, dato che le cellule infiltrano i tessuti normali circostanti e metastatizzano in localizzazioni distanti dal punto d'origine del tumore. La via di metastatizzazione può essere il sangue (ematogena), la linfa (linfatica) e anche l'esfoliazione nelle cavità corporee (transcelomatica). Tuttavia alcuni tumori hanno capacità di crescita e metastatizzazione molto rallentate e possono essere risolti mediante escissione chirurgica. Le caratteristiche citologiche sono l'anaplasia o l'atipia cellulare, l'attività mitotica, l'invasività.

Diagnosi differenziale

La differenziazione istologica tra tumori benigni e maligni è estremamente importante sul piano prognostico e terapeutico. Non si basa su criteri strettamente scientifici, ma sulla correlazione storica tra determinate caratteristiche istologiche e citologiche e l'evoluzione biologica del tumore. Non esistono neppure al microscopio elettronico indici sicuri che permettano di definire una cellula maligna e nemmeno neoplastica. Vi sono quindi casi in cui l'interpretazione diagnostica di benignità o malignità rimane estremamente incerta.

Differenze tra tumori benigni e maligni

Invasività e metastasi

Le due proprietà esclusive delle cellule tumorali maligne sono la capacità di invadere localmente e di dare metastasi a distanza. Sono questi gli aspetti responsabili della maggior parte dei decessi per cancro.

Diffusione per contiguità

I tumori maligni crescono in modo caratteristico nell'ambito del tessuto di origine, dove aumentano il loro volume e infiltrano le strutture normali. Ad esempio, la maggior parte dei carcinomi comincia con una crescita localizzata nell’epitelio. Fino a quando non superano la membrana basale vengono definiti "carcinoma in situ" e sono facilmente asportabili. In alcuni casi la crescita del tumore può essere così estesa che la sostituzione del normale parenchima provoca l'insufficienza funzionale di quell'organo (ad es. epatomi) e/o provocare fenomeni di compressione (ad es. astrocitomi). La crescita invasiva caratteristica dei tumori maligni spesso ne comporta l'estensione diretta al di fuori del tessuto d'origine; in questo caso il tumore può secondariamente danneggiare la funzione di un organo adiacente.

Diffusione metastatica

Costituisce la capacità di un tumore di trasferire cellule maligne da una localizzazione ad un’altra non direttamente in connessione con la prima. Grazie alla loro invasività, i tumori maligni entrano in contatto con i vasi sanguigni e linfatici. Dopo l'invasione dei vasi linfatici e sanguigni (soprattutto i capillari e le venule), è necessario che le cellule neoplastiche si distacchino dal tumore primitivo, vengano trasportate attraverso l'albero circolatorio, vengano fermate nel microcircolo di un organo, attraversino la parete vascolare in direzione opposta e, infine, si moltiplichino in maniera autonoma nella nuova sede. L’utilizzazione della via linfatica o di quella ematica è più legata alla ricchezza della rete linfatica di un organo che alle proprietà del tumore. In media i linfatici vengono penetrati più facilmente dato che le membrane basali sono presenti solo nei vasi di maggior calibro. Le cellule tumorali che raggiungono le cavità sierose, come quelle peritoneale e pleurica, diffondono facilmente e direttamente per contiguità o possono essere trasportate dal liquido in nuove sedi lungo le membrane sierose.

Caratteristiche della metastasi

La capacità di formare metastasi non è una proprietà di tutte le cellule neoplastiche. La metastatizzazione si inizia in conseguenza della capacità intrinseca di un determinato gruppo di cellule tumorali e non è conseguenza di una insufficiente reazione da parte dell'organismo ospite. Le cellule nell'ambito di un tumore, anche se monoclonale, differiscono tra loro nella capacità di formare metastasi e variazioni sono state anche osservate nel tempo (eterogeneità tumorale). L'eterogeneità tumorale è dovuta molto probabilmente alla inerente instabilità genetica del tumore. Ciò implica che le cellule di un clone non necessariamente ereditano e mantengono inalterata tale proprietà. Molte alterazioni biochimiche sembrano coinvolte nella progressione di un tumore da un clone omogeneo ad un gruppo di sottopopolazioni cellulari eterogenee alcune delle quali posseggono tutte le proteine di membrana e gli enzimi necessari alla formazione di metastasi. È probabilmente per questo motivo che la frequenza di metastatizzazione è bassa durante lo sviluppo iniziale del tumore.

Metastasi e caratteristiche istologiche

Le cellule metastatiche hanno caratteristiche istologiche simili a quelle del tumore di origine, anche se possono avere un grado diverso di differenziazione ed essere così anaplastiche da non essere facilmente ricollegabili al tumore primario. Non è per ora stata scoperta una proprietà biochimica universale o un marker biochimico che distingua le cellule con capacità metastatiche. Sicuramente le proprietà metastatiche vengono conferite dalla espressione coordinata di geni che regolano diversi aspetti del comportamento cellulare: motilità, secrezione di proteasi, ecc.

Acquisizione della capacità invasiva

L’acquisizione della capacità invasiva da parte delle cellule maligne (cioè l’abilità di superare le membrane basali e di spostarsi attraverso la matrice extracellulare) è causata dalla concomitanza di tre fenomeni distinti:

• La diminuzione dell’adesione cellula-cellula (che normalmente è mantenuta da proteine particolari, ad es. la E-caderina);
• L'alterazione dei meccanismi di adesione con la matrice (integrine);
• L’attivazione della sintesi di enzimi proteolitici (ad es. metalloproteasi [collagenasi], serino-proteasi, cisteino-proteasi);
• La capacità di rispondere a proteine ad attività chemiotattica (ad es. autotassine, citochine).

Distribuzione della metastatizzazione

La distribuzione della metastatizzazione dipende da diversi fattori:

• Il sito e il tipo di tumore
• La rete ematica e linfatica regionale
• Il tipo di tessuto metastatizzato
• Il rapporto tra metastasi e tessuto ospite

Vie di diffusione metastatica

• Esfoliazione: carcinomi ovarici -> cavità peritoneale
• Via linfatica (soprattutto carcinomi):
  • Carcinoma della mammella Q. sup. esterno -> linfonodi ascellari
  • Q. sup. interno -> linfonodi intra- e supra-clavicari
  • Carcinoma broncogeni -> linfonodi periilari, tracheobronchiali, mediastinici
• Via ematogena (di preferenza venosa):
  • Sarcomi e carcinomi
  • Sangue refluo area portale -> fegato
  • Vene cave -> polmone
  • Carcinoma prostata plesso paravertebrale -> vertebre

Cellule maligne e metastasi

La comparsa di cellule maligne nel sangue non deve necessariamente essere interpretata come segno di metastasi, poiché molte (99.95%) di queste cellule vengono distrutte in circolo. È verosimile, tuttavia, che la probabilità di metastasi vitali sia direttamente correlabile con il numero delle cellule giunte in circolazione. L'attecchimento delle metastasi in un organo dipende ancora dalle capacità della cellula metastatica di penetrare attraverso i capillari di quel tessuto, di sopravvivere agli effetti distruttivi del tessuto metastatizzato e dalla successiva capacità di indurre una neovascolarizzazione.

Neovascolarizzazione dei tumori

Un tumore non può diventare più grande di 2-3 mm (alcuni milioni di cellule) e dare metastasi senza sviluppare una nuova vascolarizzazione. Una volta avvenuta la neovascolarizzazione la crescita tumorale è rapida e si può verificare (ma non necessariamente) il fenomeno della metastatizzazione. Il passaggio "switch" al fenotipo angiogenico richiede la ‘up-regulation’ di fattori angiogenici e la contemporanea ‘down-regulation’ di inibitori dell’angiogenesi.

Neovascolarizzazione e fattori di crescita

L'endotelio dei vasi in immediata vicinanza del tumore viene attivato da fattori di crescita da parte delle cellule stromali del tumore. Le cellule endoteliali cominciano a secernere fattori di crescita endoteliali e/o a produrre inibitori contro i fattori che normalmente arrestano il processo angiogenetico. Le cellule endoteliali secernono enzimi proteolitici che degradano parzialmente le membrane basali e la matrice extracellulare. Ciò permette la proliferazione e migrazione di cellule endoteliali che si organizzano in nuovi cordoni epiteliali. Successivamente si forma un lume e le cellule endoteliali organizzano producono una nuova membrana basale. Probabilmente tramite l'attiva secrezione di molecole d'adesione avviene l'unione con la rete capillare preesistente.

Angiostatina

È stata isolata dalle urine di ratti con tumori polmonari. Strutturalmente è una proteina di 38-kD che rappresenta un frammento della catena del plasminogeno che contiene i primi 4 ponti disulfurici del plasminogeno. Non si pensa che le cellule tumorali producano l’angiostatina, ma che siano in grado di produrre o attivare proteasi capaci di generare l’angiostatina dal plasminogeno circolante. L’angiostatina è un inibitore specifico della proliferazione e migrazione delle cellule endoteliali. L’inibizione della vascolarizzazione nel tumore produce un aumento dell’apoptosi cellulare.

Endostatina

L’endostatina è il frammento C-terminale di 20 kd del collagene di tipo XVIII, una molecola di collagene recentemente scoperta che è presente soprattutto in prossimità dei vasi. Anche l’endostatina è un inibitore specifico della proliferazione delle cellule endoteliali ed un potente inibitore dell’angiogenesi. Anche in questo caso vi è induzione di apoptosi nelle cellule tumorali. La combinazione di endostatina ed angiostatina produce una azione sinergica che si traduce in una completa regressione tumorale in modelli sperimentali ed assenza di ricrescita dopo l’interruzione del trattamento. Trattamenti ripetuti non sembrano indurre resistenza. La tollerabilità dei trattamenti con endostatina ed angiostatina sembra essere molto buona.

VEGF

Il fattore di crescita degli endoteli vascolari (VEGF) sembra avere un ruolo determinante nella neovascolarizzazione tumorale. È un mitogeno specifico delle cellule endoteliali che esercita le sue funzioni tramite recettori specifici VEGFR-1 e VEGFR-2. L’ipossia costituisce un’importante stimolo per la sua espressione. VEGF ed i suoi recettori sono sovra espressi nella maggior parte dei tumori. Bloccando VEGFR-2 con un anticorpo si inibisce l’angiogenesi tumorale e si converte un fenotipo tumorale maligno in uno benigno.

Cancerogenesi

Le nostre conoscenze sulle cause ed i fattori coinvolti nella carcinogenesi sono abbastanza vaste, tuttavia nella maggior parte dei tumori umani è di solito impossibile determinarne le cause, fatta eccezione per i rari casi dove è possibile un’analisi dettagliata.