Formulazione e rilascio dei farmaci

Medicinale: definizione (art.1 del D.Lgs 219/2006)

 Farmaco o principio attivo: sostanza dotata di attività terapeutica, diagnostica o preventiva.

 Prodotto medicinale o medicinale: secondo la legge italiana è:

1. una sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata

all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando

un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi

1

medica .

Esempio: Lenti a contatto -> sono dispositivi medici che migliorano la vista senza alcun meccanismo

farmacologico, immunologico o metabolico.

2. Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o

profilattiche delle malattie umane

Se determinata sostanza cade sotto la categoria di medicinale (ossia presenta attività terapeutica, curative o

profilattiche), per legge, deve seguire un determinato iter per la sua immissione in commercio.

Sostanza o principio attivo sono somministrati in una determinata FORMULAZIONE o FORMA

FARMACEUTICA che permette la somministrazione e l’assorbimento della molecola.

Formulazione: Forma di dosaggio o forma farmaceutica che ne permetta la somministrazione nella

dose adatta per la via di somministrazione prescelta.

La forma farmaceutica deve garantire:

 stabilità al principio attivo (stabile fino alla data di scadenza);

 dose somministrata dia l’effetto terapeutico desiderato e il minimo di effetti collaterali.

- usati nella preparazione e nella produzione;

tipicamente maggiorparte degli eccipienti è

presente nella formulazione finale

- Utilizzo come vettore: veicolo (se formulazione

liquida), base (se formulazione solida o semisolida

– esempio: negli unguenti il farmaco è incluso in

una base)

- Stabilità

- Aspetto o gradimento: soluzione orale viene

aggiunto zucchero – dolcificante per favorire la

somministrazione

- facilitare l’allestimento della preparazione (es.

compresse sono prodotte mediante una

compremitrice che utilizza nel processo di

produzione dei lubrificanti)

- PROFILO BIOFARMACEUTICO: eccipienti utilizzati

in relazione all’assorbimento, l’efficacia e gli effetti

collaterali di un farmaco.

Classificazione delle forme farmaceutiche

- Per Forma fisica (semisolide, solide, liquidi, gassose)

- Per via di somministrazione (orale, parenterale, oculare, …)

- Per modalità di liberazione dell’attivo

- Rilascio immediato (es. capsule appena entra in contatto con i fluidi

- Rilascio modificato (es. compressa con controllo del rilascio, avviene lentamente nel tempo – 12 ore in modo

da favorire profilo plasmatico).

1 Esempio: controllo del glucosio su un campione prelevato dall’uomo ma non sull’uomo.

 FARMACO BIOTECNOLOGICO:

Forma farmaceutica e via di somministrazione

La formulazione e la via di somministrazione influenzano la BIODISPONIBILITA’ del farmaco, intesa come

quantità e velocità con cui il principio attivo raggiunge il sito d’azione.

Criteri di scelta della via di somministrazione



- Biodisponibilità es. farmaco biotecnologico: biodisponibilità per via orale è estremamente bassa



- Velocità di azione desiderata in base al tipo di via di somministrazione varia la velocità di azione

desiderata: es. In caso di attacco di Angina: assorbimento rapido mediante sublinguale o polmonare

(assorbimento rapido).

- Tipo di paziente (età, gravità della patologia) e di trattamento (nel caso di utilizzo di forme

farmaceutiche innovative spesso il trattamento è ambulatoriale o domiciliare (esempio impianto

sottocutaneo per rilascio di peptidi))

- La via ORALE è la più diffusa e la più gradita (75% delle prescrizioni).

Criteri di scelta della forma farmaceutica

 Vie di somministrazione

 Biodisponibilità

 impattano

Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco molto sul tipo di forma farmaceutica

 2

Velocità di azione desiderata

Una forma farmaceutica può essere somministrata per ottenere un effetto SISTEMICO, effetto che si espila

su organo o cellule lontane dal punto di somministrazione (es. compressa per mal di testa – somministrata

effetto

per via orale sistemico), o LOCALE, in cui il punto di applicazione coincide con il punto di azione

(somministrazione per uso topico, oculare). In caso di utilizzo di un cerotto transdermico il farmaco viene

assorbito a livello sistemico per ottenere l’effetto desiderato (azione nel derma).

Farmacopea Ufficiale

E’ un testo con valore di legge che stabilisce le caratteristiche, i requisiti, i metodi di analisi e di controllo dei

farmaci e delle forme farmaceutiche. Nella farmacopea sono stabilite le denominazioni, dosi, modalità di

conservazione, etichettatura, obblighi per aziende produttrici e farmacista.

2 Claime: proprietà vantate di un farmaco

ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Per FARMACOCINETICA si intende l’azione dell’organismo sul farmaco.

ADME

 ASSORBIMENTO: passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al plasma

 DISTRIBUZIONE: distribuzione del farmaco dal plasma ai tessuti

 METABOLISMO: avviene sia nei tessuti che nel plasma, il farmaco viene modificato e ciò permette

l’eliminazione di esso

 ELIMINAZIONE: farmaco o metaboliti dei tessuti sono eliminati nelle urine, feci e bile.

Nella maggior parte dei casi, le forme farmaceutiche hanno un impatto sulla fase di assorbimento del

farmaco. L’assorbimento si ha soltanto in caso di somministrazione sistemica di farmaci: via orale, via

1

parenterale (trannel per la via endovenosa in cui il farmaco viene immesso direttamente nel plasma e quindi

non c’è una fase di assorbimento), via rettale, via transdermica, via inalatoria e via topica (mucose e cute).

La FARMACOCINETICA è l’analisi in termini di modelli matematici dell’iter del farmaco nell’organismo. Si

occupa dello studio in vivo dei processi di ADME del farmaco: si determinano le concentrazioni del principio

attivo e dei suoi metaboliti nel sangue e se possibile negli altri fluidi biologici. I dati sperimentali vengono

utilizzati per costruire un modello che possa predire il comportamento del farmaco.

Curva di concentrazione plasmatica

L’andamenti dei livelli del farmaco a livello plasmatico ci

permettono di stabilire la farmacocinetica.

Finestra terapeutica

D La minima concentrazione tossica e la minima concentrazione

efficace sono indipendenti dalla forma farmaceutica ma riguardano

E esclusivamente il principio attivo.

Finestra terapeutica si intende l’intervallo tra la minima

A concentrazione tossica e la minima concentrazione efficace del

2

farmaco. Definisce la sicurezza del farmaco .

Il profilo della concentrazione plasmatica

è caratterizzato non solo dalla via di

somministrazione ma anche dal tipo di

forma farmaceutica utilizzata (farmaco

nella finestra terapeutica).

La curva di concentrazione plasmatica

varia in base al dosaggio oppure alla

differente via di somministrazione.

Parametri farmacocinetici

 Tempo di rinnovamento

 Costanti di rinnovamento (K)

 tempo al qual si raggiunge la concentrazione massima

Tempo di picco (T ):

max

 valore della concentrazione massima

Concentrazione di picco (C ):

max

 Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC)

 Emivita (t )

1/2

 Volume apparente di distribuzione

 Clearance

1 Via iniettiva: sono vie parenterale la via intramuscolare, impianti, via sottocutanea e via endovenosa

farmaco

2 Finestra terapeutica ampia sicuro; finestra terapeutica ristretta minime oscillazioni possono indurre la

comparsa di effetti collaterali.

Il tempo di picco (Tmax) è il tempo a cui viene raggiunta la concentrazione di picco; è indipendente dalla dose e dipende

dalla velocità di assorbimento e quindi dalla formulazione (oltre che dalla via di somministrazione).

La concentrazione di picco (Cmax) è il valore massimo raggiunto dalla concentrazione del principio attivo nel plasma.

Dipende dalla dose (a parità di via di somministrazione e di forma farmaceutica); dipende anche dalla velocità di

assorbimento. E’ uno dei parametri farmacocinetici utilizzati per esprimere la biodisponibilità del farmaco.

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) è l’integrale della curva; dipende dalla dose di farmaco

somministrata, più precisamente della quantità assorbita.

BIODISPONIBILITA’

La biodisponibilità per definizione è l’entità e velocità di assorbimento con cui un principio attivo viene

assorbito dal sito di applicazione (o dalla forma farmaceutica) al sito d’azione (o al compartimento

plasmatico). La biodisponibilità è in relazione all’effetto terapeutico. Il compartimento plasmatico

3

rappresenta lo specchio della biofase .

Viene definita una biodisponibilità ASSOLUTA (F) come la biodisponibilità di una data forma farmaceutica

confrontata con la somministrazione endovenosa.

Esempio: Acyclovir (farmaco antivirale) F= AUC extravascolare /AUC endovenosa = 20%

 Somministrazione endovenosa: AUC 100%

 Somministrazione orale (compressa): AUC 20%

La biodisponibilità RELATIVA è la biodisponibilità di una data forma farmaceutica confrontata con un'altra

presa come riferimento.

È noto che lo stesso principio attivo contenuto in forme farmaceutiche diverse non produce necessariamente

risposte farmacologiche identiche mentre due formulazioni che rendono disponibile il principio attivo, nel

torrente circolatorio, in una quantità e con velocità simile avranno effetti terapeutici simili.

Bioequivalenza: sono definite forme farmaceutiche equivalenti (es. farmaci generici o equivalenti) quelle che,

quando sono somministrate alla stessa dose e sotto le stesse condizioni non differiscono significativamente

in quanto a velocità di assorbimento e frazione assorbita. In queste condizioni l’effetto terapeutico non sarà

significativamente diverso. In caso di perfetta bioequivalenza l’indice vale 1; sulla

Valutazioni della bioequivalenza (parametri utilizzati): AUC base di diverse sperimentazioni farmacologico-

e Cmax sono utilizzati per calcolare l’indice di cliniche si è osservato che può essere considerata

bioequivalenza. accettabile una oscillazione di circa il 20% rispetto a

questo valore, quindi i limiti attualmente accettati

  

Dove 0.80 1.25 sono 0.80 e 1.25 .

Si considera sia l’AUC che la Cmax (velocità di assorbimento): confronto tra le due formulazioni

Due formulazioni sono bioequivalenti quando sono ottenuti valori

     

di 0.80 1.25 per l’AUC e -0.20 0.20 per la Cmax. Nel caso di

farmaci bioequivalenti non necessitano di test di efficacia e sicurezza per

la messa in commercio.

Tipi di medicinali: medicinali prodotti dall’industria farmaceutica

- Specialità medicinali: sono medicinali precedentemente preparati e immessi in

commercio con una denominazione speciale e in confezione particolare.

- (Generico) Equivalente: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e

quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento

nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati

di biodisponibilità.

3 Non potendo mettere in relazione il tessuto specifico in cui il farmaco agisce, si prende in considerazione il

compartimento plasmatico in cui sono note l’AUC, la concentrazione massima e il tempo di picco. Alternative possono

essere l’urina o la saliva (non utilizzate).

BIOFARMACEUTICA

Studio dell’influenza della formulazione sulla liberazione e l’assorbimento di un farmaco, presupposti per la sua attività

biologica. Studi di biofarmaceutica possono essere: in vitro (test di dissoluzione, test di permeazione), in situ

(perfusione), in vivo (farmacocinetica).

Nella scoperta e messa a punto di un farmaco per la sua immissione in commercio sono implicati diversi settori:

- Medical Chemistry: Ricerca di molecole che possano essere utilizzate come farmaci

- Molecola neosintetizzata in laboratorio e purificata (sintesi di molecole si basa su studi di molecular modeling)

- Farmaci estratti da risorse biologiche (ad esempio estratte da piante)

- Farmacodinamica: studi sui recettori e cellule isolate per capire un determinato meccanismo d’azione su sistemi isolati.

Questi studi vanno poi effettuati su organismi complessi (modello animale) e successivamente l’uomo.

- Farmacocinetica: studio delle diverse fasi, ADME, del principio attivo.

- Farmaceutica: studia la stabilità di un farmaco e la sua formulazione (farmaco + eccipienti).

La biofarmaceutica studia l’influenza dei materiali (farmaco, eccipienti, contenitori), del processo di fabbricazione, della

forma farmaceutica stessa sulla liberazione e sull’assorbimento del farmaco.

(ruolo della formulazione nella biodisponibilità).

La biofarmaceutica quindi presuppone una fase di LIBERAZIONE del farmaco dalla formulazione farmaceutica che

avviene prima dell’assorbimento: nella farmacocinetica di una molecola isolata si parlerà di ADME (Assorbimento,

distribuzione, metabolismo e eliminazione) mentre nella farmacocinetica di un farmaco in una determinata

1

formulazione farmaceutica si parlerà di LADME .

Molte forme farmaceutiche innovative modificano la liberazione e l’assorbimento del farmaco (altre modificano la

distribuzione e il metabolismo).

Per LIBERAZIONE si intende quindi l’insieme dei processi che portano il farmaco ad essere presente nel sito di

assorbimento in forma assorbibile. Generalmente si considera assorbibile il farmaco in soluzione (dissoluzione). Possibili

eccezioni sono i liposomi, strutture di natura fosfolipidica in grado di trasportare farmaci.

ASSORBIMENTO

L’assorbimento avviene per passaggio del farmaco attraverso le membrane biologiche: ciò può avvenire mediante

diversi meccanismi molecolari.

 DIFFUSIONE PASSIVA: maggior parte dei farmaci si diffonde per diffusione passiva secondo la Legge di Fick.

Solo determinate molecole sono in grado di attraversare le membrane biologiche.

La diffusione passiva è il trasporto di una sostanza da una regione più concentrata ad una regione meno

2

concentrata . Legge di Fick

J indica il flusso, ossia il passaggio di una sostanza (quantità di sostanza - massa) attraverso una

2 3

membrana biologica (1 cm ) nell’unità di tempo (in un s, ora) .

Fattori che influenzano l’assorbimento

La legge della diffusione passiva dipende dal gradiente di CONCENTRAZIONE (ossia dalla

differenza delle concentrazioni tra i due lati della membrana – se non c’è gradiente non c’è

4

flusso). A valle della membrana la concentrazione del farmaco sarà più bassa o nulla : ciò crea un gradiente di

concentrazione che indurrà la diffusione.

5

K è il COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE tra la membrana biologica e soluzione (acqua) nel quale si trova il farmaco. In

generale vi è una relazione tra la lipofilia e K: i farmaci lipofili hanno un coefficiente di ripartizione elevato (favorito



1 Esempio: Compressa prodotta con un’elevata forza di compressione non è in grado di disgregarsi e quindi di liberare

il principio attivo per l’assorbimento riducendo così la biodisponibilità.

2 Soluzioni con concentrazioni diverse passaggio delle molecole dalla regione più concentrata a quella meno

concentrata. 

3 Esempio: nei cerotti trasdermici 10mg/ giorno

4 La concentrazione a valle sarà sempre minore perché man mano che il farmaco diffonde, viene assorbito e trasportato

in circolo.

5 coefficiente di ripartizione ottanolo – acqua: è un parametro che permette di stabilire la lipofilia di una molecola; si

determina utilizzando una fase idrofila (acqua) ed una fase lipofila (ottanolo) in un unico recipiente e si immette il



farmaco. Dopo agitazione si verifica la quantità di farmaco che si disperde nelle due fasi. Rapporto [ottanolo]/[H O]

2



Se farmaco è molto lipofilo K elevato; farmaco idrofilo K minore.

nell’attraversamento di membrane biologiche). La tossicità di molte sostanze è spesso legata alla lipofilia (attraversano

facilmente le membrane). Il grado di lipofilia si stabilizza intorno determinati valori poiché il farmaco, se molto lipofilo,

non ha più tendenza a ripartirsi in altri fluidi.

La IONIZZAZIONE riguarda molecole acide o basiche. Ad esempio testando un farmaco non ionizzabile in

ottanolo/soluzione e per soluzione utilizziamo acqua od un tampone a pH = 3, questo farmaco si ripartirà allo stesso

modo. Se utilizziamo una molecola acida, effettuando l’esperimento a pH alcalino, l’acido si troverà in forma dissociata



(avrà una carica negativa) e quindi sarà più idrofilo meno tendenza a passare nell’ottanolo. Quindi, se per farmaci

non ionizzabili utilizziamo il coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua, per farmaci ionizzabili si parla di coefficienti di

distribuzione ad un determinato pH.

Analogamente, un farmaco ionizzabile, la sua forma non ionizzata è quella che più facilmente attraversa una membrana

biologica. Equazione di Handerson – Hasselback

In funzione del pK della molecola e del pH del mezzo in cui è sciolta si

a

avranno differenti rapporti tra la forma ionizzata e la forma non

ionizzata.

Ad esempio: utilizzando un farmaco acido (pK =3.0) somministrato per via orale giunge nello stomaco, ambiente

a

fortemente acido (pH=1.2). Mediante l’equazione di Handerson-Hasselback si ottiene un valore pari a 0.016 che indica

il

il rapporto tra la forma dissociata e la forma indissociata farmaco non si dissocia (98.4 % è indissoci