Formulazione e rilascio dei farmaci

Medicinale: definizione (art. 1 del D.Lgs 219/2006)

• Farmaco o principio attivo: sostanza dotata di attività terapeutica, diagnostica o preventiva.
• Prodotto medicinale o medicinale: secondo la legge italiana è:

1. Una sostanza o associazione di sostanze che può essere utilizzata sull’uomo o somministrata all’uomo allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni fisiologiche, esercitando un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, ovvero di stabilire una diagnosi medica¹. Esempio: lenti a contatto -> sono dispositivi medici che migliorano la vista senza alcun meccanismo farmacologico, immunologico o metabolico.
2. Ogni sostanza o associazione di sostanze presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane.

Se determinata sostanza cade sotto la categoria di medicinale, ossia presenta attività terapeutica, curative o profilattiche, per legge, deve seguire un determinato iter per la sua immissione in commercio.

Sostanza o principio attivo sono somministrati in una determinata formulazione o forma farmaceutica che permette la somministrazione e l’assorbimento della molecola.

Formulazione: forma di dosaggio o forma farmaceutica che ne permetta la somministrazione nella dose adatta per la via di somministrazione prescelta.

Requisiti della forma farmaceutica

La forma farmaceutica deve garantire:

• Stabilità al principio attivo, stabile fino alla data di scadenza.
• Dose somministrata dia l’effetto terapeutico desiderato e il minimo di effetti collaterali.
• Usati nella preparazione e nella produzione; tipicamente la maggior parte degli eccipienti è presente nella formulazione finale.
• Utilizzo come vettore: veicolo, se formulazione liquida, base, se formulazione solida o semisolida – esempio: negli unguenti il farmaco è incluso in una base.
• Stabilità.
• Aspetto o gradimento: alla soluzione orale viene aggiunto zucchero – dolcificante per favorire la somministrazione.
• Facilitare l’allestimento della preparazione, es. compresse sono prodotte mediante una compremitrice che utilizza nel processo di produzione dei lubrificanti.
• Profilo biofarmaceutico: eccipienti utilizzati in relazione all’assorbimento, l’efficacia e gli effetti collaterali di un farmaco.

Classificazione delle forme farmaceutiche

• Per forma fisica: semisolide, solide, liquidi, gassose.
• Per via di somministrazione: orale, parenterale, oculare, …
• Per modalità di liberazione dell’attivo.
• Rilascio immediato, es. capsule appena entra in contatto con i fluidi.
• Rilascio modificato, es. compressa con controllo del rilascio, avviene lentamente nel tempo – 12 ore in modo da favorire profilo plasmatico.

¹ Esempio: controllo del glucosio su un campione prelevato dall’uomo ma non sull’uomo.

Farmaco biotecnologico: forma farmaceutica e via di somministrazione

La formulazione e la via di somministrazione influenzano la biodisponibilità del farmaco, intesa come quantità e velocità con cui il principio attivo raggiunge il sito d’azione.

Criteri di scelta della via di somministrazione

• Biodisponibilità: es. farmaco biotecnologico, biodisponibilità per via orale è estremamente bassa.
• Velocità di azione desiderata: in base al tipo di via di somministrazione varia la velocità di azione desiderata. Es. in caso di attacco di angina: assorbimento rapido mediante sublinguale o polmonare, assorbimento rapido.
• Tipo di paziente, età, gravità della patologia, e di trattamento: nel caso di utilizzo di forme farmaceutiche innovative spesso il trattamento è ambulatoriale o domiciliare, esempio impianto sottocutaneo per rilascio di peptidi.
• La via orale è la più diffusa e la più gradita, 75% delle prescrizioni.

Criteri di scelta della forma farmaceutica

• Vie di somministrazione.
• Biodisponibilità.
• Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco impattano molto sul tipo di forma farmaceutica.
• Velocità di azione desiderata.

Una forma farmaceutica può essere somministrata per ottenere un effetto sistemico, effetto che si esplica su organo o cellule lontane dal punto di somministrazione, es. compressa per mal di testa – somministrata per via orale, effetto sistemico, o locale, in cui il punto di applicazione coincide con il punto di azione, somministrazione per uso topico, oculare. In caso di utilizzo di un cerotto transdermico il farmaco viene assorbito a livello sistemico per ottenere l’effetto desiderato, azione nel derma.

Farmacopea ufficiale

È un testo con valore di legge che stabilisce le caratteristiche, i requisiti, i metodi di analisi e di controllo dei farmaci e delle forme farmaceutiche. Nella farmacopea sono stabilite le denominazioni, dosi, modalità di conservazione, etichettatura, obblighi per aziende produttrici e farmacista.

² Claime: proprietà vantate di un farmaco.

Assorbimento dei farmaci

Per farmacocinetica si intende l’azione dell’organismo sul farmaco.

ADME

• Assorbimento: passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al plasma.
• Distribuzione: distribuzione del farmaco dal plasma ai tessuti.
• Metabolismo: avviene sia nei tessuti che nel plasma, il farmaco viene modificato e ciò permette l’eliminazione di esso.
• Eliminazione: farmaco o metaboliti dei tessuti sono eliminati nelle urine, feci e bile.

Nella maggior parte dei casi, le forme farmaceutiche hanno un impatto sulla fase di assorbimento del farmaco. L’assorbimento si ha soltanto in caso di somministrazione sistemica di farmaci: via orale, via parenterale¹, tranne per la via endovenosa in cui il farmaco viene immesso direttamente nel plasma e quindi non c’è una fase di assorbimento, via rettale, via transdermica, via inalatoria e via topica, mucose e cute.

La farmacocinetica è l’analisi in termini di modelli matematici dell’iter del farmaco nell’organismo. Si occupa dello studio in vivo dei processi di ADME del farmaco: si determinano le concentrazioni del principio attivo e dei suoi metaboliti nel sangue e, se possibile, negli altri fluidi biologici. I dati sperimentali vengono utilizzati per costruire un modello che possa predire il comportamento del farmaco.

Curva di concentrazione plasmatica

L’andamento dei livelli del farmaco a livello plasmatico ci permettono di stabilire la farmacocinetica.

Finestra terapeutica

La minima concentrazione tossica e la minima concentrazione efficace sono indipendenti dalla forma farmaceutica ma riguardano esclusivamente il principio attivo.

Per finestra terapeutica si intende l’intervallo tra la minima concentrazione tossica e la minima concentrazione efficace del farmaco. Definisce la sicurezza del farmaco².

Il profilo della concentrazione plasmatica è caratterizzato non solo dalla via di somministrazione ma anche dal tipo di forma farmaceutica utilizzata, farmaco nella finestra terapeutica.

La curva di concentrazione plasmatica varia in base al dosaggio oppure alla differente via di somministrazione.

Parametri farmacocinetici

• Tempo di rinnovamento.
• Costanti di rinnovamento (K).
• Tempo al quale si raggiunge la concentrazione massima: tempo di picco (T_max).
• Valore della concentrazione massima: concentrazione di picco (C_max).
• Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC).
• Emivita (t_1/2).
• Volume apparente di distribuzione.
• Clearance.

¹ Via iniettiva: sono vie parenterale la via intramuscolare, impianti, via sottocutanea e via endovenosa.

² Finestra terapeutica ampia: sicuro; finestra terapeutica ristretta: minime oscillazioni possono indurre la comparsa di effetti collaterali.

Il tempo di picco (T_max) è il tempo a cui viene raggiunta la concentrazione di picco; è indipendente dalla dose e dipende dalla velocità di assorbimento e quindi dalla formulazione, oltre che dalla via di somministrazione.

La concentrazione di picco (C_max) è il valore massimo raggiunto dalla concentrazione del principio attivo nel plasma. Dipende dalla dose, a parità di via di somministrazione e di forma farmaceutica; dipende anche dalla velocità di assorbimento. È uno dei parametri farmacocinetici utilizzati per esprimere la biodisponibilità del farmaco.

Area sotto la curva della concentrazione plasmatica (AUC) è l’integrale della curva; dipende dalla dose di farmaco somministrata, più precisamente della quantità assorbita.

Biodisponibilità

La biodisponibilità per definizione è l’entità e velocità di assorbimento con cui un principio attivo viene assorbito dal sito di applicazione, o dalla forma farmaceutica, al sito d’azione, o al compartimento plasmatico. La biodisponibilità è in relazione all’effetto terapeutico. Il compartimento plasmatico rappresenta lo specchio della biofase³.

Viene definita una biodisponibilità assoluta (F) come la biodisponibilità di una data forma farmaceutica confrontata con la somministrazione endovenosa.

Esempio: Acyclovir, farmaco antivirale, F = AUC extravascolare / AUC endovenosa = 20%.

• Somministrazione endovenosa: AUC 100%.
• Somministrazione orale, compressa: AUC 20%.

La biodisponibilità relativa è la biodisponibilità di una data forma farmaceutica confrontata con un’altra presa come riferimento.

È noto che lo stesso principio attivo contenuto in forme farmaceutiche diverse non produce necessariamente risposte farmacologiche identiche mentre due formulazioni che rendono disponibile il principio attivo, nel torrente circolatorio, in una quantità e con velocità simile avranno effetti terapeutici simili.

Bioequivalenza: sono definite forme farmaceutiche equivalenti, es. farmaci generici o equivalenti, quelle che, quando sono somministrate alla stessa dose e sotto le stesse condizioni, non differiscono significativamente in quanto a velocità di assorbimento e frazione assorbita. In queste condizioni l’effetto terapeutico non sarà significativamente diverso. In caso di perfetta bioequivalenza l’indice vale 1; sulla base di diverse sperimentazioni farmacologico-cliniche si è osservato che può essere considerata accettabile una oscillazione di circa il 20% rispetto a questo valore, quindi i limiti attualmente accettati sono 0.80 e 1.25.

Valutazioni della bioequivalenza, parametri utilizzati: AUC e C_max sono utilizzati per calcolare l’indice di bioequivalenza.

Si considera sia l’AUC che la C_max, velocità di assorbimento: confronto tra le due formulazioni.

Due formulazioni sono bioequivalenti quando sono ottenuti valori di 0.80 1.25 per l’AUC e -0.20 0.20 per la C_max. Nel caso di farmaci bioequivalenti non necessitano di test di efficacia e sicurezza per la messa in commercio.

Tipi di medicinali: medicinali prodotti dall’industria farmaceutica

• Specialità medicinali: sono medicinali precedentemente preparati e immessi in commercio con una denominazione speciale e in confezione particolare.
• Generico o equivalente: un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

³ Non potendo mettere in relazione il tessuto specifico in cui il farmaco agisce, si prende in considerazione il compartimento plasmatico in cui sono note l’AUC, la concentrazione massima e il tempo di picco. Alternative possono essere l’urina o la saliva, non utilizzate.

Biofarmaceutica

Studio dell’influenza della formulazione sulla liberazione e l’assorbimento di un farmaco, presupposti per la sua attività biologica. Studi di biofarmaceutica possono essere: in vitro, test di dissoluzione, test di permeazione; in situ, perfusione; in vivo, farmacocinetica.

Nella scoperta e messa a punto di un farmaco per la sua immissione in commercio sono implicati diversi settori:

• Medical Chemistry: ricerca di molecole che possano essere utilizzate come farmaci.
• Molecola neosintetizzata in laboratorio e purificata, sintesi di molecole si basa su studi di molecular modeling.
• Farmaci estratti da risorse biologiche, ad esempio estratte da piante.
• Farmacodinamica: studi sui recettori e cellule isolate per capire un determinato meccanismo d’azione su sistemi isolati. Questi studi vanno poi effettuati su organismi complessi, modello animale, e successivamente l’uomo.
• Farmacocinetica: studio delle diverse fasi, ADME, del principio attivo.
• Farmaceutica: studia la stabilità di un farmaco e la sua formulazione, farmaco + eccipienti.

La biofarmaceutica studia l’influenza dei materiali, farmaco, eccipienti, contenitori, del processo di fabbricazione, della forma farmaceutica stessa sulla liberazione e sull’assorbimento del farmaco, ruolo della formulazione nella biodisponibilità.

La biofarmaceutica quindi presuppone una fase di liberazione del farmaco dalla formulazione farmaceutica che avviene prima dell’assorbimento: nella farmacocinetica di una molecola isolata si parlerà di ADME, assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione, mentre nella farmacocinetica di un farmaco in una determinata formulazione farmaceutica si parlerà di LADME¹.

Molte forme farmaceutiche innovative modificano la liberazione e l’assorbimento del farmaco, altre modificano la distribuzione e il metabolismo.

Per liberazione si intende quindi l’insieme dei processi che portano il farmaco ad essere presente nel sito di assorbimento in forma assorbibile. Generalmente si considera assorbibile il farmaco in soluzione, dissoluzione. Possibili eccezioni sono i liposomi, strutture di natura fosfolipidica in grado di trasportare farmaci.

Assorbimento

L’assorbimento avviene per passaggio del farmaco attraverso le membrane biologiche: ciò può avvenire mediante diversi meccanismi molecolari.

Diffusione passiva

Diffusione passiva: la maggior parte dei farmaci si diffonde per diffusione passiva secondo la Legge di Fick. Solo determinate molecole sono in grado di attraversare le membrane biologiche.

La diffusione passiva è il trasporto di una sostanza da una regione più concentrata ad una regione meno concentrata².

Legge di Fick: J indica il flusso, ossia il passaggio di una sostanza, quantità di sostanza - massa, attraverso una membrana biologica, 1 cm², nell’unità di tempo, in un s, ora³.

Fattori che influenzano l’assorbimento

La legge della diffusione passiva dipende dal gradiente di concentrazione, ossia dalla differenza delle concentrazioni tra i due lati della membrana – se non c’è gradiente non c’è flusso. A valle della membrana la concentrazione del farmaco sarà più bassa o nulla⁴: ciò crea un gradiente di concentrazione che indurrà la diffusione.

K è il coefficiente di ripartizione tra la membrana biologica e soluzione, acqua, nel quale si trova il farmaco. In generale vi è una relazione tra la lipofilia e K: i farmaci lipofili hanno un coefficiente di ripartizione elevato, favorito nell’attraversamento di membrane biologiche. La tossicità di molte sostanze è spesso legata alla lipofilia, attraversano facilmente le membrane. Il grado di lipofilia si stabilizza intorno determinati valori poiché il farmaco, se molto lipofilo, non ha più tendenza a ripartirsi in altri fluidi.

¹ Esempio: compressa prodotta con un’elevata forza di compressione non è in grado di disgregarsi e quindi di liberare il principio attivo per l’assorbimento riducendo così la biodisponibilità.

² Soluzioni con concentrazioni diverse: passaggio delle molecole dalla regione più concentrata a quella meno concentrata.

³ Esempio: nei cerotti trasdermici 10 mg/giorno.

⁴ La concentrazione a valle sarà sempre minore perché man mano che il farmaco diffonde, viene assorbito e trasportato in circolo.

⁵ Coefficiente di ripartizione ottanolo – acqua: è un parametro che permette di stabilire la lipofilia di una molecola; si determina utilizzando una fase idrofila, acqua, ed una fase lipofila, ottanolo, in un unico recipiente e si immette il farmaco. Dopo agitazione si verifica la quantità di farmaco che si disperde nelle due fasi. Rapporto [ottanolo]/[H₂O]. Se farmaco è molto lipofilo: K elevato; farmaco idrofilo K minore.

Ionizzazione

La ionizzazione riguarda molecole acide o basiche. Ad esempio testando un farmaco non ionizzabile in ottanolo/soluzione e per soluzione utilizziamo acqua od un tampone a pH = 3, questo farmaco si ripartirà allo stesso modo. Se utilizziamo una molecola acida, effettuando l’esperimento a pH alcalino, l’acido si troverà in forma dissociata, avrà una carica negativa, e quindi sarà più idrofilo, meno tendenza a passare nell’ottanolo. Quindi, se per farmaci non ionizzabili utilizziamo il coefficiente di ripartizione ottanolo/acqua, per farmaci ionizzabili si parla di coefficienti di distribuzione ad un determinato pH.

Analogamente, un farmaco ionizzabile, la sua forma non ionizzata è quella che più facilmente attraversa una membrana biologica.

Equazione di Handerson – Hasselback

In funzione del pK della molecola e del pH del mezzo in cui è sciolta si avranno differenti rapporti tra la forma ionizzata e la forma non ionizzata.

Ad esempio: utilizzando un farmaco acido, pK = 3.0, somministrato per via orale giunge nello stomaco, ambiente fortemente acido, pH = 1.2. Mediante l’equazione di Handerson-Hasselback si ottiene un valore pari a 0.016 che indica il rapporto tra la forma dissociata e la forma indissociata: il farmaco non si dissocia, 98.4% è indissociata.