Formulazione e rilascio dei farmaci

CHELANTI

EDTA e Sali dell’EDTA sono in grado di legare gli ioni metallici, catalizzatori di reazioni ossidative, riducendo

quindi la presenza di ioni liberi.

TAMPONI  10

Acetato, Fosfato, Citrato Permettono la stabilità del pH

ECCIPIENTI DI PRESENTAZIONE

Favoriscono il gradimento del paziente.

 AROMATIZZANTI

 EDULCOLORANTI (aspartame, mannitolo e saccarina)

 COLORANTI (Diossido di Titanio)

ADDENSANTI: servono per rendere la soluzione più viscosa



10 pH di una formulazione: solubilità del farmaco (a seconda che il farmaco sia un acido o una base debole), Stabilità

del farmaco (proteine), per l’assorbimento (ripartizione delle membrane biologiche dipende se il farmaco è

ionizzabile), per la biocompatibilità

Le formulazioni liquidi possono essere anche EMULSIONI o SOSPENSIONI (sistemi dispersi): in queste

formulazioni saranno utilizzati sia gli eccipienti per soluzioni (ad eccezione dei solubilizzanti) sia eccipienti

specifici per queste formulazioni liquide (ossia disperdenti, bagnanti, sospendenti e emulsionanti).

SISTEMI DISPERSI

Sistemi dispersi sono sistemi bifasici in cui una fase, definita come fase dispersa o discontinua o interna, è

distribuita sotto forma di particelle o goccioline in una seconda fase definita fase continua o disperdente o

esterna.

Le dispersioni si classificano anche in base alle dimensioni particellari

Per soluzioni vere sono dispersioni molecolari (trasparente) in cui le particelle disperse hanno dimensioni

inferiore al nanometro.

Nel caso in cui la fase dispersa supera le

m)

dimensioni di 500 nm (0,5 si parla di

SISTEMI DISPERSI (dispersioni grossolane -

opalescenti).

Tra le due classi vi sono DISPERSIONI

COLLOIDALI (nanoparticelle, liposomi,

soluzioni polimeriche) che hanno proprietà

particolari.

A seconda della natura della fase interna e esterna vi sono dei sistemi dispersi diversi:

Fase dispersa Fase disperdente Nome Esempi

Liquida Gas Aerosol liquido Nebbie, aerosol

Solido Gas Aerosol solido Fumo, aerosol polvere Per formulazioni

Gas Liquido Schiume Schiume farmaceutiche

Liquido Liquido Emulsioni Latte, emulsioni farmaceutiche

Solido Liquido Sospensioni Al(OH)3 sospensione

Gas Solido Schiume solide Polistirolo espanso

Liquido Solido Emulsioni solide Liquidi dispersi in paraffina

Solido Solido Dispersioni Oro colloidale nel vetro, plastiche colorate

EMULSIONI

Un’EMULSIONE è la dispersione di un liquido (fase dispersa) in un liquido non miscibile (fase disperdente).

1

Per ottenere un’emulsione è sempre necessario un TENSIOATTIVO (emulsionante). Sono sistemi instabili (le

due fasi hanno la massima tendenza alla separazione). Sono formulazioni per tutte le vie di somministrazione

compresa quella endovenosa (basti pensare alla nutrizione parenterale – sistemi emulsionati particelle di

natura lipidica in fase acquosa). Hanno diverse caratteristiche reologiche a seconda della via di

somministrazione.

Le emulsioni si suddividono in base alla fase interna e alla fase esterna:

 A/O (fase discontinua acqua – goccioline di acqua in una fase di olio)

 O/A (fase discontinua olio).

Componenti di un’emulsione: fase ACQUOSA, fase OLEOSA, EMULSIONANTE (tensioattivo).

le

1 Esempio: acqua + alcol due fasi restano immiscibili. In seguito ad agitazione si formeranno delle goccioline di

olio nell’acqua e viceversa; dopo che il sistema viene lasciato a riposo, le goccioline si separano. Se si aggiunge un

tensioattivo (detersivo) al sistema bifasico e si agita si ottiene un’emulsione.

NB: Tensioattivo = Tenside = Surfattante

TENSIOATTIVI

Sono sostanze caratterizzate dalla presenza nella loro molecola di due

- 3+

porzioni: idrofila (ione, -OH, -COO , -NH ) e lipofila (catena idrocarburica).

Abbassano la tensione interfacciale tra due fasi immiscibili. Sono utilizzati

2

come solubilizzanti , detergenti, emulsionanti, sospendenti, bagnanti e

antischiuma.

EMULSIONANTI

Sono tensioattivi usati per stabilizzare le emulsioni

• Lavoro per fare l’emulsione = σ * S

– σ è la tensione interfacciale

– S è l’incremento di superficie

• l'emulsionante riduce la tensione interfacciale e quindi il lavoro necessario a fare l’emulsione.

• L’emulsionante si accumula sulla superficie di contatto tra le due fasi, formando uno strato

monomolecolare stabile e flessibile.

Classificazione dei tensioattivi

Si classificano in base alla natura della parte idrofila.

 

Tensioattivi anionici (carica negativa) di cui fanno parte i saponi

 

Tensioattivi cationici (carica positiva) generalmente utilizzati come antimicrobici

 Tensioattivi non ionici (presenza di un gruppo polare ma non porta alcuna carica): si classificano in

base alla natura del legame che unisce la parte

lipofila a quella idrofila.

- LEGAME ESTERE tra catena lipofila e catena

idrofila

* Span® La parte idrofila è un sorbitano (ottenuta da

circuitazione del sorbitolo). Un gruppo OH reagisce

con un acido grasso formando Span diversi a seconda

della lunghezza dellacatena dell’acido grasso.

Tipicamente lipofili.

*Tween® Sorbitano + acido grasso in R. Parte idrofila rilevante perché

OH- sono legati a catene di

polietilenglicole, sono più idrofili e si

sciolgono molto bene in acqua.

R può essere l’acido laurico, palmitico,

stearico o oleico ed è l’acido grasso che forma il legame estere con la parte idrofila.

EMULSIONI per somministrazione orale 3

Come tensioattivi emulsionanti per via orale si usano sostanzialmente le LECITINE

e gli ESTERI DEL SACCAROSIO CON ACIDI GRASSI (SUCROESTERI)

2 I tensioattivi si possono usare anche nelle soluzioni per aumentare la solubilità dei principi attivi. Il tensioattivo in

acqua si organizza formando strutture micellari in cui la parte idrofoba va al centro e la parte idrofila all’esterno. Un

farmaco lipofilo si può solubilizzare se all’interno delle micelle.

3 Presentano due gruppi R dove si legano le catene carboniose ed un gruppo carico negativamente.

Classificazione dei tensioattivi in base al valore di HLB

HLB: hydrophilic lipophilic balance.

Sistema di classificazione dei tensioattivi in base al rapporto esistente tra

porzione idrofila e porzione lipofila (peso molecolare). Maggiore sarà il

valore più il tensioattivo sarà idrofilo. Tipicamente la scala va da 0 a 20 (20:

idrofilo, 0: lipofilo)

A seconda dell’HLB cambia la funzione del tensioattivo.

STABILITA’ FISICA DELLE EMULSIONI

Le emulsioni sono sistemi instabili perché le goccioline di liquido disperso tendono ad unirsi per ridurre

l’energia libera del sistema.

Questo fenomeno prevede come prima tappa

l’avvicinamento delle goccioline della fase

dispersa: ciò è dovuto essenzialmente alla

diversa densità delle due fasi, dispersa e

disperdente. Quindi secondo l’EQUAZIONE di

STOKE’s vi sarà o la sedimentazione o

l’affioramento delle goccioline della fase interna.

v = velocità di sedimentazione o affioramento

d= dimensione delle goccioline disperse

maggiore sarà la dimensione, maggiore sarà il

fenomeno di sedimentazione o affioramento

(velocità). 4

Viscosità della fase esterna .

La presenza di un film flessibile e resistente

(dovuta all’azione di emulsionanti) produce una

facile ri-dispersibilità per agitazione.

La stabilità fisica delle emulsioni può essere persa mediante fenomeni di:

- COALESCENZA E ROTTURA: rottura del film che circonda le goccioline, produce la formazione di gocce

sempre più grandi. Dipende dalla resistenza meccanica del film interfacciale.

- FLOCCULAZIONE: i globuli formano degli aggregati tenuti insieme da deboli forze attrattive.

- “CREAMING”: riunione della fase dispersa alla superficie o al fondo della preparazione. Dipende

dall’equazione di Stokes, in particolare dalla differenza di densità delle fasi, dimensioni dei globuli e viscosità

del mezzo disperdente.

Stabilizzazione delle emulsioni

Nella preparazione delle emulsioni risultano quindi necessarie l’aggiunta di TENSIOATTIVI e VISCOSIZZANTI

(modificatori reologici)

VISCOSIZZANTI (addensanti o modificatori reologici)

Sostanze che, aggiunte in proporzione limitata ad una sostanza o a una miscela di sostanze ne modificano il

5

comportamento reologico e in particolare ne modifica la viscosità.

Viscosità: esprime la resistenza di un fluido allo scorrimento.

Sono utilizzati per viscosizzare/gelificare soluzioni, sospensioni ed emulsioni; stabilizzano emulsioni e

sospensioni e favoriscono la dispersione di sostanze insolubili.

4 Esempio: nelle creme sono emulsioni (fase acqua + fase olio): in genere è un sistema molto stabile poiché la fase

esterna è molto viscosa.

5 REOLOGIA: termine che deriva dal greco reo (scorrere) e logos (discorso). E’ usato per descrivere lo scorrimento dei

fluidi e la deformazione dei solidi in seguito a una sollecitazione.

Viscosizzare una soluzione può avere un ruolo importante nella sua biodisponibilità: esempio collirio. E’

applicato nel sacco congiuntivale e drenato – eliminato – molto rapidamente dai movimenti dell’occhio e

dalle lacrime. Nuove formulazioni farmaceutiche stanno testando colliri che gelificano (aumento viscosità)

aumentandone quindi la biodisponibilità.

Nella maggior parte dei casi sono polimeri idrofili di origine naturale, sintetica o semisintetica che ad alte

concentrazioni rendono viscoso mentre a basse concentrazioni gelificano.

 Modificatori reologici naturali: polimeri di natura polisaccaridica ottenuti da piante e microrganismi

(gomme, alginati). Possibili problemi di riproducibilità e di contaminazione microbiologica e/o

ambientale.

- GELATINA: miscela di proteine idrodispersibili ottenuta per idrolisi parziale (acida o basica) del tessuto

collagene contenuto nelle ossa, nei tendini nella pelle di vitelli e maiali. Aumenta la viscosità della fase

acquosa.

 Modificatori reologici naturali modificati (semisintetici): derivati della cellulosa – insolubile in acqua.

Polimero insolubile costituito da unità disaccaridiche di cellobiosio. Derivatizzazione di gruppi OH-.

Possono essere eteri.

 Derivati sintetici: Polivinilpirrolidone (PVP), Polivinilalcol (PVA), Derivati acrilici.

Emulsioni (esempi) Fase oleosa

Tensioattivo: permette emulsione

Viscosizzante

Edulcolorante (dolcificante)

Conservante

Aromatizzante

Scioglie l’anice

Fase acquosa

SOSPENSIONI

Sistema disperso costituito da una fase dispersa solida ed una fase disperdente liquida. Sono preparazioni

liquide/semisolide nelle qu