Fisiopatologia - Reni

Funzioni del rene

• Formazione ed escrezione dell’urina
• Regolazione del bilancio idro-elettrolitico e dell’equilibrio acido-base
• Eliminazione delle scorie metaboliche e dei composti tossici esogeni
• Riassorbimento di molte sostanze filtrate riutilizzabili dall’organismo
• Regolazione dell’eritropoiesi
• Regolazione della pressione sanguigna (sistema renina-angiotensina)
• Ricambio del calcio (1,25 diidrossicolecalciferolo)

Costituenti del glomerulo

• Cellule endoteliali fenestrate
• Membrana basale glomerulare (MBG):
  • Strato centrale (lamina densa)
  • Due strati periferici (lamina rara interna ed esterna)
  • Collageno di tipo IV che forma una superstruttura a rete su cui si attaccano glicoproteine (laminina ed entactina) e proteoglicani dell’eparan solfato (perlecan), carica e permeabilità della MBG
• Cellule epiteliali viscerali (podociti), processi digitiformi (pedicelli) separati da fessure di filtrazione sormontate da un sottile diaframma
• Cellule mesangiali con matrice mesangiale

Cellule mesangiali

• Capacità contrattili, recettori per trombossano, PGE2, citochine, regolazione dell’afflusso ematico nel glomerulo, formazione della preurina, recettori per ADH e angiotensina II (ormoni vasocostrittori)
• Fagocitosi (proteine, immunocomplessi)
• Produzione di collageno (in risposta a TGF-b e PDGF)
• Secrezione di diversi mediatori

Filtrazione glomerulare

• Permeabilità all’acqua, ioni e piccoli soluti
• Impermeabilità alle proteine: direttamente proporzionale alle loro dimensioni e alla loro carica (la MBG è ricca di cariche anioniche dovute ai proteoglicani ed alle sialoproteine delle cellule epiteliali ed endoteliali); l’albumina è quasi completamente esclusa per il suo P.M. (70.000 kd) e per la sua carica anionica (pI ~ 4,5)

Tubuli

• Tubulo prossimale: Abbondanti e lunghi microvilli, numerosi mitocondri, estese interdigitazioni tra cellule. Funzioni: assorbimento di 2/3 dell’acqua e del sodio filtrati, del glucosio, potassio, fosfato, amminoacidi e proteine.
• Ansa di Henle: Cellule piatte o basse con pochi microvilli. Funzioni: assorbimento del 15-25% di NaCl filtrato. Moltiplicatore controcorrente

Tubulo contorto prossimale

Trasporto Na accoppiato con diverse sostanze:

• Glucosio
• Aminoacidi
• Fosfato

Scambiatore Na⁺/H⁺ (NH₃)

Ramo ascendente grosso, ansa di Henle

• Na⁺/K⁺ ATPase
• Cl^- channel: ROMK pore forming unit ClC-kb (renal outer + beta-subunit barttin + medullary K₊ channel)
• Trasporto Na⁺ mediante il cotrasportatore Na⁺, K⁺, 2Cl^- (NKCC2)

Tubulo distale

• Numerosi mitocondri
• Invaginazioni basali
• Funzioni: piccolo assorbimento di NaCl, assorbimento di calcio

Dotto collettore

• Cellule chiare più numerose
• Cellule scure: funzioni di riassorbimento di NaCl e secrezione di K⁺ (aldosterone), secrezione di H⁺, riassorbimento di acqua ed urea (ADH)

Apparato juxta-glomerulare

• Cellule juxta-glomerulari: cellule simil-muscolo liscio nella media dell’arteriola afferente, granulose; producono renina
• Macula densa: parte del tubulo distale in prossimità del polo vascolare del glomerulo in cui le cellule tubulari sono più addensate e basse
• Cellule di connessione o cellule non granulose: poste nello spazio tra arteriola afferente, macula densa e glomerulo, si continuano con cellule mesangiali

Interstizio

• Capillari peritubulari fenestrati
• Fibroblasti
• Matrice (mucopolisaccaridi)
• Malattie interstiziali acute: edema + infiltrazione di cellule della flogosi acuta
• Malattie interstiziali croniche: tessuto fibroso + infiltrazione delle cellule della flogosi cronica

Filtrazione glomerulare

Frazione circolatoria renale

Portata circolatoria renale (ml/min): 1280 / Gittata cardiaca (ml/min): 5300 = 24%

Clearance renale

Volume di plasma che viene “depurato” di una data sostanza nell’unità di tempo.

Cl (ml/min) = U x V / P

• U = concentrazione della sostanza nell’urina (mg/ml)
• V = volume dell’urina (ml/min)
• P = concentrazione della sostanza nel plasma (mg/ml)

Cl=1 quando una sostanza capace di filtrare liberamente dal glomerulo non viene né riassorbita né secreta dal tubulo. Inulina, un polisaccaride inerte a basso p.m. (polimero del fruttosio presente nei tuberi di molte piante), viene usato per lo studio della clearance glomerulare (125 ml/min). Nella pratica clinica si usa la creatinina (anidride della creatina), liberata dalle cellule muscolari.

Cl = 0 quando una sostanza filtrata viene completamente riassorbita a livello tubulare come l’emoglobina e il glucosio. Cl < 1 quando la sostanza viene parzialmente riassorbita come nel caso di urea, acido urico, solfati. Cl > 1 quando una sostanza viene secreta a livello dei tubuli come nel caso della penicillina e dell’acido p-aminoippurico (PAI). La clearance del PAI è eguale alla quantità di plasma che attraversa il rene, cioè 650 ml/min.

Frazione di filtrazione glomerulare (FGR)

Velocità di filtrazione glomerulare (ml/min) (clearance inulina): 125 / Portata renale plasmatica effettiva 625 (ml/min) (valore ematocrito, macromolecole) = 20%

Caratteri fisici dell’urina

• Peso specifico: normale 1015-1025, diabete insipido: 1003, diabete mellito: 1040
• Quantità: normale 1500 mL /24 ore, poliuria > 2 L/24 ore, oliguria < 500 mL/24 ore
• Aspetto: normale: limpida, si intorbida se alcalina per precipitazione di fosfati o per la presenza di mucoproteine o di elementi corpuscolati (leucociti)
• Odore: sui generis dovuto al chetone ciclico, l’uronodacetonico nel digiuno prolungato dei bambini e nel diabete
• Colore: giallo per la presenza di pigmenti biliari derivati dall’uro-bilinogeno e dalla bilirubina (urocromo: urobilina + peptidi) color marsala: escrezione di bilirubina in corso di epatite o di ittero da ostruzione

Caratteri chimici e componenti normali e patologici dell’urina

• pH acido (4,5-7) dipende dal fosfato monobasico e acidi liberi
• Urea costituisce il 90% dell’azoto totale urinario
• Acido urico rappresenta il più abbondante prodotto terminale del metabolismo purinico
• Creatina e creatinina
• Aminoacidi (5-10 g)
• Proteine (100-300 mg): sindrome nefritica: ≤ 3 g/die, sindrome nefrosica: > 3 g/die
• Corpi chetonici

Sedimento urinario

• Eritrociti: nel normale < 1000/min nelle urine delle 3 ore, microematuria: > 2 milioni nelle 24 ore, macroematuria: grande quantità di sangue
• Leucociti: si riscontrano normalmente, aumentano in caso di ematuria
• Cellule di sfaldamento delle alte (ureteri e tubuli) o dalle basse vie urinarie (uretra e vescica)

Cilindri

Gelificazione nei tubuli della glicoproteina di Tamm-Horsfall (mucoproteina) avviene nelle urine concentrate a pH acido (tubuli distali e collettori) è il segno più tipico di una nefropatia: sono lo stampo di un tubulo renale nel cui lume si sono accumulati materiali patologici

• Ialini: proteine gelificate (più frequenti), glomerulonefrite acuta
• Granulosi: globuline filtrate
• Cerei: di natura lipoproteica (amiloidosi renale)
• Cellulari: elementi cellulari con matrice proteica, epiteliali: natura degenerativa, leucocitari: natura infiammatoria purulenta, ematici: natura emorragica

Patologia renale

• Le malattie glomerulari sono per la maggior parte mediate immunologicamente
• Le affezioni tubulari e interstiziali sono causate più spesso da agenti tossici e infettivi
• Benchè sia comodo distinguere le diverse malattie renali in base alle diverse componenti morfologiche (glomeruli, tubuli, interstizio e vasi sanguigni), alcuni agenti colpiscono più di una struttura e la interdipendenza anatomica implica che il danno ad una di esse si ripercuoterà secondariamente sulle altre
• La riserva funzionale del rene è grande: l’insufficienza renale compare quando la FGR è tra il 20 e il 50% del normale

Iperazotemia

L’iperazotemia è un’anomalia biochimica rappresentata dall’aumento dell’azoto ematico e della creatininemia, correlabile ad una diminuzione del FGR.

L’iperazotemia associata ad un insieme di segni e sintomi clinici e di anomalità biochimiche viene chiamata uremia. Nell’uremia si hanno anche alterazioni gastrointestinali, neuromuscolari (neuropatie periferiche) e cardiovascolari (pericardite fibrinosa).

Malattie glomerulari

Poiché nella maggior parte dei casi sono su base infiammatoria si parla di glomerulonefriti (GN). Si classificano in primarie e secondarie. Sia le manifestazioni cliniche che le alterazioni istologiche glomerulari possono essere simili nelle glomerulopatie primitive e secondarie.

Glomerulopatie primarie

• GN acuta diffusa proliferativa
• Post-streptococcica
• Post-infettiva
• GN rapidamente progressiva (con semilune)
• GN membranosa
• Malattia a lesioni minime (Nefrosi lipoidea)
• Glomerulosclerosi focale e segmentale
• GN membrano-proliferativa
• Nefropatia a IgA
• GN focale proliferativa
• GN cronica

Malattie sistemiche

• LES, diabete mellito, amiloidosi, sindrome di Goodpasture, poliarterite microscopica, granulomatosi di Wegener, porpora di Shonlein-Henoch, endocarditi batteriche
• Nefriti ereditarie: Sindrome di Alport, Malattia da membrane sottili

Glomerulopatie

Dal punto di vista clinico si distinguono cinque sindromi:

• Sindrome nefritica acuta: Ematuria, iperazotemia, proteinuria di lieve entità, oliguria, edema ed ipertensione
• GN rapidamente progressiva: Nefrite acuta, proteinuria e insufficienza renale acuta
• Sindrome nefrosica: Proteinuria > 3,5 g, ipoprotidemia, iperlipidemia, lipiduria, edemi
• Insufficienza renale cronica: Iperazotemia, uremia che progredisce con gli anni
• Ematuria o proteinuria: Ematuria glomerulare; asintomatica proteinuria subnefrotica

Malattie glomerulari - Forme acute

• Essudative: Presenza di essudato, ricco in leucociti, che coinvolge le anse glomerulari e proliferazione delle cellule endoteliali e dei podociti. Anse glomerulari dilatate e MBG ispessita. Cellule tubulari in rigonfiamento torbido.
• Emorragiche: Anse glomerulari ancora più dilatate e trombizzate, la capsula di Bowman è infarcita di eritrociti.
• Proliferative: Ispessimento della MBG più marcato e la proliferazione delle cellule endoteliali e mesangiali molto accentuato.
• Membranose: Notevole ispessimento della MBG e rigonfiamento dei podociti. Si nota la presenza di semilune, in conseguenza della eccessiva proliferazione delle cellule epiteliali. Le cellule, proliferando, dapprima comprimono e poi distruggono il glomerulo.

Malattie glomerulari - Forme subacute

• Intracapillari: Ispessimento della MBG, semilune di podociti che comprimono le anse. Comparsa di fibre connettivali nel contesto delle semilune. Ricco essudato leucocitario nell’interstizio, nelle cellule tubulari gocce ialine.
• Extracapillari: Riduzione del lume delle anse, per aumento dello spessore della MBG e per l’aumento di volume e di numero delle cellule endoteliali.

Forme croniche

Rappresentano l’evoluzione delle due forme precedenti. Estese aree fibrotiche e massicci infiltrati infiammatori. Molti nefroni sono andati distrutti ed i glomeruli sono sostituiti da materiale ialino. Col progredire del processo anche i vasi vanno incontro ad alterazioni di tipo sclerotico.

Glomerulonefriti - Aspetti istologici

• Ipercellularità: Proliferazione delle cellule mesangiali, endoteliali e, in alcuni casi, delle cellule epiteliali parietali. Infiltrazione leucocitaria, costituita da neutrofili, monociti e, talvolta, da linfociti. Formazione di semilune. Si tratta di accumuli cellulari composti da cellule epiteliali proliferate e da leucociti infiltrati nello spazio di Bowman. Ruolo della fiibrina.
• Ispessimento della membrana basale: Deposizione di materiale amorfo elettrondenso rappresentante proteine plasmatiche disposte o sul versante endoteliale o su quello epiteliale o all’interno della GMB stessa. Nella gran parte dei casi è subepiteliale come nella GN membranosa. Si tratta di immunocomplessi, fibrina, amiloide, crioglobuline.
• Ialinizzazione e sclerosi: Ialinizzazione o ialinosi: accumulo di materiale omogeneo ed eosinofilo nel glomerulo. Sono proteine plasmatiche o matrice mesangiale che alla fine comporta una perdita della normale struttura del ciuffo glomerulare (sclerosi). Denota un danno irreversibile. Ulteriori alterazioni sono rappresentate da: depositi di fibrina o di materiale abnorme (amiloide, lipidi).

Glomerulonefriti - Aspetti istologici

• Focale: Solo alcuni glomeruli presentano la lesione.
• Diffuso: La maggior parte dei glomeruli (>75%) presentano la lesione.
• Segmentale: Solo parte del glomerulo è interessato (la maggior parte delle lesioni focali sono anche segmentali).

Glomerulonefriti - Patogenesi del danno

Nella maggior parte dei casi i meccanismi immuni sottendono sia le forme primitive che quelle secondarie.

1. Danno anticorpo-mediato
   • Deposizione di immunocomplessi in situ
     • Antigeni tissutali fissi intrinseci
       • Antigene di Goodpasture (Nefrite anti-MBG)
       • Antigene di Heymann (GN membranosa)
       • Antigeni mesangiali
     • Antigeni impiantati
       • Esogeni (farmaci, lectine, agenti infettivi)
       • Endogeni (DNA, immunoglobuline, immunocomplessi)
   • Deposizione di immunocomplessi circolanti
     • Antigeni endogeni (es. DNA, antigeni tumorali)
     • Antigeni esogeni (es. prodotti infettivi)
   • Anticorpi citotossici
2. Danno cellulo-mediato
3. Attivazione della via alternativa del complemento

Deposizione di immunocomplessi in situ

Nefrite anti-MBG: L’antigene della membrana basale responsabile della nefrite è un componente a3 del dominio non-collageno (NC1) della catena del collageno tipo IV.