Fisiopatologia, parte 1

ANATOMIA DEI VASI CHE GARANTISCONO L’APPORTO EMATICO LOCALE

L’ischemia per ostruzione dipende anche dall’anatomia dei vasi di quel distretto. Gli infarti (ischemie

con infarto) si verificano solo se il blocco è a carico di un’arteria terminale unica arteria che porta

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il sangue a quel tessuto, es. coronarie, arterie cerebrali. Nessuno ha mai avuto un infarto del braccio,

perché non esiste una zona grande del braccio irrorata solo da un’arteria. Si può invece avere un

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infarto della retina più vado nel piccolo, più trovo una zona sufficientemente piccola irrorata da

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un solo vaso, ma se la zona necrotica è molto piccola non ci sono conseguenze. Spesso il circolo

collaterale può aumentare nei limiti del possibile del distretto anatomico considerato, quindi il

nostro organismo può espandere alcuni vasi, per garantire un minimo di afflusso, e avere una zona

necrotica più piccola. Per questo è preferibile avere un blocco della coronaria per un trombo

formatosi in quella zona, piuttosto che per un trombo formato in una zona distante, che è migrato e

ha occluso la coronaria se il trombo era sulla coronaria, la lesione era lì, quindi il cuore si era

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adattato, aveva sviluppato un circolo collaterale, quindi non era impreparato (adattamento del

tessuto).

Per quanto riguarda la resistenza del tessuto, è importante dire che i mitocondri sono quelli che

soffrono di più, perché hanno bisogno di molto ossigeno per produrre ATP. In carenza di ossigeno

per produrre ATP si ricorre alla glicolisi anaerobia, che oltre a essere poco efficiente, provoca anche

un abbassamento del pH (per la produzione di acido lattico), quindi ulteriore danno.

Meccanismo dell’ischemia

L’ischemia quindi porta a una mancanza di ossigeno, che porta alla morte. Inizialmente c’è mancanza

di ATP le pompe che trasportano Na, Ca, K, non funzionano più e c’è un’alterazione dell’equilibrio

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ionico. Il Na entra e richiama acqua, ma non ha un effetto specifico, agisce solo equilibrando l’osmosi.

Il invece Ca ha un effetto specifico, perché ci sono molti enzimi Ca-dipendenti, e i meccanismi di

regolazione del Ca sono molto fini. Il Ca intracellulare è 0.01μM, mentre fuori è intorno a 1mM (10

000 volte in più). Basta un po’ di Ca che entra nella cellula, che succede un disastro. Infatti esso può

fare un Ca-fosfato, e il fosfato è molto usato dalla cellula per segnalare fosforilare e defosforilare

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alcune proteine serve come segnale per influenzare la loro funzione. Se ho bisogno che una proteina

passi velocemente da attiva a inattiva, fosforilo e defosforilo. Togliere il fosfato solubile per legarlo

al Ca farebbe perdere questa sua funzione. Inoltre il Ca-fosfato è poco solubile, e non va bene per la

vita della cellula. Quindi occorre sempre mantenere le pompe. Il Ca va ad attivare molti enzimi nella

cellula, es. ATPasi, che demolisce l’ATP, attiva anche tanti enzimi litici: fosfolipasi, proteasi,

endonucleasi (tagliano il DNA) aumentando il Ca la cellula muore a causa di tutte le lisi. Si attivano

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anche gli enzimi lisosomiali (eventi finali di degradazione della cellula). Quindi la causa prima è la

mancanza di ATP. Laila Pansera - 28

Apoptosi

È un termine che deriva dal greco, che descrive la caduta delle foglie in autunno, per richiamare a

una morte dolce. L’apoptosi viene anche chiamata morte programmata, ma questo termine non va

bene per tutte le situazioni di apoptosi. Si tratta di una morte attiva, un suicidio cellulare. Nei processi

fisiologici va bene il concetto di programmato, ma a volte l’apoptosi è indotta da fattori esterni, es.

farmaci chemioterapici, che fanno sì che le cellule tumorali si suicidino. In questo caso la cellula non

programma la sua morte, ma decide di suicidarsi in seguito alla presenza di sostanze estranee.

Si tratta di un processo attivo, che comporta consumo di ATP, attivazione di vari geni, quindi ci sono

programmi e meccanismi complicati che inducono l’apoptosi. Nella cellula abbiamo infatti sistemi

pro-apoptotici e anti-apoptotici, e quando questo equilibrio viene meno, la cellula decide di morire.

Anche dal punto di vista morfologico l’apoptosi ha le sue caratteristiche. Si formano i corpi

apoptotici, ossia la cellula si raggrinzisce e si frammenta in residui più piccoli si disintegra, in

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seguito a una diminuzione delle dimensioni. Nella necrosi, al contrario, la cellula si rigonfia a causa

di una variazione del Na. Laila Pansera - 29

Inoltre poche cellule vanno incontro ad apoptosi, al contrario

della necrosi in cui una grande porzione di tessuto muore.

Invece nell’apoptosi una cellula si stacca, si raggrinzisce, forma

i corpi apoptotici che scompaiono, perché vengono inglobati

da cellule del sistema immunitario (macrofagi), o dalle cellule

vicine. Non rimane traccia e conseguenza della morte cellulare,

tranne nell’eccezione in cui molte cellule vadano in apoptosi, e

si genera una mancanza di cellule.

In seguito alla necrosi c’è sempre risposta infiammatoria;

nell’apoptosi non c’è risposta infiammatoria.

L’apoptosi è un fenomeno fisiologico: circa 1.2kg di cellule vanno in apoptosi tutti i giorni, per essere

rimpiazzate da altre cellule rinnovo cellulare.

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La tabella seguente mostra i casi in cui si verifica apoptosi. Si genera apoptosi nel normale sviluppo

embrionale-fetale, es. con la fusione palatale o l’eliminazione delle membrane interdigitali. Si verifica

anche negli anfibi, nella metamorfosi, es. nella regressione della coda. Si verifica anche nel normale

turnover tissutale, es. nei villi intestinali, oppure nella regressione dei globuli rossi, nel rinnovo

cellulare, nei casi di atrofia (es. quando mi rompo una gamba e il muscolo si atrofizza per inattività,

oppure se si ostruisce un dotto di una ghiandola), in base ai cicli ormonali le cellule dell’endometrio

o delle ghiandole mammarie (atrofia ormono-dipendente) è qualcosa di fisiologico, dipendente

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dagli ormoni, ma anche dai fattori di crescita. Un altro organo che regredisce è il timo, organo del

sistema immunitario che regredisce col passare gli anni. Esso è il luogo di maturazione dei linfociti T.

All’interno di questo processo c’è una delezione dei linfociti T auto-reattivi, ossia i linfociti che

riconoscono degli antigeni self, che quindi vanno eliminati (per apoptosi) durante lo sviluppo,

altrimenti porterebbero a malattie autoimmuni. Anche l’esposizione a tossine causa apoptosi esse

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a dosi grandi possono indurre la necrosi, mentre a dosi farmaceutiche possono dare apoptosi; la

stessa cosa vale per le radiazioni, oppure per le terapie chemioterapiche.

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La tabella seguente mostra le differenze tra necrosi e apoptosi, ma se ne sottolineano alcune:

Aspetto istologico: la necrosi colpisce tante cellule vicine, mentre nell’apoptosi spesso vengono

• coinvolte singole cellule distanziate

La necrosi causa infiammazione, rilasciando il contenuto extracellulare, quindi attivando la

• risposta infiammatoria; nell’apoptosi viene tenuto tutto all’interno dei corpi apoptotici, che hanno

una membrana molto resistente, e poi vengono fagocitati, quindi non c’è rilascio di materiale e

non c’è risposta infiammatoria

I mitocondri nell’apoptosi sono parzialmente alterati nella loro funzione, ma strutturalmente

• intatti, infatti producono ATP, cosa che non avviene nella necrosi

Per fare apoptosi non è necessaria la trascrizione del DNA e la sintesi proteica, nell’apoptosi sì

• In caso di apoptosi si formano tipici frammenti di DNA, nella necrosi il DNA è lisato in maniera

• casuale. Laila Pansera - 31

L’apoptosi è un argomento di grande importanza, in quanto ci sono molte malattie in cui c’è

alterazione dell’apoptosi (o troppa o troppo poca).

- Nelle malattie autoimmuni l’apoptosi è troppo poca nei confronti dei linfociti T durante la

maturazione, e non vengono eliminati i linfociti che riconoscono il self come dannoso; essi

nell’adulto vanno ad attaccare le cellule sane (linfociti T citotossici), e le fanno andare in apoptosi

carenza iniziale di apoptosi + troppa apoptosi in età adulta. Es. diabete attacco delle cellule

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del pancreas

β

- AIDS troppa apoptosi

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- Malattie neurodegenerative troppa apoptosi. Ci sono cause diverse che provocano danno

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alle cellule, che vanno in apoptosi. Se muoiono i neuroni non li si rimpiazza, quindi se ne muoiono

troppi per apoptosi, si genera una malattia; un caso analogo sono le cellule del cuore, mentre le

cellule del fegato possono essere facilmente rimpiazzate

- Tumori si tratta di una cellula con danno al DNA che di norma dovrebbe andare incontro ad

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apoptosi, ma non ci va; la cellula prolifera e diventa una cellula tumorale. Circa il 50% dei tumori

ha una mutazione in una proteina coinvolta nell’apoptosi.

L’apoptosi è un meccanismo fondamentale, che riguarda moltissimi esseri viventi. Il fenomeno

Caenorhabditis elegans

dell’apoptosi è stato caratterizzato per primo nel . Viene molto studiato

questo nematode, in quanto è possibile farlo crescere in una capsula Petri e ha una genetica

conosciuta. Ogni adulto di questo organismo è formato da 959 cellule somatiche il nematode ha

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1090 cellule nello stadio primitivo, di cui 131 vanno in apoptosi, e ne rimangono 959 finali, quindi è

un organismo semplice da analizzare. Il gruppo di Brenner ha identificato i geni coinvolti nel processo

C. elegans

di apoptosi delle 131 cellule, e li ha chiamati CED ( death). Ci sono degli omologhi di questi

geni nei mammiferi, che codificano per proteine con struttura e funzione simile. Nei mammiferi ci

sono più complicazioni, ma il meccanismo funziona allo stesso modo.

C. elegans

La CED-3 nel ha 2 corrispondenti nei mammiferi, la caspasi 9 e la caspasi 8. Essi sono

enzimi che caratterizzano il processo dell’apoptosi. Essi sono enzimi a singola catena presenti nella

cellula in forma inattiva, e si attivano a cascata tramite un taglio proteolitico. Il nome deriva dalle

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cisteine nel sito attivo (C), e dal fatto che tagliano in corrispondenza dell’aspartico (ASP), mentre il

suffisso -ASI sta ad indicare che sono enzimi. L’attivazione è a cascata, ossia la prima viene tagliata e

diventa attiva, attiva la seconda, etc.

Più di recente si è visto che le caspasi non hanno solo un ruolo nell’apoptosi, ma anche es. la 1 e la

5 vengono attivate negli inflammasomi, dove tagliano le citochine coinvolte nella risposta

infiammatoria. Le caspasi 3 e 6 i