Fisiopatologia, parte 3

Corso di malattie correlate all'alimentazione

Mod. fisiopatologia

Prof. Gaetano Cairo
Parte 3: tumori, cancerogeni e nutrizione
Laila Pansera

Tumori o neoplasie

Questo argomento ci serve come base, oltre che per l'importanza di queste patologie, per poter affrontare le importanti connessioni tra alimentazione e tumori. Ci serve anche per capire come vengono interpretati dalla cellula i segnali di trasduzione, che abbiamo già visto con i mediatori dell'infiammazione. La stessa cosa succede con la crescita, oppure con ormoni, insulina e così via.

Possono esistere 2 grosse categorie di tumori, o neoplasie: benigni e maligni. In entrambi i casi, abbiamo un’alterazione del controllo della proliferazione cellulare. La proliferazione è la velocità di crescita delle cellule e avviene in maniera controllata quando si è in condizioni fisiologiche. La proliferazione può venire regolata in senso positivo o negativo, ossia le cellule possono proliferare di più o di meno. Quando si parla di tumore, le cellule solitamente proliferano di più, ossia si dividono di più e cresce la massa tumorale. In realtà è più corretto parlare di perdita del controllo della proliferazione, ossia le cellule crescono velocemente anche se non dovrebbero farlo perché ci sono cellule del nostro organismo che crescono più velocemente delle cellule tumorali, però non sono tumorali; crescono se devono farlo, sotto stimoli ben regolati solo se devono. Viceversa, le cellule tumorali hanno perso questo controllo, per cui crescono anche se non devono. Ci sono delle condizioni fisiologiche di cellule che crescono molto, spesso più delle cellule tumorali, per esempio cellule del midollo osseo, globuli bianchi e globuli rossi, cellule dell’epitelio intestinale.

Tra i tumori ci sono quelli a crescita molto lenta e quelli a crescita molto rapida, infatti ci sono tumori che crescono proprio velocissimi, e altri, per esempio alcuni della prostata, crescono in maniera così lenta che non vengono nemmeno curati in soggetti anziani.

Al di là della fisiologia, ci sono fenomeni dovuti a qualche danno in cui c’è una proliferazione veloce ma sempre controllata, che si chiama iperplasia. Un tessuto o un organo può crescere in 2 modi diversi che spesso coesistono: se noi abbiamo un tessuto e la sua massa è data dalla somma delle aree di questi 4 cerchi, possiamo arrivare a un aumento, a un raddoppio, della massa di questi organi in 2 modi:

• Con ipertrofia singole cellule che raddoppiano di volume, aumento del volume della singola cellula.
• Con iperplasia la somma delle aree dei 4 cerchi grandi dovrebbe essere uguale all’area della somma degli 8 cerchi più piccoli, aumento il numero delle cellule.

I 2 meccanismi chiaramente sono molto diversi e dipendono quasi sempre dal tipo di cellula, perché nel nostro organismo possiamo dividere le cellule in:

• Cellule perenni, che non si dividono mai o si dividono molto raramente, come i neuroni, tant’è che ci sono numerose malattie degenerative cerebrali, come Alzheimer, che comportano le perdite di neuroni, e quindi portano alla perdita della funzionalità dei neuroni, perché non vengono sostituiti da altri neuroni. Un altro esempio sono le cellule del muscolo scheletrico e cardiaco; anche in questo caso ci sono cellule staminali che possono sostituirli, ma sono definite comunque perenni. Le cellule perenni, avendo questa difficoltà a duplicarsi, se sono sottoposte a uno stimolo a cui si devono adattare (es. aumento del lavoro richiesto), lo fanno aumentando le dimensioni delle singole cellule (ipertrofia), perché hanno difficoltà a dividersi. Es. abbiamo un’ipertrofia muscolare, un’ipertrofia cardiaca (che può essere fisiologica o patologica).
• Cellule stabili, che normalmente si dividono poco, ma sono in grado di farlo, se sottoposte a opportuni stimoli; es. fegato: se c'è la steatosi, le cellule epatiche muoiono, vengono sostituite da nuove cellule epatiche, in quanto riescono a rientrare nel ciclo cellulare da una situazione di quiete, fanno una divisione e poi si fermano di nuovo (iperplasia).
• Cellule labili, che hanno una velocità di crescita molto alta, si dividono molto frequentemente, es. midollo osseo, cellule delle cripte intestinali, cellule della cute. Se queste cellule devono avere una maggiore funzionalità o sostituire cellule morte, lo fanno non con ipertrofia, ma con iperplasia, cioè si dividono più frequentemente (come per il fegato).

Però, questa iperplasia, generalmente nella rigenerazione epatica o nella guarigione delle ferite comporta una iperproliferazione, ma una volta che si è ritornati al volume iniziale del fegato o si sono rimpiazzate tutte le cellule perse con la ferita, il fenomeno cessa. Questa capacità del fegato è stata sfruttata nel caso dei trapianti split, in cui si può fare un trapianto non di tutto il fegato, ma dividendo il fegato del donatore, es. tra 2 riceventi: quando sarà immesso nell’organismo del ricevente, il fegato, che è un po' piccolo, crescerà fino a raggiungere le dimensioni di un fegato normale. Oppure posso trapiantare un fegato di un bambino in un adulto, per questa sua capacità rigenerativa. Si tratta comunque di un fenomeno controllato: quando le dimensioni sono quelle normali, tutto il fenomeno si arresta. Viceversa nel tumore, questo fenomeno non si arresta, ci sono delle alterazioni tali per cui la proliferazione va avanti in maniera incontrollata ed autonoma.

Tumore benigno

Il tumore però non è solo crescita. Il tumore benigno è solo un’alterazione della crescita, ma il tumore maligno ha molte altre alterazioni che fanno la differenza. Il tumore benigno ha perso questo controllo della crescita per cui prolifera molto, a volte anche più dei tumori maligni, però è una crescita non invasiva, ossia cresce come se fosse un palloncino che si espande, ossia è sempre avvolto dalle membrane, ma rimane confinato. A volte questo può essere molto pericoloso, perché se ci fosse un tumore benigno del cervello che cresce molto, siccome la scatola cranica non si può espandere, esso va a comprimere il cervello sano, con grossi problemi, infatti si dovrebbe operare, ma un’operazione al cervello è complessa, oppure può schiacciare dei vasi provocando sanguinamenti a livello del cervello. Quindi il tumore benigno è espansivo, cioè cresce e può dare problemi di compressione, nel cervello ma anche in altre sedi, infatti può comprimere tessuti vicini, vasi, etc. Però non è invasivo, non è recidivante; se si riesce a eliminare chirurgicamente, è eliminato per sempre, la crescita è localizzata, quindi non essendo invasivo, non cresce nei tessuti circostanti. Infatti, l’invasione sarebbe il primo passo per lo sviluppo delle metastasi (dare tumori secondari a distanza); il tumore si chiama anche cancro, nome dato dagli antichi, perché richiama il granchio: dà l‘idea delle chele del granchio, che si insinuano nei tessuti circostanti non in maniera uniforme, ma in maniera frammentaria. Se il tumore è localizzato, posso intervenire chirurgicamente su una sede sola, mentre se il tumore si è già diffuso in altre sedi, dovrò intervenire chirurgicamente in più sedi, come se il soggetto avesse più tumori.

Nel tumore benigno le cellule rimangono differenziate, cioè rimangono simili come capacità funzionali e anche come aspetto morfologico alle cellule di partenza. Cioè hanno le proprie funzioni differenziate: se il DNA è uguale in tutte le cellule, il differenziamento è quella capacità che ogni cellula ha di compiere una sua funzione specifica, per cui l’epatocita è diverso dal macrofago e dal cardiomiocita, ossia ogni cellula esprime una parte del suo genoma. Spesso, le cellule tumorali maligne sono così alterate, che perdono la capacità di differenziamento, cioè diventano cellule solo capaci di crescere, smettendo di svolgere le loro funzioni. Con un l’epatocarcinoma (tumore del fegato), alla fine si hanno dei disturbi perché le cellule epatiche che hanno molte funzioni (detossificazione, sintesi delle proteine del plasma, etc) vengono sostituite dalle cellule tumorali che sono solo capaci di crescere e smettono di svolgere le loro funzioni, quindi non solo ho le conseguenze del tumore, ma anche le conseguenze del fatto che una fetta del fegato non funziona più. I tumori benigni, invece, sono meno alteranti e le cellule riescono a svolgere le loro funzioni; questo però, a volte, ha una controparte negativa se, per esempio, il tumore benigno è un tumore di una ghiandola, avendo una massa maggiore e avendo più cellule che rimangono capaci di compiere quello in cui sono specializzate, produrranno più ormoni, e quindi avrò una malattia ormonale, perché produco ormoni in quantità spaventosamente alta, sviluppando una patologia ormonale (es. tumori benigni dell’ipofisi).

Tumore maligno

Il tumore maligno è anaplastico, cioè dal punto di vista morfologico, le cellule tumorali si riescono abbastanza bene a distinguere dalla cellula sana, attraverso una biopsia o uno striscio, ossia prelevando del tessuto e guardandolo al microscopio. Quindi le cellule sono diverse in aspetto e perdono le caratteristiche del tessuto circostante. Inoltre, la cellula tumorale maligna assume caratteristiche aspecifiche, ossia assomiglia a una cellula poco differenziata che non assomiglia a nessun’altra cellula. Questo è così vero che nel caso delle metastasi (tumore secondario), se viene analizzata la metastasi, spesso si trovano prima le metastasi rispetto al tumore originario. Dovrebbe bastare guardare le cellule tumorali e vedere se somigliano a una cellula del polmone o a un’altra cellula, ma molte volte non si riesce a capire perché non assomigliano a nulla, appunto perché sono anaplastiche.

La cellula tumorale è infiltrante, ma anche metastatizzante; di solito l’infiltrazione è il passaggio precedente alla metastatizzazione, perché queste cellule, per esempio, per andare dal polmone al cervello devono utilizzare una via, di solito il sistema linfatico o quello ematico, quindi, devono arrivare al vaso, e lo fanno invadendo (per metastatizzare devo invadere). Ci sono poi dei tumori che infiltrano, ma che non sono metastatici, o perché non lo sono ancora perché si è intervenuti prima, o perché non è detto che la cellula riesca a metastatizzare. Il tumore maligno è recidivante, ossia spesso ritorna.

Un’altra cosa, che poi vedremo parlando dei rapporti tra tumori e alimentazione, non è solo l’effetto della dieta sui tumori (sulla loro prevenzione o facilitazione), ma anche gli effetti sistemici negativi del tumore a livello di tutto l’organismo, e uno di questi è la cachessia: stato di deperimento organico con dimagrimento e indebolimento, tipico delle fasi tumorali avanzate. Essa per questo ha una connessione con l’alimentazione. Quindi un tumore maligno è un tessuto che cresce in maniera atipica, aggressiva (invade), autonoma, ossia che non riceve nessun segnale per crescere, ma cresce lo stesso, e spesso si crea da solo dei segnali, o ha delle alterazioni tali per cui cresce, come se gli arrivasse il segnale, anche se questo non gli arriva. È una crescita cosiddetta afinalistica, cioè non c’è nessuno scopo legato alla crescita di questo tumore, che quindi fa solo male, non come, per esempio, la crescita del muscolo, che ha un fine se una persona si allena.

Nomenclatura

Ci sono tanti tipi di tumori, possiamo dividere:

• Tumori solidi, cioè di tessuti, tra cui distinguiamo quelli che interessano:
  • Cellule epiteliali
  • Cellule del tessuto connettivo
• Tumori delle cellule del sangue, ossia del tessuto emopoietico (leucemie e linfomi che colpiscono i leucociti, cellule che nascono nel midollo osseo e vanno in circolo).

Tra le cellule dei tessuti epiteliali che costituiscono, per esempio, gli epiteli di rivestimento, le ghiandole etc., si formano gli epiteliomi o carcinomi come tumori maligni (es. epatocarcinoma se colpisce gli epatociti, o adenocarcinoma se colpisce qualche ghiandola; metto come prefisso la zona colpita). I benigni hanno nomi vari: es. nella ghiandola tiroidea il tumore benigno si chiama adenoma della tiroide, il tumore maligno si chiama adenocarcinoma della tiroide. Poi all’interno della tiroide, siccome ci sono cellule diverse, avremo vari sottotipi. I tumori epiteliali benigni a volte prendono nomi particolari, per cui abbiamo papillomi, verruche, polipi, negli epiteli di rivestimento, adenomi nelle cellule ghiandolari.

Per esempio, nell’immagine vediamo un papilloma cutaneo: le cellule neoplastiche epiteliali della cute crescono a strati e proliferano negli strati basali, pian piano si differenziano e poi quando arrivano alla superficie vengono perse per desquamazione. Sotto c’è il derma e sopra c’è l’epidermide con la parte epiteliale. A volte si può avere un’iperproliferazione dell’epitelio squamoso, che aumenta, e poi forme diverse possono dare adenomi (masse insulari, spesso negli epiteli ghiandolari) o papillomi (formazioni irregolari). La cosa importante è che questa massa (gialla) non diffonde negli strati più interni ma rimane sempre in superficie, quindi non diventa invasiva.

Nell’immagine c’è un polipo, tumore benigno (adenoma) che di solito si forma nell’intestino. La mucosa comincia ad espandersi, tutte le ghiandole proliferano, crescono verso il lume dell’intestino e di solito si trascinano un peduncolo di tessuto sub-epiteliale contenente piccoli vasi e fibre di tessuto connettivo. Sono tutte iperproliferazioni che rimangono comunque confinate, o se crescono verso il lume dell’intestino non succede niente. Il problema è quando, a volte, subiscono ulteriori alterazioni, per cui invece di crescere verso il lume dell’intestino iniziano a penetrare sotto la mucosa, passare gli strati basali e diffondersi negli altri tessuti, diventando maligni.

Un’altra categoria è quella che deriva dalle cellule del tessuto connettivo, che se sono maligne, formano i sarcomi; ogni volta che c’è il suffisso sarcoma, si parla di tumore maligno al tessuto connettivo. Abbiamo anche qui una differenza di nomenclatura: se il tumore del tessuto osseo è benigno avremo un osteoma, se è maligno avremo un osteosarcoma; condroma se è benigno del cartilagineo, se è maligno condrosarcoma, etc.

Poi abbiamo tumori al tessuto emopoietico, che sono tutti maligni: leucemie, linfomi e tumore plasmacellulare, che colpisce i linfociti maturi. In genere, come epidemiologia, sono più diffusi i carcinomi dei sarcomi (dato statistico).

Lesioni precancerose

Poi ci sono lesioni precancerose, che riguardano soprattutto i carcinomi, ma non solo. Esse possono rimanere tali, ma possono anche progredire a tumore maligno, quindi, è importante identificarle in maniera precoce. Colpiscono la cute o le mucose, quindi, è abbastanza facile rilevarle con colonscopia, e si possono vedere dei polipi, che sono delle lesioni precancerose, ancora benigne, ma che possono diventare cancerose.

Per passare da una forma benigna o precancerosa, a una cancerosa, ci vogliono mutazioni del DNA. Infatti i tumori sono malattie del DNA, non genetiche e non trasmissibili. Quindi un tumore maligno, metastatico è quasi sempre il risultato di numerose mutazioni: più ce ne sono, peggiori sono le caratteristiche del tumore. Una lesione precancerosa ha un’alterazione genetica iniziale limitata, poi può progredire.

Questa facilità di identificazione per la cute e le mucose ha fatto anche dividere queste lesioni precancerose in varie categorie, che sono soprattutto classificate per criteri morfologici, ossia l’aspetto non tanto della cellula, quanto quello del tessuto: un pezzettino di tessuto mostra i rapporti tra le cellule e con la matrice extracellulare (stroma) e consente all’occhio allenato di distinguere la zona con lesione precancerosa dalla zona sana. Si può avere:

• Metaplasia
• Displasia
• Carcinoma in situ, tumore benigno in quanto rimane confinato, quindi diverso dal carcinoma.

La neoplasia (tumore maligno), è un’alterazione:

• Della crescita, in genere più veloce, o comunque non regolata
• Del differenziamento, in quanto la cellula diventa incapace di svolgere le proprie funzioni normali e, a volte, esprime anche proteine nuove e diverse da quelle normali
• Dei rapporti tra cellule e stroma (invasione o aumento del numero dei vasi) quindi a volte è importante guardare il tessuto.

La suddivisione delle lesioni precancerose (displasia, metaplasia, carcinoma in situ) ha delle applicazioni pratiche, è importante vedere se ci sono delle alterazioni ancora precancerose perché rappresentano un campanello di allarme. Tipico è il caso dell’utero, per cui, attraverso il pap test, con un prelievo relativamente semplice di materiale superficiale delle mucose uterine (cervice uterina), si può vedere al microscopio una citologia normale, un’iperplasia (cellule che crescono di più) solitamente reversibile, oppure si può passare al carcinoma in situ e al carcinoma invasivo.

Si possono avere anche metaplasie: tumore benigno, passaggio reversibile da una forma differenziata a un’altra. Si trovano, per esempio, nelle mucose, nella pelvi reale, nella vescica. Di solito si formano in risposta a un danno, es. in risposta al fumo di sigaretta, l’epitelio.