Fisiopatologia, parte 3

UVA

L’immagine riporta parte dello spettro delle radiazioni: le

radiazioni UV si trovano appena prima del visibile.

Le UVA sono in quantità tra 2-5 volte più alta degli UVB la

→

maggior parte delle radiazioni UV è costituita da UVA (90%),

ed esse hanno una capacità di penetrazione meno elevata

delle radiazioni ionizzanti, ma sono più penetranti rispetto

alle UVB. Le UVA possono esplicare la loro azione

cancerogena su uno strato di pelle più profondo (fino agli

strati basali dell’epidermide, e alcune arrivano fino al derma).

La loro lesione tipica non è quella della formazione dei dimeri

di timina, in quanto hanno anche una lunghezza d’onda più

alta (320nm) non interagiscono con il DNA, ma provocano

→

radicali dell’ossigeno (ROS). Quindi le UVA hanno lo stesso

potere cancerogeno delle UVB.

Quindi sulla base di evidenze epidemiologiche e osservazionali consigliano di prestare attenzione

all’esposizione solare, senza dare numeri specifici, in quanto c’è molta variabilità anche tra i diversi

soggetti.

Cancerogeni chimici

Già dalla fine del ‘700 un medico aveva notato un’alta incidenza di tumori cutanei negli spazzacamini,

in particolare nei tumori dello scroto. Come mai un tumore raro in questa popolazione? Ci doveva

essere qualcosa di collegato. Nei primi anni del ‘900 questa correlazione tra la fuliggine (derivati della

combustione di legna, carbone e sostanze fossili) e tumori cutanei è tornata allo studio. Questo

tumore era frequente negli spazzacamini perché erano più esposti, nello scroto perché c’era una

scarsa igiene più lunga esposizione aumento dell’incidenza. Ovviamente, dal momento che

→ →

c’era esposizione, tutti i carcinomi cutanei erano presenti. Andando più nello specifico si è visto che

il responsabile dell’insorgenza dei tumori era il catrame: residui della combustione di sostanze

organiche. Spalmando il catrame sulla pelle di animali si è visto che causava epiteliomi, che poi

portavano anche ai carcinomi. Siccome il catrame contiene diverse componenti, si è iniziato a fare

una distillazione frazionata e provare tutte le sostanze separate, per vedere cosa fosse cancerogeno.

Si è capito che era il 3:4 benzopirene, il più importante cancerogeno del catrame.

Laila Pansera - 57

Questi sono stati i primi studi utilizzando questo modello particolare, che dice tante cose sulla

cancerogenesi chimica.

In questi esperimenti si era visto che ci sono 2 agenti cancerogeni che portano all’incidenza di

tumore in tempi brevi:

- Sostanze iniziatrici: direttamente implicate nella cancerogenesi, che determinano una

mutazione permanente (addotto), es. un idrocarburo

- Sostanze promotrici, che non interagiscono direttamente con il DNA, non sono mutagene, ma

favoriscono la proliferazione della cellula.

Si è visto che se do al topo solo l’iniziatore, non insorge nessun tumore. Se invece do l’iniziatore

anche una sola volta, e poi applico regalmente a certi intervalli di tempo, promotore (olio di Croton),

si aveva il tumore. Anche aspettando un po’ di tempo a dare il promotore, il tumore arriva lo stesso,

in quanto le cellule erano già state iniziate. Se invece do prima il promotore e poi l’iniziatore, non

succede niente, come anche se viene dato solo il promotore, oppure se il promotore viene dato a

intervalli troppo distanti di tempo. Laila Pansera - 58

L’iniziatore è una sostanza mutagena, ma non è in grado da solo di mutare il DNA, ma si lega al

DNA con preferenza di alcune sequenze di basi, e forma un cosiddetto addotto. Questo provoca un

errore di copiatura quando la cellula replica il DNA prima delle divisioni cellulari, se questa cellula

non si divide frequentemente, e do solo l’iniziatore, non succede niente (gruppo 1) ho fatto

→

l’addotto che è rimasto tale e quale. Infatti la mutazione si ha solo quando c’è la divisione cellulare.

Nel gruppo 2 quado do olio di croton che provoca la proliferazione, siccome ho già addotto, insorge

il tumore. Se do prima il promotore (gruppo 4), ho una proliferazione cellulare, una iperplasia, perché

do sempre lo stimolo, ma la cellula non ha perso il controllo della replicazione (non è intervenuto

l’iniziatore). Se poi do l’iniziatore e non do più lo stimolo (gruppo 6, ma anche 5 in cui non do proprio

l’iniziatore), la cellula non prolifera più iperplasia controllata. Se invece ho introdotto una

→

mutazione in qualche oncogene, anche se non do più il promotore, la cellula è sregolata e prolifera

(gruppo 3).

Da queste osservazioni si è ricavato che la cancerogenesi è un processo multifasico, e le 2 fasi

sono:

- INIZIAZIONE

- PROMOZIONE.

C’è da dire che tutte queste osservazioni sono state fatte prima che si scoprissero oncogeni e

oncosoppressori, etc non si conosceva ancora il corrispondente molecolare.

→

Nell’olio di Croton ci sono gli esteri del formolo, che es. stimolano la proteina-chinasi-C, quindi

attivano il sistema di trasduzione del segnale, e la cellula prolifera sempre. Togliendo l’olio di Croton

non si ha più la proliferazione. Anche alcuni composti del nostro corpo possono essere pro-

cancerogeni es. ormoni alcuni ormoni, se la cellula è stata iniziata, possono portare alla

→

formazione di tumori. Es. ci sono tumori della mammella che sono sensibili agli estrogeni, per cui

quando la donna produce estrogeni e la cellula tumorale ha recettori per estrogeni, viene stimolata

la sua proliferazione.

N.B. l’iniziazione avviene sempre prima della promozione.

→

Tra le centinaia di composti cancerogeni ce ne sono:

- COMPLETI, che all’interno dello stesso composto fanno sia iniziazione che promozione. Non

sono tanti

- INCOMPLETI, sono o iniziatori o promotori.

I cancerogeni possono anche essere anche:

- DIRETTI agiscono come sono da cancerogeni

→

- INDIRETTI si trasformano in cancerogeni solo dopo essere stati metabolizzati dall’organismo.

→

Sempre dagli esperimenti si è visto che ogni cancerogeno ha una dose soglia. È vero che in teoria

basta una radiazione o una molecola che si inserisca in un punto pericoloso per provocare il tumore,

Laila Pansera - 59

ma statisticamente ci vuole una certa quantità per ciascun composto. Ci sono anche dei tempi di

latenza, soprattutto se le dosi sono basse. Purtroppo, molto spesso le dosi molto basse nella

sperimentazione non vengono utilizzate. Spesso il carcinoma è preceduto da fenomeni iperplastici,

o da fenomeni benigni che poi si trasformano. Il fenomeno è reversibile fino a un certo punto, poi

diventa irreversibile. Infatti se il trattamento con il cancerogeno viene sospeso prima della comparsa

dei carcinomi, si ha una regressione, mentre se il trattamento con il cancerogeno viene sospeso dopo

la comparsa dei carcinomi, non si può avere regressione.

Di seguito sono riportate le principali classi di cancerogeni chimici.

IPA

Gli idrocarburi policiclici aromatici sono composti con C e H, sono aromatici e policiclici, quindi

devono avere più anelli. Il benzene, che ha un solo anello, non è cancerogeno. Si formano dalla

combustione di materiali organici a temperatura elevata, es. anche nel fumo della sigaretta. Di solito

hanno 3-6 anelli, e ulteriori varianti come l’aggiunta di gruppi metilici, aumenta in genere la capacità

di dare tumore. Es. antracene non è cancerogeno, ma se ci aggiungo 2Met, diventa cancerogeno. Il

benzopirene invece, anche se non ha Met, è cancerogeno.

Essi sono COMPOSTI INIZIATORI, devono legarsi al DNA e fare l’addotto.

Dagli studi si è visto che è importante che questi IPA abbiano la regione baia, perché essa è il sito

preferenziale di alcune trasformazioni chimiche (ossidazioni e idrossilazioni) ad opera del citocromo

P450, che li rendono più affini al DNA. Di solito questi vengono metabolizzati nel nostro corpo

proprio perché sono composti estranei e tentiamo di disfarcene. Ma da questi composti originali si

formano dei composti idrossilati, i dioli, da cui si formano gli epossidi, i quali hanno più elevata

affinità per il DNA, in quanto sono elettrofili e il DNA è nucleofilo, e incontrandosi formano un

Laila Pansera - 60

complesso. Quindi le trasformazioni del P450 provocano un aumento della cancerogenicità di questi

composti.

Gli IPA sono CANCEROGENI INDIRETTI. Questo influenza la suscettibilità individuale, in quanto i

citocromi P450 sono variabili da individuo a individuo, quindi avendone più o meno, posso cambiare

la quantità dei prodotti. Quindi se ho un certo sistema microsomiale non è detto che sia meno

esposto, in quanto se trasformo un cancerogeno indiretto in qualcosa di più cancerogeno sono più

esposto, però posso anche trasformare e neutralizzare un cancerogeno diretto il corredo

→

individuale può agire in maniera positiva o negativa, in dipendenza anche dalla sostanza che va a

modificare. Inoltre il P450, nel suo lavoro di detossificazione, produce ROS, quindi ha un effetto

collaterale.

Amine aromatiche

Abbiamo un gruppo amminico e un anello aromatico. Il composto più semplice è l’anilina, che di per

sé non è cancerogena, ma sono cancerogeni alcuni suoi derivati, es. 4-aminodifenile, difenildiamina

e 2-naftilamina. Sono contenuti negli esplosivi e nei coloranti, ma si possono anche formare per altre

vie.

La 2-naftilamina è un pro-cancerogeno, ed è correlata con tumori della vescica. Ma se inietto questa

sostanza nella vescica direttamente, non avvengo tumori, in quanto questa sostanza deve essere

metabolizzata nel fegato è un cancerogeno INDIRETTO. Il metabolismo è complesso: la 2-

→

naftilamina arriva nel fegato (organo principale di detossificazione), dove viene idrossilata questo

cambia la sua affinità per il DNA infatti ottengo 1-idrossi-2-amminonaftolo, cancerogeno (la 2-

→

naftilamina non lo era, ma era indiretta). Sempre nel fegato la metabolizzazione va avanti, in quanto

Laila Pansera - 61

altri enzimi fanno la glucoronazione, attaccando l’acido glucuronico al 1-idrossi-2-amminonaftolo,

in questo modo le sostanze diventano idrosolubili e possono essere eliminate con le urine. Questo

composto glucoronato non è cancerogeno.

L’esposizione nel fegato a 1-idrossi-2-amminonaftolo è breve, infatti non appena si forma, viene

glucoronato somministrando 2-naftilamina non si hanno tumori nel fegato, ma si hanno nella

→

vescica, in quanto il composto glucoronato dal fegato arriva alla vescica per venire eliminato nelle

urine. Nella vescica c’è u