Fisiopatologia: emostasi e trombofilia

SCIOGLIMENTO DEL TAPPO DI FIBRINA

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Il processo di emostasi è però strettamente controllato dell’endotelio vascolare che

garantisce, in condizioni fisiologiche, un equilibrio tra i fattori pro-trombotici e quelli anti-

trombotici prodotti dalla stessa cellula endoteliale.

ATTIVITA’ ANTI-TROMBOTICHE: :

1) Inibizione della aggregazione piastrinica L’idrofobia della superficie dell’endotelio

previene la deposizione e l’adesione spontanea delle piastrine. L’endotelio rilascia un

particolare prodotto di elaborazione dell’acido arachidonico, cioè la prostaglandina-

I (PGI ), detta prostaciclina, che è un potente antagonista della aggregazione piastrinica

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ed ha una forte attività di vasodilatazione. Inoltre esso rilascia NO (ossido nitrico), con

attività di vasodilatazione ed antagonista della aggregazione piastrinica. Sulla superficie

luminale della cellula endoteliale è presente l’enzima ecto-ADPasi, il quale idrolizza l’ADP

rilasciato dalle piastrine durante la cosiddetta “release reaction”, impedendo a tale

agonista di innescare le vie di trasduzione del segnale necessarie per la aggregazione

piastrinica.

2) Inibizione della coagulazione sanguigna: Sulla superficie endoteliale è espressa

la trombomodulina, recettore della trombina: quando la trombina si lega a tale recettore,

essa modifica la sua affinità di substrato ed attiva la proteina C (quest’ultima è un

indicatore fondamentale nello screening trombofilico in quanto la sua carenza

depone per la formazione di trombi), innescando la via della anti-coagulazione. Inoltre,

la superficie endoluminale dell’endotelio esprime grandi quantità di un proteoglicano,

l’eparan-solfato, che agisce sull’antitrombina 3 (AT-III) contribuendo ad impedire la

coagulazione.

3) Promozione della fibrinolisi: produzione dell’attivatore del plasminogeno (tPA)

nonchè anche attivatore del plasminogeno di tipo urochinasico (uPA).

Per quanto riguarda le molecole coinvolte nell’attività pro-trombotica, possiamo rifarci ad

uno schema che riassume, nei tratti principali, l’intera funzione di questo meccanismo

omoeostatico che definiremo BILANCIA EMOSTATICA ENDOTELIALE.

Dalla figura emerge chiaramente come, in condizioni

fisiologiche, l’equilibrio sia spostato verso l’attività anti-

trombotica impedendo così la comparsa di formazioni

trombotiche. Ovviamente quando si verificherà una

lesione, l’equilibrio si sposterà verso l’attività pro-

trombotica. Esistono, però, condizioni come patologie

genetiche o fattori di rischio quali il fumo, l’alcol o una

dieta non sana, che agendo per lungo tempo provocano

un danno endoteliale permettendo così la formazione

progressiva del tappo trombotico. Dunque un paziente

giovane, pur non avendo necessariamente fattori di rischio ma nel quale si sospetta una

certa predisposizione all’infarto e all’ictus cerebrale o nel quale uno dei due eventi è

avvenuto, deve essere sempre sottoposto ad uno screening trombofilico perché vi

possono essere alterazioni di proteine dovute a cause genetiche. Cos’è allora la

trombofilia e a cosa serve lo screening trombofilico? La Trombofilia è una condizione

clinica in cui un paziente dimostra (per cause congenite o acquisite), una

predisposizione ai fenomeni tromboembolici sia del versante arterioso che venoso.

Compito dello screening trombofilico è quello di dosare quantitativamente e

funzionalmente i vari fattori trombofilici.

FATTORI DI RISCHIO EREDITARI:

Carenza di AT III: normalmente l’AT III svolge il 75% dell’attività anti-trombotica

- agendo soprattutto sulla trombina e sui fattori della coagulazione X, XII, XI e IX.

Mutazione Leiden del Fattore V: la mutazione determina l’incapacità di tale fattore

- di essere inattivato per cui permetterà la coagulazione.

Anticorpi antifosfolipidi: competono con i fattori di coagulazione per il legame con

- i fosfolipidi per cui il sistema della coagulazione verrà alterato favorendo il processo

trombotico. Essi, infatti, inibisco i meccanismi anti coagulati dipendenti dalla

proteina c; inibiscono la fibrinolisi; tendono a danneggiare l’endotelio (anticorpi

anti-endotelio che tipicamente si formano nelle malattie autoimmuni).

Carenza proteina C

- Carenza proteina S

- Disfibrinogenemia

- Iperomocisteinemia

- Il fattore di rischio più importante è sicuramente l’omocisteina. L’omocisteina è un

aminoacido derivato dalla metionina e richiede per la sua metabolizzazione in

cisteina non solo la presenza delle vitamine B6 e B12, ma anche l’attività

enzimatica svolta da un apposito enzima derivante dalla trascrizione del gene

MTHFR (metilentetraidrofolatoreduttasi). Questo significa che in un paziente a

rischio trombosi andremo a effettuare uno screening per valutare

l’etero/omozigosi del gene MTHFR la cui mutazione non permetterà il normale

svolgimento della cascata enzimatica che trasforma l’omocisteina in cisteina, per

cui il livelli di omocisteina aumenteranno. In realtà accanto queste rarissima

a

forma, si riscontra, molto più frequentemente, un polimorfismo genetico detta

variante C677T che può determinare un innalzamento dei livelli di omocisteina nel

sangue .In questi casi (cioè nei portatori della variante genetica in cui risultano

effettivamente aumentati i livelli di omocisteina) non si ha tuttavia la certezza che si

sta per verificare un evento trombotico, ma si ha un'indicazione che è aumentato il

rischio di sviluppare un evento trombotico, il quale si manifesta più frequentemente

se sono presenti contemporaneamente altri fattori di rischio, che possono essere

endogeni (ad esempio deficit di altri fattori anticoagulanti, come l'antitrombina III, la

proteina C, la proteina S, ecc) o esterni (chirurgia, uso di contraccettivi orali,

gravidanza). A questo punto il Prof racconta che quando lavorava in America, si

recarono da lui due giovani donne che, in seguito ad una emorragia uterina, hanno

fatto una cura a base di acido tranexamico (favorisce la coagulazione). Queste

due donne, inaspettatamente, ebbero un ictus cerebrale pur non essendo ipertese,

fumatrici, obese o diabetiche; effettuando successivamente uno screening