Fisiopatologia dell'invecchiamento e delle malattie del sistema nervoso

Appunti di Patologia molecolare

Capitolo 1 - Fisiopatologia dell’invecchiamento

L’invecchiamento è un processo che porta l’individuo a divenire progressivamente più suscettibile a diverse

patologie. La “qualità” dell’invecchiamento possiamo dire che dipende dal comportamento che la persona

ha avuto precedenza, ossia è il risultato di come ci si comporta con se stessi.

L’invecchiamento porta ad una progressiva perdita delle riserve organiche dell’organismo e alla

compromissione dei suoi meccanismi omeostatici; avremo una minor efficienza omeostatica (una risposta

più lenta agli stimoli, una più ampia variazione funzionale, un ritorno più lento alla condizione di equilibrio)

e ciò è più marcato in caso di stress, come ad esempio malattie; inoltre è l’invecchiamento stesso a portare

l’individuo a divenire maggiormente suscettibile ad alcune malattie (tumori, diabete, osteoporosi,

demenza, Alzheimer).

Diversi fattori sono in grado di influenzare l’invecchiamento e l’aspettativa di vita:

• Genetica

• Malattie

• Terapie

• Stile di vita ro

• Alimentazione

La senescenza (ossia quel sottoinsieme di cambiamenti che hanno un effetto negativo) aumenta

nell’individuo con l’età e con l’invecchiamento quindi. Tra i cambiamenti in cellule senescenti con effetto

negativo sull’individuo, avremo: peggioramento della fosforilazione ossidativa, dell’uptake di nutrienti,

della riparazione del danno ai cromosomi, della sintesi di DNA, diminuzione del quantitativo di RE,

irregolarità nei nuclei, formazione di vacuoli nei mitocondri e pleiomorfismo (modificazione della loro

morfologia), accumulo di lipofuscina (molecole non degradabili dai lisosomi), accumulo di AGE (prodotti

finali della glicosilazione avanzata non enzimatica).

Diversi studi hanno dimostrato che le abitudini di vita (consumo di alcol, fumo di sigaretta, etc) e alimentari

hanno un ruolo determinante sull’invecchiamento (sia sul tempo che sulla qualità).

Esistono diverse teorie sull’invecchiamento:

• Teorie dell’invecchiamento programmato

• Teorie dell’invecchiamento stocastico (casuale)

• Teorie combinate

Secondo l’invecchiamento programmato (una serie di diverse teorie ne fanno parte e sono accomunate dal

fatto che non sono stocastiche) questo è il risultato di un programma genetico definito sin dalla nascita; di

queste teorie fanno parte, la teoria della senescenza programmata, endocrina e immunologica.

Secondo l’invecchiamento stocastico, l’invecchiamento è dovuto ad una serie di fattori esterni che agiscono

compromettendo diversi processi; di queste fanno parte, la teoria dei radicali liberi, della mutazione

somatica, della “catastrofe” di errori, dell’usura, etc. 1

NB nel nostro organismo abbiamo diverse tipologie di cellule e alcune sono labili (possiedono potenziale

replicativo illimitato), altre stabili (non si replicano di norma, ma all’occorrenza possono farlo) e perenni

(non possono andare in contro a divisione post natale); ogni cellula inoltre ha un tempo di ricambio

(solitamente basso per le labili, alto per le stabili e inesistente per le perenni).

Teoria della senescenza programmata (non stocastica)

Questa teoria si basa su uno studio dello scienziato Hayflick in cui dimostrò che le cellule umane coltivate

su una piastra hanno una limitata capacità proliferativa (in particolare i fibroblasti possono dividersi

massimo 50 volte). Successivamente allo studio in questione è stata scoperta l’esistenza dei telomeri

(porzioni terminali dei singoli cromosomi e caratterizzati dalla ripetizione di una determinata sequenza) e

ad oggi si sa che dei circa 15.000 paia di basi di cui sono formati prima della nascita, l’individuo ne possiede

circa 10.000 al momento della nascita (nel corso del periodo embrionale, a causa dell’intensissima attività

di replicazione cellulare, si perde una parte consistente di telomeri, equivalente in pratica alla lunghezza

complessiva che si perderà nel corso del resto dell’intera vita) e a 20 anni circa 8.000 (il quantitativo di basi

dei telomeri che vengono perse variano da telomero a telomero … ma circa 150 paia di basi vengono perse

per ciclo cellulare). I telomeri sono importanti perché oltre a fornire stabilità ai cromosomi e protezione alle

loro porzioni terminali, sono utili per la replicazioni delle estremità dei cromosomi precedenti i telomeri.

Semplicemente la cellula raggiunge il limite di Hayflick quando si viene raggiunta una lunghezza minima dei

telomeri; a questo punto la cellula può andare in contro a morte programmata (apoptosi), divenire

senescente o neoplastica (con riattivazione in molti casi della telomerasi per la riparazione dei telomeri).

Con il diminuire della lunghezza dei telomeri delle singole cellule che costituiscono il nostro organismo,

aumenta nell’individuo la probabilità di sviluppare diversi problemi di salute e di morire, per questo, non è

sbagliato dire che la longevità dipende dalla lunghezza dei tumori (confermato da diversi studi).

L’accorciamento dei telomeri inoltre si è visto essere aumentato in caso di stress (paura, depressione e

diverse patologie sono fonte di stress per l’organismo).

Riattivare la telomerasi negli uomini adulti non sembra comunque una soluzione in quanto aumenta il

rischio di cancro.

Teoria endocrina (non stocastica)

Il sistema neuroendocrino è responsabile dell'omeostasi dell'organismo. Una sua progressiva disregolazione

può determinare il declino delle funzioni fisiologiche che si osserva con l'invecchiamento. Secondo questa

teoria quindi la diminuzione con il tempo del quantitativo di alcuni ormoni dell’individuo è causa

dell’invecchiamento, tuttavia ad oggi non è ancora chiaro se questa sia una causa o un effetto

dell’invecchiamento.

Teoria immunologica (non stocastica)

Con il tempo la quantità e la funzionalità delle cellule del SI (sia facenti parte dell’immunità innata che di

quella acquisita) si riducono aumentando la suscettibilità dell’individuo a malattie infettive, aumenta la

quantità di cellule tumorali nell’organismo (la senescenza immunitaria può compromettere il

riconoscimento e l’eliminazione delle cellule tumorali), riduce la risposta dell’organismo all’immunizzazione

(la produzione di anticorpi specifici è ridotta quando vengono somministrati vaccini contenenti antigeni a

soggetti anziani) e può infine contribuire all’insorgenza di diverse malattie la cui causa in genere non viene

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attribuita al SI e la produzione di autoanticorpi diretti contro diverse componenti dell’individuo portando

ad esempio a ipotiroidismo, diabete e ipopituitarismo. Anche per questa teoria ad oggi non è ancora chiaro

se questa sia una causa o un effetto dell’invecchiamento.

Teoria metabolica (stocastica)

Questa teoria sostiene che l’invecchiamento è correlato al metabolismo, in particolare la lunghezza della

vita è inversamente proporzionale al metabolismo. In sostanza secondo questa teoria l’invecchiamento è

causato e regolato dal ritmo di utilizzo di energia in quanto il metabolismo produce come effetto metaboliti

e radicali liberi che hanno un ruolo nella senescenza.

Un esempio possono essere i topi, questi possiedono un metabolismo molto veloce e una vita molto corta,

mentre le tartarughe che hanno un metabolismo lento vivono a lungo; tuttavia, questa teoria si scontra ad

esempio, col fatto che alcuni animali non la rispettano (ad esempio gli elefanti, che pur avendo un

metabolismo più lento dell’uomo, vivono meno a lungo di noi).

Teoria del logorio/usura (stocastica)

Secondo questa teoria l’invecchiamento è dovuto al fatto che nel corso della nostra esistenza veniamo a

contatto con diversi fattori esterni che logorano sempre più il nostro organismo.

Non solamente fattori esterni che si susseguono nel corso della vita portano alla vecchiaia ma anche fattori

interni (il proteasoma, che si occupa di eliminare proteine sintetizzate in maniera anomala, peggiora nella

sua azione permettendo a proteine anomale di aggregarsi e precipitare nella cellula causando malattie

come il Parkinson, l’Alzheimer etc).

Teoria dei radicali liberi (stocastica)

Secondo questa teoria i radicali liberi che nell’individuo vengono neutralizzati per azione di diversi sistemi

(glutatione perossidasi, catalasi, etc) portano con il tempo all’invecchiamento, in quanto l’esposizione

prolungata a questi agenti porta ad un peggioramento delle funzioni cellulari e della ME.

I sistemi che neutralizzano i radicali funzionano bene in gioventù, ma con il tempo peggiorano.

Questa teoria può essere pensata come una sottoteoria dell’usura come causa di invecchiamento

Teoria lipofuscina (stocastica)

La lipofuscina è un pigmento giallo o bruno parzialmente solubile nei grassi. I granuli di lipofuscina,

contenenti alcune proteine modificate per ossidazione, alcuni metalli e alcuni prodotti di degradazione dei

lipidi, non sono degradabili dalle idrolasi lisosomiali o eliminabili per esocitosi.

Le lipofuscine si accumulano nelle cellule e queste hanno unicamente la possibilità di proliferare per

disperderle nel tessuto, tuttavia con il tempo le cellule si riproducono più lentamente ma la lipofuscina

continua a formarsi portando ad accumulo di quantitativi maggiori di questa molecola nella cellula; le

cellule più sensibili ai danni da lipofuscina sono però cellule perenni come ad esempio i neuroni che in

seguito ad accumulo di lipofuscina non possono far altro che andare in contro ad apoptosi (si ha un

danneggiamento progressivo del tessuto nervoso poi).

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Teoria dei legami crociati (stocastica)

Questi legami si formano per glicosilazione non enzimatica, quando il glucosio si lega alle proteine

compromettendone l’attività.

Glicazione è una reazione non enzimatica che porta al legame di una molecola di glucosio ad una molecola

iniziale. La glicosilazione avviene invece per via enzimatica.

Si osserva quando vi è un eccesso di zuccheri (glucosio) che legano le proteine (collagene e proteine della

parete endoteliale dei vasi sanguigni) formando dei legami crociati. Gli AGE (i prodotti della reazione non

enzimatica) provocano infiammazione (in quanto possono venir riconosciuti da recettori presenti su

macrofagi), irrigidimento delle proteine, stress ossidativo. L’accumulo di AGE può avvenire in diverse

circostanze aumentando la probabilità di insorgenza di diverse patologie a seconda del distretto di

accumulo. Tra i tanti bersagli vi può essere:

• l’emoglobina (emoglobina glicata); aumenta il rischio di diabete (sopra il 7% di emoglobina glicata si

è in presenza di diabete).

• il cristallino; le se proteine possono andare in contro a glicazione portando ad opacizzazzione del

cristallino (cataratta).

• disfunzioni vascolari; queste possono causare disfunzione erettile.

Teoria delle mutazioni somatiche (stocastica)

Secondo questa teoria, sono mutazioni genetiche che avvengono in maniera casuale durante la vita di un

individuo che accumulandosi portano a deterioramento e malfunzionamento delle cellule (principalmente

si assiste a danno al DNA che se non riparato porta la cellula a senescenza).

Manifestazioni dell’invecchiamento in diversi organi e tessuti

• SNC Riduzione di attenzione, velocità cognitiva, memoria a breve termine, insonnia

• MIDOLLO & NERVIPERIFERICI Rallentamento riflessi, deficit sensoriali, ipotrofia muscolare

• S. CARDIOVASCOLARE Ipertensione, ipotensione ortostatica, ridotta tolleranza allo sforzo

• S. RESPIRATORIO Ridotta ventilazione, ridotta tolleranza allo sforzo, ipossia

• APPARATO GASTROENTERICO Dispepsia, acloridria, stipsi, diverticolosi

• APPARATO RENALE Ridotta capacità di concentrare o diluire leurine, ridotto metabolismo dei

farmaci

• S. MUSCOLO-SCHELETRICO Riduzione della forza, facilità cadute, riduzione della statura, facilità alle

fratture

• S. ENDOCRINO Menopausa, ridotta tolleranza al glucosio o diabete senile

• VISTA Presbiopia, riduzione visione notturna, aumento sensibilità all’abbagliamento

• UDITO Presbiacusia, ipoacusia

• OLFATTO Riduzione dell’olfatto

• GUSTO Riduzione del gusto, ridotta alimentazione

• CUTE &ANNESSI Rugosità, porpora senile, secchezza cutanea, canizie, calvizie, alterazioni ungueali

Ciclo vitale di un capello/pelo

Nel caso dei capelli così come nel caso dei peli, vi è un follicolo dalla quale fuoriescono solitamente più

capelli/peli. L’unità follicolare è l’insieme di 1, 2 o 3 fibre avvolte da una banda di collagene. Nell’unità ogni

fibra è provvista del proprio muscolo erettore e ghiandole sebacee. Nell’uomo la crescita dei capelli/peli è

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continua in quanto a differenza degli animali non tutti i peli/capelli si trovano nella stessa fase durante i

diversi momenti dell’anno.

Quando il capello passa dalla fase di

catage a quella di telogen cadendo,

avremo che sul fondo del follicolo si

deposita la papilla dermica capace di dar

origine dopo 4/5 mesi ad un nuovo

capello.

La fase di anagen è la fase di crescita attiva del capello e circa il 90% dei nostri capelli si trovano in questa

fase; la durata varia dai 2 ai 6 anni ma solitamente nelle donne è più lunga; durante questa fase i melanociti

attivi cedono la melanina al capello in formazione. Durante la fase di catagen si ha una regressione delle

funzioni vitali del capello; questa fase dura in genere un paio di settimane ed è caratterizzata da una rapida

diminuzione della mitosi dei cheratinociti, si ha un leggero distacco del bulbo pilifero dalla base del follicolo

e i melanociti arrestano la propria attività metabolica. Nella fase di telogen (circa 15% dei capelli) il capello

è ancora ancorato al follicolo ma le attività metaboliche sono completamente cessate; questa fase dura

solitamente dai 2 ai 4 mesi; durante quest’ultima fase i capelli possono distaccarsi esercitando anche una

semplice trazione.

NB la fase di anagen richiede l’utilizzo di molta energia (ATP e NADPH) e quindi glucosio. Il blocco

dell’attività della adenilato ciclasi abbiamo diminuzione di ATP e della crescita del capello. Il testosterone

inibisce l’attività della adenilato ciclasi, mentre gli estrogeni aumentano l’attività dell’adenilato ciclasi.

Dopo dieci cicli di crescita (35 anni) i melanociti divengono meno efficaci, quindi avremo l’insorgenza di

capelli bianchi. I capelli bianchi possono anche esser dovuti a ROS e a riduzione dell’azione dell’enzima

catalasi. Con l’invecchiamento si ha oltre alla decolorazione dei capelli anche una riduzione del numero di

capelli nella fase di anagen e un aumento il tempo di passaggio dalla fase di telogen alla nuova anagen.

Invecchiamento dell’occhio

L’invecchiamento dell’occhio porta a presbiopia (capacità di adattamento del cristallino diminuita),

maculopatia (difficoltà di adattamento al passaggio da ambienti luminosi a non luminosi), cataratta

(opacizzazione del cristallino), glaucoma (ipertensione oculare), retinopatia diabetica.

Invecchiamento della pelle

L’invecchiamento della pelle può essere fisiologico o non fisiologico (dovuto ad esempio, ad esposizione ai

raggi solari). Con l’invecchiamento fisiologico, avremo minor velocità di guarigione della pelle (i

cheratinociti si riproducono più lentamente), il derma diviene più sottile e meno elastico (accentuando ed

aumentando così le rughe) e avremo diminuzione del quantitativo di vitamina D. L’invecchiamento non

fisiologico aumenta la velocità di degradazione della pelle, provoca un inspessimento della pelle, aumenta

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la probabilità di melanomi e altera il collagene (avremo sostituzione dello stesso con fibre più rigide di

collagene di tipo 3).

Le rughe dinamiche e quelle statiche sono dovute a secchezza della pelle e perdita della sua elasticità.

Quelle dinamiche sono quelle che si osservano con il movimento del volto, mentre quelle statiche si

osservano anche quando il volto è fermo.

Negli ultimi anni hanno assunto sempre più importanza le terapie atte a rallentare l’invecchiamento

(processo fisiologico che tuttavia non è possibile fermare). Si parla di cosmetica anti-invecchiamento (ossia

cosmeceutica, cioè cosmetica farmaceutica, in cui vengono utilizzati cosmetici e terapie al fine di rallentare

l’invecchiamento) già a partire dagli anni ‘90. Tutti i prodotti di cosmeceutica possono venir immessi sul

mercato solo se sicuri (il prodotto deve essere tollerabile anche per le pelli più sensibili), permeabili

(devono poter passare la barriera lipidica cutanea e raggiungere il derma) e i rischi d’accumulo devono

essere minimi o assenti.

Buona parte di questi cosmetici vengono usati per rallentare l’invecchiamento cutaneo (dovuto a processi

genetici, ambientali e biochimici) i cui principali segni sono:

• pelle secca

• rughe

• riduzione dell’elasticità cutanea

• ipercheratosi (aumento dello spessore dello strato corneo facente parte dell’epidermide);

l’ipercheratosi assieme alla melanina (che si occupa di intercettare i raggi UV dannosi per la pelle

per poi trasferirsi allo strato basale) protegge la cute dalle radiazioni solari

• macchie senili (si osservano con l’avanzare dell’età)

• aumento dello stress ossidativo (dovuta a riduzione della capacità del nostro organismo di

proteggerci dallo stress ossidativo) 6

Ingredienti ritrovabili all'interno delle formulazioni anti-aging sono: antiossidanti/antiradicali liberi,

leviganti/esfolianti, ristrutturanti di barriera, miorilassanti (quest’ultimi tesi alla riduzione delle rughe

mirando a