Fisiopatologia dell'invecchiamento e delle malattie del sistema nervoso

La modulazione

La modulazione consiste nell'attività neurologica di controllo dei neuroni di trasmissione del dolore. La modulazione può essere di 3 tipologie:

• Periferica
• Ascendente (o midollare)
• Discendente

La modulazione periferica coinvolge i nocicettori; questa modulazione si può osservare ad esempio in caso di utilizzo di farmaci antiinfiammatori in zone colpite da danno tissutale e quindi infiammate (i FANS possono infatti bloccare la produzione di metaboliti dell'acido arachidonico che agiscono sensibilizzando i nocicettori, quindi i FANS possono avere anche azione analgesica) oppure in caso di disfunzioni gastrointestinali quali nausea, dolore o stress sulla motilità intestinale per opera di alcuni batteri (alcuni batteri sono infatti in grado di produrre dei peptidi neuromediatori come GABA o serotonina in grado di agire sulle fibre simpatiche del nervo vago o glossofaringeo in modo eccitatorio o inibitorio, quindi con effetto...

Di aumentare o diminuire la percezione del dolore). Oltre ai FANS che bloccano l'azione delle ciclo ossigenasi 1 e 2 impedendo la formazione di prostaglandine etrombossani, anche i farmaci cortisonici hanno effetto sulla modulazione periferica in quanto bloccano l'operato della fosfolipasi A2 importante per il rilascio di acido arachidonico dalla membrana fosfolipidica della cellula e riducono l'espressione delle ciclo ossigenasi.

La modulazione ascendente o midollare si osserva a livello della sostanza grigia del corno posteriore del midollo. Questo tipo di modulazione si basa sulla "teoria del cancello" (gate control) secondo cui i segnali trasmessi dalle fibre A delta e C (per la percezione di dolore acuto ed intenso oppure cronico e pulsato) possono essere contrastati dalla attivazione/stimolazione delle fibre A beta (per la percezione di segnalitattili/pressori) con blocco della percezione del dolore (in quanto il segnale non raggiunge il cervello);

La morfina in quanto ad effetto, mentre l'oppiaceo è una sostanza farmacologica (quindi esclusivamente esogena) simile alla morfina dal punto di vista strutturale. Esistono diversi recettori per gli oppioidi con attività agonista oppure per gli antagonisti degli oppioidi, capaci di interagire con gli oppioidi o i loro antagonisti interferendo così con la trasmissione dell'impulso algico (ad esempio, la morfina e gli altri oppioidi agonisti producono analgesia principalmente attraverso interazione con recettori µ). Per quanto riguarda l'azione degli oppioidi, questi inibiscono l'operato dell'enzima adenilatociclasi riducendo la produzione di cAMP (modulando così la produzione di neurotrasmettitori), possono diminuire l'ingresso di ioni calcio (diminuendo l'eccitabilità del neurone). Questi oppioidi non hanno effetto unicamente nella modulazione discendente, ma hanno anche effetto a livello centrale modulando la respirazione,

è responsabile della diversa sensibilità individuale al dolore; la variante metionina rende l’enzima meno capace nel rimuovere la dopamina e quindi di alleviare la sensazione di sollievo dal dolore dopo un trattamento farmacologico o con placebo.

La memoria del dolore di per sé può agire come stimolo doloroso e determinare un’esperienza dolorosa anche in assenza di stimoli dolorosi. La memoria del dolore si ha in presenza di una stimolazione nocicettiva prolungata nel tempo, questo infatti provoca delle modificazioni nelle connessioni tra neuroni che possono persistere anche in assenza poi della causa scatenante il dolore portando comunque a dolore. Lo sviluppo di memoria del dolore comporta quindi iperalgesia con riduzione della soglia del dolore e una cronicizzazione del dolore.

L’amputazione di un arto può portare al fenomeno di memoria del dolore, in quanto la persona può provare dolore a livello

dell'arto che però non sussiste più; questo dolore è dovuto ad infiammazione persistente delle terminazioni nervose a livello del moncone che aumenta la sensibilità a livello della terminazione portando così a livello centrale a una riorganizzazione della corteccia somatosensoriale (deputata alla ricezione di stimoli sensitivi del tatto) e cronicizzazione del dolore.

Anestetici

Gli anestetici sono una classe di farmaci ampia ed eterogenea che ha la capacità di indurre anestesia, ossia perdita reversibile delle sensazioni. Si distinguono dagli analgesici perché questi ultimi portano sollievo dal dolore senza togliere il tatto. Gli anestetici possono essere di tipo locale o generale:

• Anestetici locali presentano un meccanismo d'azione basato sull'interruzione transitoria e reversibile della conduzione nervosa in corrispondenza del sito in cui vengono applicati
• L'anestesia generale consiste invece in uno stato

farmacologicamente indotto (temporaneo ereversibile) di sedazione, analgesia e rilassamento muscolare completo

Nell'anestesia locale si ha un blocco della conduzione nervosa mediante inibizione dei recettori canali di tipo eccitatorio, aumento dell'attività dei recettori inibitori e inibizione del flusso di ioni sodio nel citoplasma del neurone; l'anestetico locale di riferimento per il calcolo della potenza di un qualsiasi altro anestetico locale è la procaina.

Per quanto riguarda l'anestesia generale, il meccanismo alla base di questa ad oggi risulta ancora poco chiaro (si sa che inibiscono la conduzione dell'impulso nervoso a livello delle sinapsi). Nell'anestesia generale si ha perdita di coscienza e della risposta a stimoli provenienti dall'esterno. Secondo la teoria proteica, questi anestetici hanno azione diretta sulle proteine cellulari coinvolte nella neurotrasmissione (recettori e canali ionici quindi). Questi anestetici sembra

Che vadano inoltre a distanziare i diversi recettori coinvolti nella trasmissione degli impulsi nervosi portando a depressione neuronale (in quanto i recettori eccitatori hanno bisogno di agire in gruppo per generare una risposta).

La tecnica TENS lavorando sui neuroni sensoriali influenza la percezione del dolore in quanto provoca il rilascio di sostanze oppioidi endogene, attenua la tensione muscolare e chiude il "cancello" per il passaggio delle informazioni di dolore.

Il prurito è una variante del dolore, in quanto è una variante di nocicezione; esso segue vie distinte da quelle del dolore e coinvolge istamina, neuropeptidi, oppioidi, acetilcolina (l'istamina è la maggiormente responsabile di prurito, in quanto il rilascio di istamina a livello cutaneo amplifica la sensazione di prurito).

A differenza del dolore che crea un riflesso di ritiro nell'individuo, il prurito porta al grattarsi. Recettori del prurito sono terminazioni nervose libere.

Amieliniche non specializzate che si trovano in vicinanza della giunzione dermoepidermica.

Terapia del dolore

Come terapia al dolore possono venir usati diversi farmaci analgesici che possono agire a livelli diversi; ad esempio, i FANS e i cortisonici hanno azione periferica bloccando la trasduzione del segnale (agiscono allo stesso modo degli anestetici locali), mentre paracetamolo, oppiacei, alcuni antidepressivi e antiepilettici hanno azione su trasmissione e modulazione.

Ad oggi si sa che gli antidepressivi hanno azione analgesica distinta dalla loro capacità antidepressiva, tanto che gli effetti analgesici nel paziente si hanno già dopo poche ore dalla somministrazione, mentre gli effetti antidepressivi si osservano solo dopo qualche settimana. Gli antiepilettici invece contrastano l'epilessia che è data da una ipersensibilità del sistema nervoso, quindi il loro utilizzo nel caso di dolore diminuisce l'eccitabilità dei nocicettori.

Capitolo 3

– Fisiopatologia delle cefalee

Con il termine cefalea si fa riferimento ai “mali di testa”, ma il termine non risulta tuttavia sinonimo di emicrania. Le cefalee possono essere distinte in:

• Cefalee primarie (mal di testa senza nessuna lesione alla base del fenomeno)
• Cefalee secondarie (mal di testa sintomo di qualche condizione o patologia)

La cefalea può essere quindi un sintomo di un’altra patologia (cefalea secondaria) oppure essa stessa una patologia (cefalea primaria).

Secondo dati dell’OMS l’emicrania (una tipologia di cefalea) è tra le cause di maggiore disabilità nel mondo in entrambi i sessi. Le cefalee sono patologie molto comuni, che influenzano quindi negativamente la qualità della vita dell’individuo (la loro diffusione ha subito inoltre un incremento soprattutto negli ultimi anni forse a causa di un maggior contatto con determinante sostanze inquinanti). L’emicrania, caratterizzata da dolore

pulsante che colpisce solamente metà della testa, risulta più frequente nellapopolazione adulta e più in particolare in individui di sesso femminile.Esistono diverse form