Fisiopatologia cuore, reni e polmoni

Fisiopatologia cardiaca

Le malattie del cuore sono congenite o acquisite. Le prime non le trattiamo in aula, invece faremo una carrellata sulle malattie che coinvolgono le varie componenti del cuore:

• Malattie del pericardio
• Malattie del miocardio
• Malattie dell’endocardio
• Vizi valvolari acquisiti
• Aritmie
• Cardiopatia ischemica
• Insufficienza cardiaca

La funzione del cuore è quella di assicurare una adeguata gittata in ogni condizione. Come ultima situazione a valle di qualunque tipo di malattia che può intervenire sul cuore, che può coinvolgere sia l’apparato contrattile, quindi sia il miocardio, sia influenzare la funzione del miocardio dall’esterno perché abbiamo malattie del pericardio e dell’endocardio, possono avere come esito finale lo scompenso cardiaco, cioè la funzione del cuore come pompa non è più assicurata.

Funzioni importanti nel mantenimento dell'efficienza del cuore come pompa

• Precarico: fase di riempimento ventricolare
• Postcarico: è la tensione ventricolare durante la sistole, cioè la somma di tutte le resistenze che si oppongono allo svuotamento
• Contrattilità (inotropismo)
• Stato neuro-ormonale: impatta sulla funzione e sulla parte molecolare del miocita

Proprio per la funzione che il cuore svolge, deve essere capace di adattarsi a varie situazioni. Partendo dall’adattamento più comune che il cuore può fornire, questo è rappresentato dall'ipertrofia cardiaca, ovvero adattamento che serve a migliorare l’efficienza e a migliorare la funzione.

Ipertrofia cardiaca e rimodellamento

Classificato da Bizzozero come cellula perenne, in seguito ad un insulto o in condizioni che possono dar fastidio come un esercizio fisico intenso, il cuore, sollecitato da un aumento di richiesta metabolica, cerca di pompare più sangue possibile al fine di mantenere un’ossigenazione adeguata per tutti i tessuti. Questo è quindi un elemento buono entro certi limiti, sono state elaborate delle tabelle in cui è indicato il tipo di sport (sci, ciclismo etc.) e le ore di pratica; per sviluppare questa risposta, al fine di mantenere l’ossigenazione sufficiente, queste attività devono sollecitare il miocardiocita ad essere il più efficiente possibile: essendo una cellula perenne, l’unico modo è quello di aumentare la sintesi proteica e avere più proteine contrattili per rendere più efficiente la contrazione.

Sia meccanismi fisiologici che meccanismi patologici portano a questa variazione del volume del cuore e implicano un’alterazione della struttura che prende il nome di rimodellamento cardiaco o plasticità cardiaca, un fenomeno inizialmente fisiologico ma che poi diventa essa stessa un fenomeno negativo. Esistono delle cellule staminali sulle quali si sta lavorando per cercare di riparare l’organo qualora ci fossero dei deficit. D’altra parte, il cuore del bambino cresce finché non diventi adulto, quindi questo potenziale proliferativo (sebbene Bizzozero abbia piazzato le cellule tra quelle perenni), queste cellule lo hanno e proprio nell’ipertrofia vediamo che ci sono dei geni proliferativi inibiti, geni fetali che durante lo sviluppo proliferano e vengono vagamente risvegliati. A parte nell’ipertrofia, l’interesse di oggi è trovare queste cellule e cercare di farle riemergere nel danno.

Classificazione

Guardando il cuore, potremmo trovarci davanti ad un’immagine del cuore ecografica, radiologica ecc. ingrandita e bisogna stare attenti a individuare (classificare) se si tratta di un:

• Vera ipertrofia, causata da un aumento del volume dell’organo,
• Falsa ipertrofia, dovuta ad un aumento di composti patologici impropri nell’interstizio o nei miocardiociti causata appunto da pericardite o da malattie “da accumulo”, come le tesaurismosi, glicogenosi, sfingolipidosi dove la carenza genetica di un enzima porta all’accumulo di componenti molecolari che non riescono ad essere metabolizzati e che si possono accumulare. Quindi funzionalmente potrà avere un impatto analogo ad altre patologie, però è una falsa ipertrofia.

Le vere ipertrofie vengono suddivise in 2 categorie che a tutti gli effetti possiamo dire distinte:

• Vera ipertrofia fisiologica
• Vera ipertrofia patologica

Ipertrofia fisiologica

Quella fisiologica è un aumento del volume legato a un aumento del volume delle cellule. È fisiologica perché si è osservato nel tempo che questa plasticità del cuore è presente durante la gravidanza, nel cuore dell’atleta ed è un accrescimento reversibile. Quindi l’ipertrofia fisiologica è una situazione assolutamente benigna, anzi è una situazione che effettivamente porta a un miglioramento della performance. Basti pensare al cuore degli atleti che hanno una performance migliore, non soltanto in termini di portata, di gittata, di ritmo cardiaco e, inoltre, quando l’atleta smette di essere atleta il volume del cuore può tornare a volumi normali. Non è solo l’essere umano ad avere questa capacità del cuore d’ingrandirsi e di ridursi, possiamo vedere come la richiesta metabolica sia un input fondamentale nel caso del pitone che quando mangia, ad esempio un coniglio intero compreso di ossa e pelo, il suo metabolismo aumento di circa 7 volte e il suo cuore s’ingrandisce di circa il 40% in due giorni.

La dimensione del cuore può aumentare del 10-20% di tutta la massa e la contrattilità è conservata. Stimoli fisiologici sono quindi l’attività fisica e il secondo stimolo fisiologico è la gravidanza. Un’altra attività fisiologica (in parte ormono-stimolata), l’accrescimento post-natale, provoca ipertrofia fisiologica poiché il cuore del bambino dopo la nascita comincia a crescere per adeguarsi alla crescita. Queste sono situazioni reversibili e fisiologiche.

Morfologicamente infatti distinguiamo:

• Ipertrofia concentrica: in cui predomina aumento della massa muscolare, a discapito dell’area della camera cardiaca (sinistra) per cui si ha aumento dello spessore parietale. Non sono le cellule ad essere aumentate, ma la quantità delle proteine sarcomeriche sintetizzate (aumento della sintesi proteica) disposte in modo parallelo mantenendo quindi la struttura. Può essere causato da ipertensione arteriosa e esercizio isometrico.
• Ipertrofia eccentrica: aumenta l’ampiezza della camera cardiaca, lo spessore della parete ventricolare è molto assottigliato, la dimensione del miocardiocita è allungata e sottile, con aumento dei sarcomeri in serie. Anche qui l’efficienza contrattile è molto ridotta e le cause possono essere: esercizio isotonico, sovraccarico di volume, perdita di tessuto funzionante per infarto.

Fisiopatologia e eventi meccanici

Andiamo quindi a vedere, da un punto di vista fisiopatologico, quali sono gli eventi meccanici che portano all’uno o all’altro tipo di ipertrofia. In questa maniera possiamo classificare le malattie cardiache in:

1. Malattie che determinano un sovraccarico pressorio: aumento del lavoro, aumento di tensione durante la fase sistolica che genera una sollecitazione del miocardiocita, l’effetto finale è che c’è un aumento della sintesi delle proteine sarcomeriche disposte in parallelo; l’esito compensativo è quindi l’ipertrofia concentrica.
2. Malattie in cui abbiamo invece un sovraccarico di volume: ad esempio se ho una valvola insufficiente, non avviene lo svuotamento adeguato e ho un volume residuo di sangue. Questo residuo sollecita la parete in quanto si somma al sangue entrante ogni volta che ho un nuovo riempimento della camera e l’eiezione è incompleta. Quindi il volume residuo, che si aggiunge al nuovo volume diastolico, spinge verso la parete causando uno stiramento e questa forza meccanica viene captata da recettori specifici sulla membrana dei miocardiociti; in questo caso però le proteine sarcomeriche che vengono prodotte sono in serie (non in parallelo) o in un modo disordinato, quindi la parete si distende, si allunga il miocardiocita e l’effetto che abbiamo è l’ipertrofia eccentrica.
3. Malattie da danno della parete muscolare: ad esempio l’infarto può determinare un danno per cui la parete non si contrae e quindi possiamo avere una disfunzione di tipo di sovraccarico diastolico.

All’interno di questi due estremi (i due tipi di sovraccarico) possiamo racchiudere diverse patologie, ad esempio nel sovraccarico di pressione non bisogna pensare necessariamente all’ipertensione; se per esempio avessimo una stenosi della valvola aortica, succede che il ventricolo sinistro deve pompare contro un gradiente pressorio forte non perché c’è ipertensione ma perché la valvola è parzialmente chiusa. Queste 3 situazioni creano un insulto di tipo meccanico sulla parete cardiaca innanzitutto perché, per mantenere una gittata cardiaca adeguata, un cuore con queste premesse, deve andare a lavorare contro una forza maggiore (o perché aumenta la resistenza periferica, o perché si dilata, o perché una porzione di muscolo è cicatrizzato). La conseguenza è la distensione, “stretch” cellulare, il quale darà avvio a tutti i meccanismi molecolari che portano all’ipertrofia.

Ipertrofia patologica

Stimoli non fisiologici (patologici) sono situazioni che comportano una maggiore fatica del cuore, fatica che cambia a seconda della patologia di cui stiamo parlando. Per esempio si può avere una fatica legata a un aumento delle resistenze periferiche, come in un iperteso in cui il muscolo cardiaco deve pompare verso una forza più forte che è quella della ipertensione, oppure patologie valvolari (insufficienza valvolare, mitralica, insufficienza aortica). Insufficienza vuol dire che i lembi non vengono chiusi bene e quindi durante la sistole, per esempio, si determina un rigurgito di sangue che dovrebbe essere pompato nel volume di eiezione, si determina il caput mortuum che ritorna indietro ed è più consistente di quello fisiologico e, ritornando indietro, va a gravare sul volume di riempimento.

In questo caso il cuore per fornire un adeguato apporto di ossigeno alla periferia, se ha un problema o deve lavorare contro resistenze elevate, risponde prima con una fase di ipertrofia compensativa ma, poiché la malattia può persistere, questa fase va a coinvolgere anche alterazione dei metabolismi, delle sintesi proteiche e tutta una serie di cambiamenti che culminano con alterazioni delle correnti del calcio intracitoplasmatico e a quel punto, sapendo quanto sia importante il ruolo del calcio nella contrazione, capite come l’efficienza della contrazione possa piano piano decrescere. La patologica potrebbe essere all’inizio reversibile nel caso di diagnosi molto precoce. In questo caso la contrattilità parzialmente conservata o anche poi danneggiata nella patologica.

È benefica sempre l’ipertrofia? Nella fisiologica è sempre benefica perché attiva quei meccanismi di trofismo della cellula miocardica che la rendono più attiva, più responsiva al funzionamento. Nella patologica quanto questa ipertrofia è effettivamente compensativa? Entro certi limiti è compensativa, oltre certi limiti non è più compensativa, anzi i pathway molecolari che si attivano porteranno ad avere dei danni all’interno dei miocardiociti che gradualmente ridurranno sempre di più la funzione del miocardiocita stesso. L’aumento del volume è presente in entrambi i casi.

Paragonando i due modelli a livello molecolare, i miocardiociti che hanno ricevuto lo stimolo che li induce a proliferare, sia nella fisiologica che nella patologica condividono la stessa funzione, ovvero “cell growth” e sintesi proteica. Questo è l’obiettivo per tutti e due, proliferazione cellulare. In parte questo è un controsenso perché sappiamo che i miocardiociti appartengono a quella categoria di cellule definite perenni che hanno una differenziazione terminale e che teoricamente proprio per questo vanno in ipertrofia, altrimenti avremmo parlato di iperplasia. Però la sollecitazione che parte e che evoca la risposta ipertrofica, utilizza pathway che possono evocare anche una risposta proliferativa, che è diretta al miocardiocita, magari con un esito non effettivamente proliferativo, ma potrebbe interessare anche quella piccola componente staminale che c’è e lì potrebbe dar luogo ad un esito proliferativo.

Tuttavia la proliferazione può essere diretta anche verso le cellule stromali, determinando in casi estremi (come nell’infarto) la formazione di una cicatrice, quasi una sostituzione di un tessuto specializzato contrattile con un tessuto fibrotico non contrattile. Questo è il rischio più alto che si corre attraverso questo tipo di funzione che si attiva e che, però, si corre solamente quando si parla di ipertrofia patologica. Nella ipertrofia patologica si ha induzione di geni fetali sia proliferativi sia quelli che servono alla sintesi di proteine contrattili. Abbiamo la sintesi di diverse proteine contrattili, non necessariamente tutte efficaci come quelle adulte; ad esempio vengono prodotte proteine fetali, o incomplete, quindi funzionalmente non adeguate, cosa che non accade nell’ipertrofia fisiologica.

Si determina un aumento della angiogenesi nella ipertrofia fisiologica, non si verifica in quella patologica. Abbiamo un’alterazione delle pompe del calcio nella patologica e questo funzionalmente può comportare un grande problema. Quindi nella patologica tutte le vie che si attivano portano a una disorganizzazione dei sarcomeri, a un’alterazione del calcio, ridotta contrattilità, innescano questo meccanismo di plasticità o rimodellamento cardiaco che altro non è che la sostituzione dei miocardiociti contrattili con elementi ibridi tra una cellula di origine connettivale (un fibroblasto) e un miocardiocita, cioè si formano cellule chiamate miofibroblasti, che hanno un’origine e una morfologia del fibroblasto con qualche elemento contrattile non perfettamente efficace. Questo, pertanto, genera il danno.

Ipertrofia cardiaca fisiologica: basi molecolari

Cosa succede, cosa si attiva, quando un atleta, una donna in gravidanza, hanno una sollecitazione e una risposta ipertrofica del cuore. Innanzitutto il cuore va considerato come sincizio, ovvero come una struttura in cui c’è un’interazione tra i miocardiociti e lo stroma. Quindi concorrono alla risposta ipertrofica i miocardiociti, cellule non miocardiocitiche come i fibroblasti, cellule endoteliali. Queste concorrono in diversa maniera.

Due sono gli inizi che si possono valutare. Si può valutare una richiesta che viene dalla gravidanza e una che viene dall’attività fisica. Nella gravidanza parte da una risposta ormonale, infatti si determina un incremento degli ormoni e quindi una maggiore attività ormonale. Per esempio si ha una sollecitazione dell’ormone tiroideo T3 che svolge un ruolo molto importante nella crescita cardiaca, che viene attivamente prodotto dalla tiroide, ma a livello cardiaco comincia a funzionare un po’ di più in gravidanza, ma anche dopo l’attivazione fisica, cioè lo stesso pathway si attiva nell’atleta. La funzione di T3 sul cuore è quella di agire sulle pompe del calcio, regolare l’entrata e l’uscita del calcio per ottimizzare la contrazione.

Non soltanto l’azione di T3, ma sia nella risposta dello sportivo che in quella della gravidanza o della crescita neonatale, sono presenti altri ormoni importanti che hanno anche una funzione per quanto concerne la proliferazione, tra cui insulina, IGF1 e i loro recettori. Questi vengono sia dal circolo ematico sia vengono prodotti a livello locale, soprattutto IGF1 e vanno ad attivare all’interno del miocardiocita tutta una serie di segnali, tra cui quelli canonici che passano per le proteine IRS1 e IRS2, PI3K e AKT, che sembrerebbe il leader della trasduzione del segnale nel processo di ipertrofia. Le funzioni che si vanno ad attivare per mezzo di questi segnali sono proliferazione e crescita cellulare, ma anche un’attivazione trascrizionale dei geni che servono alla sintesi delle proteine contrattili. L’AKT, entro certi limiti, è un trasduttore fisiologico ma qualora venisse sollecitato da questi stimoli esterni, diventa un trasduttore che attiva queste sintesi anormali di proteine.

In associazione con questo trasduttore, abbiamo la riduzione della funzione e la riduzione dell’ossigenazione, avendo come risultato un viraggio del metabolismo: da uno che consuma lipidi (β-ossidazione dei grassi) ad un metabolismo glicolitico, pur senza formare l’acido lattico, altamente dannoso per il nostro cuore. Quando ciò avviene, comincia ad esserci un danno persistente, perché vengono alterate le pompe ioniche del calcio SERCA: il calcio che dovrebbe rientrare nel reticolo non ci riesce, rimane quindi nel citosol andando ad impattare negativamente sulla forza di contrazione. Infatti, il SERCA è uno dei target che si usa nelle terapie del cuore, cercando di impedire al Ca di stare tanto nel citosol, relegandolo nel reticolo, per assicurare una buona contrazione.

Sempre tramite AKT la sintesi proteica viene fortemente attivata attraverso il mediatore mTOR. I miofilamenti attivi normali vengono deposti all’interno del sarcomero, questo cresce un po’ in altezza. Efficienza contrattile buona perché il calcio funziona, ma non basta perché per avere un’efficienza contrattile bisogna anche avere un’attività metabolica valida e, quindi, sempre tramite AKT, ma attivato da altre vie esterne, si ha un controllo e una sollecitazione al metabolismo energetico e alla biogenesi a livello mitocondriale. Quindi tutto è funzionalmente esaltato, tutta l’attività che serve (ossidazione/riduzione) viene esaltata. Si producono pochi radicali liberi...