Fisiopatologia circolatorio

Aterosclerosi

L'aterosclerosi è una condizione patologica complessa alla base delle principali malattie cardiovascolari: tra queste compaiono infarto del miocardio acuto, infarto cerebrale o ictus e arteriopatia periferica. È una malattia responsabile della maggiore percentuale di mortalità nel mondo.

Impatto globale delle malattie cardiovascolari

Le malattie cardiovascolari costituiscono la maggiore percentuale di mortalità rispetto alle altre malattie, incluso il cancro. Sono patologie in crescita, tra l'altro, in tutto il mondo, anche se prevalentemente riguardano i paesi occidentali: poiché le abitudini di vita si sono stratificate in tutto il continente, queste patologie si stanno diffondendo, nonostante l’esistenza di sistemi che le contrastano.

Lo studio dei meccanismi eziopatologici di questa malattia è importante per conoscere quali possono essere gli interventi terapeutici innovativi che possono essere utilizzabili.

Distribuzione geografica dell'aterosclerosi

L'aterosclerosi è una patologia che dal punto di vista geografico è abbastanza circoscritta. È presente nei paesi occidentali, in particolare in Europa e in America. La frequenza dei decessi è elevata soprattutto nei paesi in cui le abitudini di vita favoriscono la progressione di questa patologia. È compresa anche la Finlandia che, come tutta l'Europa del nord, ha una maggiore percentuale di decessi dovuti ad aterosclerosi; la percentuale è meno alta in Canada, in Francia, in Italia, in Spagna e in altri paesi europei: nei paesi mediterranei c'è un'incidenza inferiore di mortalità rispetto ai paesi dell'Europa del nord.

In generale, la patologia è frequente nei paesi sviluppati, mentre è poco frequente nei paesi più poveri o quelli in cui c’è un elevato consumo di pesce. In particolare, l'incidenza è più bassa in Asia, soprattutto in Giappone, tra gli eschimesi, presso i quali praticamente non esiste l'aterosclerosi, e nei paesi sottosviluppati come quelli africani, soprattutto nell'Africa subsahariana, e nei paesi del Centro e Sudamerica. Negli eschimesi in realtà le malattie cardiovascolari sono assenti, questo perché sia gli eschimesi, ma anche i giapponesi, hanno un'alimentazione prevalentemente ittica; soprattutto gli eschimesi si nutrono di pesce ricco di grassi polinsaturi, e quindi per loro questa patologia è praticamente assente. Anche i giapponesi hanno un'alimentazione prevalentemente ittica, però è stato fatto uno studio su giapponesi trapiantati negli Stati Uniti, che hanno acquisito quindi abitudini di vita analoghe a quelle degli americani: in questo caso l'incidenza dell'aterosclerosi è risultata pari a quella degli americani.

Fattori di rischio dell'aterosclerosi

Questo perché alla base dell'aterosclerosi ci sono agenti eziologici modificabili, in particolare la probabilità dell'insorgenza dell'aterosclerosi è determinata dalla combinazione di:

• Fattori di rischio costituzionali (irreversibili) come età, sesso, predisposizione familiare
• Fattori di rischio acquisiti (reversibili), legati ai livelli del colesterolo. L'aterosclerosi non si manifesterebbe se non ci fosse il colesterolo, vi sono infatti i lipidi e in particolare il colesterolo alla base della patogenesi.

Definizione e caratteristiche dell'aterosclerosi

Aterosclerosi è una parola che deriva dal greco: “atero” vuol dire “pappa” e “sclerosi” indica la contemporanea presenza di contenuto poltaceo e di indurimento della parete arteriosa. È una malattia delle arterie, in particolare delle grandi arterie, delle arterie elastiche e delle arterie muscolari. L’aterosclerosi è caratterizzata da lesioni denominate ateromi (o placche aterosclerotiche). Le placche originano nell'intima dell'endotelio, si accrescono durante il corso della vita per poi protrudere nel lume vascolare riducendo il calibro dei vasi.

Non è una malattia diffusa, la lesione non altera infatti tutto il tessuto endoteliale, ma è focale: ci sono alcuni punti in cui si presenta la neoformazione caratteristica dell'aterosclerosi. La parete vascolare è costituita da tre strati (intima, media ed avventizia); l'ateroma si forma a livello dell'intima, è una neostruttura che si accumula nell'intima e nell'area sottoendoteliale dell'intima. È presente soprattutto nelle grandi arterie elastiche, come l'aorta, o nelle arterie muscolari. L'arteria elastica è più forte perché deve sopportare il flusso sanguigno pompato direttamente dal miocardio: per questo motivo presentano, oltre alle cellule muscolari lisce, fibre elastiche che conferiscono una certa resistenza. Mentre le arterie muscolari (come le coronarie) hanno una struttura diversa, in quanto la media è rappresentata quasi esclusivamente da cellule muscolari.

Arteriosclerosi e calcificazione

L'aterosclerosi può essere classificata in un ampio gruppo di patologie che prende il nome di arteriosclerosi, riferendosi all’indurimento generale con perdita di elasticità delle arterie: tutte le patologie comprese hanno in comune l’indurimento delle arterie conseguente a lesioni. L’indurimento è legato all'ispessimento e alla perdita di elasticità dell'arteria stessa. Oltre all’aterosclerosi vi è un secondo gruppo di patologie rappresentato dalla sclerosi calcificata della media di Monckeberg: in questo caso la parte sclerotica è rappresentata da calcificazione a livello della media e non dell'intima delle grosse arterie. Quindi l’aterosclerosi, è la forma di arteriosclerosi nella quale si verifica la presenza di accumuli di colesterolo (placche giallastre dette ateromi) nella parete arteriosa con conseguente indurimento.

Il processo eziopatogenico multifattoriale

L'aterosclerosi è un processo eziopatogenico multifattoriale. Il termine multifattoriale indica che concorrono diversi fattori nella patogenesi. È caratterizzata da lesioni intimali, chiamate “ateromi o placche fibrinolitiche”, che si depositano sulla parete delle arterie elastiche e muscolari. Si sviluppano all'interno dell'intima nella parete arteriosa e portano all'ispessimento e all'indurimento dei vasi. Con l'aumentare della lesione, cioè della dimensione della placca, i vasi vanno incontro anche a riduzione del calibro. La riduzione del calibro non porta a manifestazioni cliniche fino ad una riduzione abbastanza consistente, di solito pari al 70 %. La placca può provocare vari gradi di ostruzione del flusso: se supera il 70% delle dimensioni del vaso si può avere una riduzione del flusso sanguigno. La placca può inoltre andare incontro a fissurazione, rottura con formazione di trombi, e può portare in questo modo a occlusione dei vasi.

Inizio dell'aterosclerosi e processi infiammatori

L'aterosclerosi, patologia che inizialmente non ha manifestazioni cliniche, comincia già dall'inizio della nostra vita: le prime lesioni istopatologiche reperibili a fasi dell'aterosclerosi sono state osservate anche nei feti e nei neonati morti per condizioni accidentali. Inoltre, la stria lipidica è presente già nella prima decade di vita, e questa stessa stria, una delle prime lesioni dell'aterosclerosi, può andare incontro ad un'evoluzione che porta infine alla formazione dell'ateroma. Nonostante inizi già nella prima decade di vita, le manifestazioni cliniche si evidenziano soprattutto nella quarta e quinta decade. Quando si forma l'ateroma, può rimanere silente anche per tutta la vita, non provocando alcuna manifestazione clinica. In altri casi, la lesione può andare incontro a modificazioni che portano alla sintomatologia clinica; questo in genere è legato all'età (verso la quarta e quinta decade di vita), tant'è vero che l'aterosclerosi viene considerata una malattia degli anziani.

Eziopatogenesi dell'aterosclerosi

Parlando dell'eziopatogenesi dell'aterosclerosi, vediamo come si è arrivati a definire i meccanismi eziologici e come questi potessero attivare il meccanismo dell'aterogenesi. All'inizio dell'Ottocento (1852) lo scienziato Carl Rokitansky, osservando le placche ateromasiche, aveva formulato l'ipotesi per cui le placche derivavano dai trombi, ed erano poi incorporate nell'intima dei vasi, e i lipidi presenti nella placca derivavano dai trombi formati a partire dalle piastrine. Invece, sempre nello stesso periodo, Virchow, sostenitore del ruolo dell'infiammazione nelle varie patologie, asseriva che l'aterosclerosi non era altro che una manifestazione infiammatoria, una risposta dell'endotelio ad un danno. La ricerca è poi andata avanti e l'eziopatogenesi dell'aterosclerosi, confermata da vari studi, è stata definita come una risposta infiammatoria cronica e riparativa della parete arteriosa ad un danno endoteliale. Molti l'hanno definita come una risposta infiammatoria cronica ad un danno che non guarisce mai, comincia all'inizio della nostra vita e può manifestarsi o meno, a seconda delle situazioni che si vengono a verificare. Questa ipotesi poi è stata sostenuta dalla parte sperimentale: sono state indotte lesioni endoteliali sperimentalmente e si è visto che le lesioni indotte e associate a una dieta iperlipidemica provocavano nei topi da esperimento la trasformazione dell'ateroma. Non c'è un danno cellulare: il danno endoteliale senza la presenza di una buona concentrazione di lipoproteine non provoca l'aterosclerosi, invece la presenza di lipoproteine, in particolare di LDL, è fondamentale affinché venga perpetuato il meccanismo di aterogenesi.

L'aterosclerosi è quindi una malattia multifattoriale in cui l'infiammazione e la dislipidemia concorrono insieme, entrambi hanno un ruolo uguale. La prima fase dell'aterogenesi è caratterizzata dal danno cellulare; l’endotelio svolge un ruolo da protagonista nei riguardi dell'omeostasi del sistema vascolare. È un organo: inizialmente veniva considerato come un organo che separava l'ambiente plasmatico dai tessuti, successivamente si è visto che è un vero e proprio organo, il quale in condizioni fisiologiche è in grado di regolare il tono vascolare, di esercitare un'attività antipiastrinica, anticoagulante e fibrinolitica.

Funzioni e caratteristiche dell'endotelio

• È caratterizzato da tre strati, il primo dei quali è l'intima, caratterizzata dalla presenza delle cellule endoteliali che hanno un ruolo importante nell'omeostasi del sistema circolatorio.
• Le cellule endoteliali sono polarizzate, esprimendo proteine diverse nella parte apicale e nella parte vaso-laterale, hanno un ruolo importante nell'infiammazione e inoltre hanno una struttura allungata molto duttile e plastica.
• Possono cambiare forma a seconda della forza meccanica del flusso sanguigno: possono appiattirsi se il flusso è rapido e laminare, possono assumere forma poligonale se il flusso è più lento.
• Sono caratterizzate da un lento turnover, vengono riprodotte lentamente; formano un monostrato, adeguano la loro forma alla forza meccanica del flusso sanguigno, funzione di barriera di permeabilità e, al fine di formare questa barriera tra plasma e tessuti, si dispongono una sopra all'altra, lasciando passare solo alcune molecole e trattenendone altre; per questo stesso motivo hanno giunzioni intercellulari molto strette.
• Sulla loro superficie sono presenti vescicole pinocitotiche che permettono il passaggio transcellulare a livello della cellula endoteliale di molecole e, addirittura, di cellule durante i processi infiammatori.
• Hanno un ruolo nella regolazione dell'omeostasi e nella modulazione del flusso ematico: sono in grado di secernere vasodilatatori come l'ossido nitrico (NO), che può essere prodotto da tre tipi di ossido nitrico sintasi, di cui quella endoteliale agisce durante il processo infiammatorio, le prostacicline PGI₂, che si formano a partire dall'acido arachidonico, trasformato prima in prostaglandine e poi in prostacicline; vasocostrittori, come l’endotelina, anticoagulanti e antitrombotici: trombomodulina, molecole analoghe all'eparina, attivatori del plasminogeno e altri; sostanze con attività procoagulante, tra cui il fattore VIII di von Willebrand, un inibitore dell'attivatore del plasminogeno, localizzato nei granuli e rilasciato al bisogno.
• Sono in grado di produrre fattori che stimolano la crescita di alcuni tipi cellulari, tra questi CSF (fattore stimolante la crescita di colonie, tra cui colonie di cellule leucocitarie), FGF, PDGF.
• Sono in grado anche di secernere fattori che inibiscono la crescita.

In sintesi, si può affermare che la funzione dell'endotelio sia di garantire un equilibrio in varie risposte: vasodilatazione, trombolisi, disaggregazione delle piastrine, attività antiproliferativa, antinfiammatoria, antiossidante, si deve controbilanciare anche l'effetto opposto legato a vasocostrizione, trombosi, presenza di molecole di adesione attivanti il processo infiammatorio, produzione di fattori di crescita, infiammazione e attività antiossidante. La funzione dell’endotelio è caratterizzata dall’equilibrio tra queste due risposte, a seconda delle necessità viene attivata una risposta rispetto all'altra.

Attivazione dell'endotelio e fattori eziologici

L'attivazione dell'endotelio è alla base del processo aterosclerotico. Quando la cellula endoteliale non è attivata si dice che si trova in uno stato basale, che si ha quando il flusso sanguigno è normale, c'è normotensione (la pressione del sangue è regolare) e una presenza equilibrata di fattori di crescita. In questo caso, quando lo stato è basale, la superficie dell'endotelio risulta non adesiva, non sono presenti molecole di adesione.

Lo stato basale si può trasformare in uno stato attivato quando l’endotelio è sottoposto a stimoli stressanti. Ancora non è chiaro quale sia il meccanismo che provoca un danno a carico dell'endotelio, ma è però chiaro che gli stimoli sono molteplici (malattia multifattoriale). Sono rappresentati da:

• Fattori emodinamici: in particolare la turbolenza del flusso, che può provocare un danno a carico delle cellule endoteliali, cui segue il processo infiammatorio;
• Ipertensione;
• La presenza di componenti del complemento;
• La presenza di prodotti batterici: tra questi le tossine che, in qualche modo, creano una lesione a carico dell'endotelio;
• L'aumento della concentrazione dei lipidi nel sangue;
• La glicosilazione delle proteine nel diabete: le proteine glicate in generale sono sempre degli agenti stressanti, il danno endoteliale può essere strutturale ma anche funzionale;
• Ipossia (l'acidosi);
• Virus: sulle placche sono stati ritrovati virus, tuttavia la correlazione tra l'innesco del meccanismo patogenetico e l'infezione virale non è stata riscontrata, per cui si è sempre pensato che fosse una concausa. Non è comunque da escludere che anche la presenza di un virus possa essere alla base della patologia;
• Omocisteina: proteina presente nel siero dei pazienti;
• Fumo di sigaretta: gli agenti tossici presenti nel fumo della sigaretta hanno un effetto lesivo a livello delle cellule endoteliali e possono favorire il processo aterosclerotico. C’è una maggiore percentuale di aterosclerosi nei soggetti che fumano quotidianamente più di due pacchetti di sigarette al giorno.

Lo stato attivato, quindi, si instaura grazie ai fattori eziologici che determinano attivazione dell'endotelio: la cellula attivata esprime sulla superficie delle molecole prima non espresse, quali molecole di adesione (si dice che l'endotelio diventa “appiccicoso”, in quanto le molecole di adesione favoriscono l'interazione con le cellule del sangue), alterazione delle proprietà antiaggreganti, comincia a sintetizzare molecole come fattori di crescita, citochine, chemochine, mediatori vasoattivi e proteine coagulanti. La disfunzione endoteliale rappresenta la risposta delle cellule endoteliali a stimoli di diversa natura.

Ruolo delle cellule muscolari lisce

Un altro tipo cellulare costituente la parete dei vasi e che concorre alla patogenesi dell'aterosclerosi è rappresentato dalle cellule muscolari. Le cellule muscolari lisce, in condizioni basali, determinano vasocostrizione o vasodilatazione. In seguito all'attivazione da parte di fattori di crescita come FDGF e FGF possono transdifferenziare e acquisire un fenotipo detto “secretorio e migratorio”: sono in grado di:

• Secernere proteine, in particolare le proteine del collagene e gli elementi che costituiscono la matrice extracellulare, in particolare proteoglicani ed elastina.
• Elaborare fattori di crescita e citochine e partecipare anche loro al processo infiammatorio;
• Migrare dalla tonaca media fino all'intima e proliferare;
• Produrre molecole inibitorie, come eparansolfato, ossido nitrico e TGF-β.

Quando avviene l’acquisizione del fenotipo secretorio e migratorio? Avviene in seguito ad una lesione subita dall'endotelio: viene attivato un processo di riparazione cui partecipano attivamente le cellule muscolari. Esse, transdifferenziano, acquisiscono la capacità di emigrare, passano nell'area sottoendoteliale e iniziano a produrre collagene ed elementi della matrice. Riescono quindi a favorire il processo di riparazione endoteliale perché forniscono una struttura sopra la quale le cellule endoteliali possono replicare e migrare dalle aree in cui sono andate perse. In questo modo provvedono a riparare l'endotelio: durante il processo di riparazione, depositando collagene ed elementi della matrice, provocano l'ispessimento dell'endotelio. Anche i meccanismi di riparazione provocano ispessimento e riduzione del calibro dei vasi, tant'è vero che i vasi degli anziani sono meno elastici.