Fisiologia - Apparato Urinario

Generalità e organizzazione del rene

I reni sono organi escretori dei vertebrati; insieme alle vie urinarie costituiscono l'apparato urinario, che filtra dal sangue i prodotti di scarto del metabolismo e li espelle tramite l'urina. Il loro compito principale è quello di mantenere il corretto equilibrio idro-salino nell'organismo, nonché di assicurare quotidianamente, per mezzo delle loro unità funzionali, i nefroni, una costante depurazione dei circa 150-170 litri di sangue che, circolando, pervengono loro dalle arterie renali, sangue che poi, liberato di materiali di scarto e liquidi in eccesso, passa nelle vene renali.

Sezionando un rene, è possibile distinguere due parti, una porzione esterna detta corticale ed una interna detta midollare. La zona midollare è suddivisa in lobuli chiamati piramidi; il vertice di ogni piramide forma la papilla, da cui l'urina si riversa nella pelvi renale che, a sua volta, si continua negli ureteri.

Il rene riceve il 20-25% della gittata cardiaca, corrispondenti a 1750 L di sangue al giorno. In seguito ai processi di filtrazione (180 L di filtrato al giorno nei glomeruli), assorbimento (nei tubuli e nei dotti collettori) e secrezione (soprattutto nei tubuli distali), emette 1-1,5 L di urina al giorno. Poiché la volemia è circa 5 L, nelle 24 ore il plasma viene purificato circa 35 volte.

Struttura vascolare del rene

L'arteria renale è breve e le sue diramazioni non sono numerose; si diramano prima nelle arterie interlobari, poi nelle arterie arciformi ed infine nelle arterie interlobulari. Le arterie interlobulari confluiscono nell'arteriola afferente e quindi nei capillari glomerulari e nell'arteriola efferente, costituendo la rete capillare peritubulare; successivamente, iniziano le vene interlobulari, che confluiscono nelle vene arciformi, nelle vene interlobulari, ed infine nella vena renale.

Il nefrone

Il nefrone è l'unità morfologica e funzionale del rene; il loro numero varia da 1 a 3 milioni. È costituito da un glomerulo, un tubulo prossimale, un'ansa di Henle, un tubulo distale e un dotto collettore. Il glomerulo ed i tubuli si trovano nella corticale renale, mentre l'ansa di Henle ed il dotto collettore si trovano nella midollare renale. Si distinguono nefroni corticali e iuxtamidollari; nei primi, l'ansa di Henle è molto breve e si impegna poco nella midollare.

Il glomerulo o corpuscolo del Malpighi, è costituito da una rete di capillari provenienti dall'arteriola afferente e confluenti nell'arteriola efferente; presenta un polo vascolare e un polo urinifero. La capsula di Bowman accoglie l'ultrafiltrato prodotto dai capillari glomerulari dotati di endotelio fenestrato; è costituito da un foglietto parietale e da uno viscerale (ricoperto di podociti); tra i capillari è presente tessuto connettivo (mesangio), le cui cellule hanno rapporti sia con l'endotelio dei capillari, sia con i podociti, sia tra di loro; le cellule mesangiali sono più numerose a livello del polo vascolare dove si trovano le cellule del mesangio extraglomerulare (cellule ilari) che fanno parte dell'apparato iuxtaglomerulare; esse ancorano i capillari al polo vascolare ed hanno anche attività contrattile, e sono in grado di regolare il calibro dei capillari glomerulari.

Il tubulo prossimale possiede un epitelio costituito da microvilli apicali e invaginazioni basolaterali che consentono il riassorbimento; possiede inoltre un elevato numero di mitocondri per via del consumo energetico, un apparato di Golgi che consente l'elaborazione delle proteine, e tight junctions organizzate in maniera da non assicurare l'isolamento dell'ambiente luminale dall'ambiente peritubulare, il ché conferisce un'elevata permeabilità.

L'ansa di Henle è costituita da un tratto discendente sottile e un tratto ascendente sottile; l'epitelio di questi tratti è pavimentoso con molte giunzioni tight, il ché lo rende impermeabile ai soluti ma non all'acqua; è presente inoltre un terzo tratto chiamato tratto ascendente spesso, con epitelio cubico e molte giunzioni tight, ricco di mitocondri, che lo rende impermeabile all'acqua ma con fenomeni di trasporto di soluti.

Il tubulo distale è costituito da un epitelio cubico con molte giunzioni tight e molti mitocondri; anch'esso è impermeabile all'acqua ma con fenomeni di trasporto di soluti; il tubulo distale passa tra le arteriole del glomerulo e vi si trova ancorato per mezzo del mesangio extraglomerulare; soprattutto nella parete dell'arteriola afferente sono presenti cellule granulari mioepiteliali che producono renina; nella zona di passaggio, le cellule delle pareti del tubulo sono cubiche e formano la macula densa.

I dotti collettori si trovano nella midollare renale e sono papillari (circa 250 per rene); diventano via via progressivamente più grandi. Sono costituiti da cellule scure (principali) e cellule chiare (intercalari); possiedono molte giunzioni tight, che gli conferiscono una impermeabilità assoluta.

Clearance e filtrazione glomerulare

La clearance è definita come il volume di plasma che il rene è in grado di depurare da una determinata sostanza nell'unità di tempo. È indice della capacità del rene di depurare il sangue da una determinata sostanza. Ciò che si trova nell'urina proviene da quella quantità di sangue depurato. La quantità di sostanza rimossa dal plasma Qp deve essere uguale alla quantità di sostanza allontanata con le urine Qu, secondo il principio della conservazione della massa:

Qp = Qu

Sapendo poi che una quantità di sostanza è data dal prodotto fra la concentrazione della stessa e il volume nel quale è disciolta:

Qp = Cp Vp

Qu = Cu Vu

È possibile riscrivere l'uguaglianza come:

Cp Vp = Cu Vu

Isolando Vp si ha:

Vp = Cu Vu / Cp

che non è altro che la clearance, che utilizza come unità di misura mL/min. Una clearance alta è indice di un grande volume plasmatico depurato da quella sostanza nell'unità di tempo: viceversa, una clearance bassa è indice di un piccolo volume plasmatico depurato da quella sostanza nell'unità di tempo. È comunque un valore virtuale.

Filtrazione glomerulare

La filtrazione glomerulare è il primo processo svolto dal rene nella formazione dell'urina, e si svolge in ciascun nefrone. Il sangue ad alta pressione proveniente dall'arteriola afferente entra nella rete di capillari fenestrati all'interno del glomerulo renale e ciò permette alla struttura di filtrarlo all'interno della capsula di Bowman, dando origine ad un liquido, il filtrato glomerulare, virtualmente privo di proteine, eritrociti e cellule del sangue, povero di calcio e di acidi grassi ma per il resto con composizione simile a quella del plasma. Una volta nella capsula di Bowman il filtrato glomerulare penetra all'interno del tubulo prossimale con cui essa è in continuità e poi prosegue nel sistema tubulare del nefrone, dove va incontro ad altre modificazioni.

Diverse componenti migrano passivamente dal sangue allo spazio di Bowman attraverso una membrana filtrante, rappresentata dall'endotelio dei capillari, dalla lamina basale e dal foglietto viscerale della capsula di Bowman. L'endotelio capillare è ampiamente fenestrato, e non permette il passaggio degli elementi corpuscolati, mentre la lamina basale è un reticolo connettivale con collagene e glicoproteine cariche negativamente, attraverso il quale non possono passare molecole di grosse dimensioni cariche negativamente; il foglietto viscerale della capsula di Bowman, invece, presenta cellule, dette podociti, con estroflessioni, chiamate pedicelli, che si incastrano tra di loro, lasciando comunque delle fessure; tali fessure sono ostruite da proteine, quali nefrina, podocina, proteine NEPH, connesse ad altre proteine della lamina basale; questo tipo di struttura non permette il passaggio di molecole di dimensioni maggiori di 3 nm.

Patologie renali primitive (glomerulosclerosi), patologie renali infiammatorie (glomerulonefriti), patologie sistemiche (lupus eritematoso) e patologie metaboliche (diabete mellito), sono caratterizzate da alterazioni delle strutture glomerulari, da cui ne consegue un aumento della permeabilità della membrana filtrante (sindrome nefrosica con proteinuria).

La brevità delle arterie renali ed il loro grosso diametro fanno sì che la pressione scenda poco; l'arteriola efferente ha un diametro minore, per cui la resistenza è maggiore; l'arteriola afferente, invece, ha una resistenza bassa; tutti questi fatto danno origine ad una pressione idrostatica capillare elevata, pari a circa 60 mmHg; la pressione osmotica capillare è di circa 30 mmHg, mentre la pressione idrostatica del filtrato ed osmotica del filtrato sono rispettivamente di 10 mmHg e trascurabile. In definitiva, la pressione risultante è di 20 mmHg (60-30-10+0=20).

La velocità di filtrazione glomerulare è valutabile mediante la clearance dell'inulina. L'inulina è un piccolo polisaccaride liberamente filtrato dal glomerulo e non riassorbito né secreto lungo i tubuli. Se Cp è uguale a 1 mg/mL, Cu sarà uguale a 125 mg/mL, e considerando che in 1 minuto la produzione di urina Vu è pari a circa 1 mL, la clearance sarà pari a:

Cl = 125 x 1 / 1 = 125 mL/min

Raddoppiando Cp, raddoppia conseguentemente Cu, e il valore di clearance resta costante. Poiché non c'è riassorbimento né secrezione, i 125 mg di inulina erano contenuti nell'ultrafiltrato; viene filtrata liberamente e la concentrazione plasmatica di inulina (1 mg/mL) è uguale a quella dell'ultrafiltrato. Nell'ultrafiltrato, se i mg di inulina sono 125 e se la concentrazione è 1 mg/mL, i mL sono 125. In un giorno il valore della clearance è 180 L. Se si vuole evitare la somministrazione di inulina, il valore si può determinare mediante la clearance della creatinina. La creatinina è una molecola che deriva dal catabolismo della creatina (anidride della creatina) del tessuto muscolare, e che viene eliminata dal rene. I valori normali di creatinina plasmatica (circa 1 mg/100 mL) dipendono dall'entità della massa muscolare; sono quindi maggiori nell'uomo, nel giovane e nel soggetto che pratica abitualmente attività fisica. Anche la creatinina viene liberamente filtrata e non è riassorbita né secreta, e la sua clearance ha lo stesso significato della clearance dell'inulina. In definitiva, valori inferiori a 80 mL/min sono considerati patologici; nell'insufficienza renale grave, tale valore raggiunge anche 20 mL/min e ciò corrisponde ad un valore di creatininemia di circa 5 mg/100 mL. La valutazione della velocità di filtrazione glomerulare è importante per la valutazione della dose di farmaco nefrotossico da somministrare a pazienti con insufficienza renale.

Il carico filtrato è la quantità di una determinata sostanza che viene filtrata nell'unità di tempo; è valutabile se la sostanza filtra liberamente; la quantità filtrata è uguale alla sua concentrazione nel filtrato moltiplicata per il volume del filtrato (Q = C_F V_F); se la sostanza filtra liberamente, C_P è uguale a C_F e quindi Q è uguale al prodotto tra C_P e VFG (125 mL, velocità di filtrazione glomerulare).

Filtrazione regolata dalle forze di Starling

La filtrazione è regolata dalle forze di Starling; un aumento della pressione arteriosa provoca un aumento della pressione idrostatica nei capillari glomerulari, con aumento della velocità di filtrazione glomerulare, aumento della perdita di liquidi con le urine e finale disidratazione; per questo motivo la VFG deve mantenersi costante. Ciò può avvenire grazie alla possibilità di variazione del calibro delle arteriole afferente ed efferente. Una riduzione del calibro dell'arteriola afferente provoca una riduzione della pressione a valle e quindi una diminuzione della VFG, mentre un aumento del suo calibro provoca l'effetto opposto. Una riduzione del calibro dell'arteriola efferente, invece, aumenta la pressione a monte e quindi un aumento della VFG, mentre un aumento del suo calibro provoca l'effetto opposto. Diversi sono i fattori che regolano il calibro delle arteriole afferente ed efferente. Uno di questi è il cosiddetto effetto di Bayliss (risposta miogena); un aumento della pressione provoca aumento della VFG, ma contemporaneamente si ha stiramento delle pareti dell'arteriola afferente, che causa l'apertura dei canali ionici sensibili allo stiramento, con conseguente depolarizzazione, contrazione, diminuzione della pressione a valle e riduzione della VGF. Di conseguenza, la VFG rimane costante anche se la pressione arteriosa varia. Anche le cellule mesangiali rispondono all'aumento della pressione arteriosa; tale aumento provoca stiramento dei capillari e conseguente stiramento delle cellule mesangiali mioepiteliali, con apertura dei canali ionici sensibili allo stiramento, contrazione, diminuzione della superficie di filtrazione e finale riduzione della VFG.

Un altro fenomeno che si verifica per una variazione della pressione arteriosa è il feedback tubulo-glomerulare; in caso di ipotensione arteriosa, la VFG diminuisce e si ha inoltre iposodiemia; di conseguenza la quantità di sodio che raggiunge il tubulo distale diminuisce. Le cellule della macula densa, quindi, rilasciano sostanze dirette alle arteriole afferenti e alle cellule iuxtaglomerulari, che provocano, innanzitutto, vasodilatazione dell'arteriola afferente e quindi aumento della VFG, ma anche rilascio di renina, con conseguente aumento dei livelli di angiotensina I e II, di aldosterone, e quindi aumento del riassorbimento tubulare di Na e acqua e aumento della pressione arteriosa.

Grazie alla risposta miogena, alla risposta mesangiale e al feedback tubulo-glomerulare, nonostante la pressione nei capillari glomerulari sia fondamentale per la filtrazione glomerulare, per valori di pressione arteriosa compresi tra 80 e 180 mmHg, la VFG rimane costante.

In caso di shock o grave emorragia, l'ipotensione e/o l'ipovolemia possono superare le capacità regolatorie della risposta miogena e del feedback tubulo-glomerulare; si ha quindi attivazione dei barocettori aortici e carotidei e dei volocettori atriali e venosi, con aumento dell'attività dell'ortosimpatico, che provoca sia stimolazione delle cellule iuxtaglomerulari a produrre renina, che costrizione dell'arteriola afferente, con riduzione della VFG, della diuresi, e quindi recupero di liquidi.

Funzioni del tubulo prossimale

Il tubulo prossimale è un tratto ad alta capacità di riassorbimento del tubulo renale. In seguito ai processi di filtrazione, assorbimento e secrezione, il rene emette 1-1,5 L di urina al giorno. L'urina è diversa dall'ultrafiltrato; infatti, l'urina può contenere sostanze non presenti nell'ultrafiltrato, contenere sostanze presenti nell'ultrafiltrato ma a concentrazioni diverse, o non contenere sostanze presenti nell'ultrafiltrato, come ad esempio il glucosio; ciò avviene perché le sostanze possono essere riassorbite o secrete.

Nei processi di riassorbimento, i soluti e l'acqua passano dal tubulo all'interstizio peritubulare e da questo al sangue. Il passaggio dal tubulo allo spazio peritubulare implica l'attraversamento dell'epitelio tubulare. Ciò può avvenire per via transcellulare, di solito con meccanismi attivi, oppure per via paracellulare, con meccanismi passivi attraverso le giunzioni epiteliali. Per una sostanza che filtra liberamente e che viene secreta nei tubuli, la sua quantità nell'urina sarà maggiore di quella ultrafiltrata e la sua clearance sarà maggiore di 125 mL/min, mentre per una sostanza che filtra liberamente e viene anche riassorbita nei tubuli, la sua quantità nell'urina sarà minore di quella ultrafiltrata e la sua clearance sarà minore di 125 mL/min.

Na⁺ è riassorbito nel tubulo prossimale mediante numerosi meccanismi che coinvolgono il riassorbimento o la secrezione di diverse altre molecole organiche e inorganiche. Il meccanismo principale è uno scambiatore Na⁺/H⁺ posto sulla membrana apicale, attraverso il quale Na⁺ entra ed H⁺ esce; Na⁺ passa nello spazio peritubulare in scambio con K⁺ (pompa Na⁺/K⁺) oppure insieme ad HPO₄^2- o ad HCO₃^-. H⁺ nel tubulo reagisce con HCO₃^- dando origine ad H₂CO₃, che poi si scinde in H₂O e CO₂ ad opera dell'anidrasi carbonica; a questo punto CO₂ diffonde nelle cellule tubulari e reagisce nuovamente con H₂O, sempre con l'ausilio dell'anidrasi carbonica, per dare origine ad H₂CO₃ che si ionizza in H⁺ e HCO₃^-; adesso H⁺ sarà disponibile per lo scambiatore Na⁺/H⁺, mentre HCO₃^- potrà uscire nel liquido peritubulare insieme ad Na⁺. Gli inibitori dell'anidrasi carbonica (come la ACETAZOLAMIDE) inibiscono questo meccanismo, così come un aumento del pH delle cellule tubulari.

Per quanto riguarda il riassorbimento dei fosfati, è presente un simporto 3 Na⁺/HPO₄^2- sulla membrana apicale e, come visto precedentemente, HPO₄^2- e Na⁺ passano insieme nello spazio peritubulare. Ciò è favorito dall'insulina e dall'alcalosi, mentre è sfavorito dal paratormone e dal calcitriolo, dall'acidosi, dall'acetazolamide e dai tiazidici; è inoltre deficitario nell'insufficienza renale e porta ad ipofosfatemia e iperfosfaturia.

Il riassorbimento dei monosaccaridi e degli aminoacidi avviene sulla membrana apicale per trasporti attivi secondari, prevalentemente Na⁺-dipendenti. Per i monosaccaridi sono presenti SGLT2, molto specifico per il glucosio ma a bassa affinità, SGLT1, per glucosio e galattosio ma ad alta affinità, e GLUT5, per il fruttosio. Per gli aminoacidi ci sono trasporti specifici per gli aminoacidi acidi, basici, neutri, solforati, per gli iminoacidi, per la glicina, per la β-alanina, GABA e per la taurina.