Fisiologia - fisiologia sistemica

Fisiologia II – Prof.ssa Grassi – A.A 2012/2013

Argomenti

• Basi della fisiologia ematica
• Fisiologia dell'apparato cardio-circolatorio
• Fisiologia dell'apparato urinario
• Fisiologia integrativa – Controllo della pressione arteriosa
• Fisiologia integrativa – Controllo del pH ematico
• Fisiologia dell'apparato respiratorio
• Fisiologia dell'apparato digerente
• Fisiologia dell'apparato endocrino

Fisiologia ematica

Generalità

La funzione principale del sangue è quella di costituire un mezzo di trasporto per i nutrienti verso le cellule, e per i prodotti di scarto verso i siti di demolizione/espulsione; nel particolare, il trasporto riguarda i gas respiratori (ossigeno ed anidride carbonica), i nutrienti assorbiti dall’apparato digerente, gli ormoni verso i tessuti bersaglio, i prodotti di scarto del metabolismo cellulare verso i reni, dove il sangue viene depurato e le sostanze espulse attraverso l’urina.

Lo scambio dei nutrienti e dei prodotti di scarto tra sangue e maggior parte delle cellule non può avvenire direttamente, dato che non sono a diretto contatto col sangue, che scorre nei vasi. A tale proposito, bisogna distinguere compartimenti da considerare per gli scambi: compartimento intracellulare e compartimento extracellulare. Quest'ultimo a sua volta si divide in plasma, ovvero la componente liquida del sangue, e liquido interstiziale, ovvero il liquido che attornia la cellula che costituisce il vero e proprio mezzo di scambio di materiali tra cellula e sangue. I due compartimenti principali (intracellulare ed extracellulare) hanno delle composizioni caratteristiche e differenti; il liquido interstiziale ed il plasma, viceversa, hanno una composizione quasi del tutto identica, ad eccezione del contenuto proteico, nettamente a favore del secondo.

Gli scambi che avvengono tra plasma e liquido interstiziale (che sono in equilibrio tra di loro) per il 70% avvengono in 1 minuto; si può dunque concludere che il sangue ha l’importante funzione di regolare l'omeostasi cellulare modificando il loro ambiente esterno (il liquido interstiziale). Tra le funzioni omeostatiche del sangue si ricordino: la regolazione del pH (funzione tampone), fondamentale per il corretto funzionamento degli enzimi; la regolazione della componente ionica del liquido interstiziale (fondamentale ad esempio per l’eccitabilità delle cellule), che avviene attraverso la regolazione della quantità di acqua ed elettroliti assunti/eliminati; la regolazione della temperatura corporea (funzione di stabilizzazione della temperatura), che avviene tramite assorbimento di calore dalle reazioni metaboliche e sua dispersione attraverso la cute; la regolazione della pressione osmotica, che avviene grazie alla presenza/azione delle proteine plasmatiche e che a sua volta influenza la pressione arteriosa tramite aumento o diminuzione della volemia (processo che avviene tramite ritenzione idrica o assorbimento di acqua nei reni); l’emostasi, ovvero la riparazione di eventuali danni tissutali per evitare la fuoriuscita del sangue dai vasi.

Caratteristiche fisiche

Il sangue viene definito come un tessuto connettivo fluido. Ha un pH che può variare nel range fisiologico di 7.3-7.4; la volemia ha un range di 4.5-5.5 l nella donna e di 5.0-6.0 nell’uomo; la temperatura staziona intorno ai 37º C; la viscosità, definita come la difficoltà di un fluido a scorrere attraverso un sistema chiuso, ha un range fisiologico di 3.5-5.5 per il sangue intero e di 1.9-2.6 per il plasma.

Componenti: il plasma

Il plasma è la componente liquida del sangue; viene definito siero quando viene messo al netto dei fattori di coagulazione. È composto dal 92% di acqua, dal 7% di proteine e dall’1% di elettroliti e sostanze organiche; tra le proteine, si ricordino l’albumina (60%), le globuline (α, β, γ, 35%), il fibrinogeno (5%, ha un ruolo fondamentale nella coagulazione). La funzione principale delle proteine è quella di garantire una osmolarità di 300 mOsm e di conferire al sangue una pressione osmotica (π) di 5000 mmHg; la pressione oncotica (o colloido-osmotica) conferita dalle proteine al sangue è di 25 mmHg ed è importantissima ad esempio per la regolazione dei meccanismi di trasferimento dell’acqua all’interno e all’esterno dei vasi sanguigni.

Altre funzioni importanti delle proteine sono: un importante contributo alla viscosità sanguigna, attraverso la quale è possibile regolare la pressione sanguigna (aumento della viscosità determina un aumento di pressione); il tamponamento del pH, attraverso i loro aminoacidi, che possono fungere da acido o da base, nelle proteine anfotere: tali proteine hanno un punto isoelettrico ad un pH che oscilla tra 4 e 6, mentre il sangue ha un pH fisiologico tra 7.3 e 7.4, quindi le proteine nel sangue sono dotate di carica elettrica negativa e sono debolmente acide (i gruppi carbossilici tendono a cedere H+); costituire un pool di riserva aminoacidico; trasporto di sostanze idrofobe; coagulazione e fibrinolisi (emostasi); protezione dalle infezioni, tramite i processi di risposta immunitaria mediati dalle γ-globuline (anticorpi).

Un’altra componente del plasma è costituita da ioni inorganici ed elettroliti (Na, 136-145 mM; Ca 4.3-5.8 mM; K, 3.5-5 mM; HCO₃, 20-24 mM; Cl, 98-106); alcuni di essi hanno capacità tamponante e sono importanti per l’eccitabilità delle cellule con tale caratteristica. Altre sostanze presenti nel plasma sono i gas (ossigeno e anidride carbonica), nutrienti (lipidi, glucosio, etc.), prodotti di scarto del metabolismo, ormoni ed enzimi.

Componenti: gli elementi corpuscolati, i globuli rossi e i gruppi sanguigni

Gli elementi corpuscolati del sangue (ematocrito) ammontano a circa il 45% del totale (mentre il 55% è occupato dal plasma); tra gli elementi corpuscolati si annoverano gli eritrociti (che costituiscono circa il 99% dell’ematocrito), i globuli bianchi (linfociti, monociti, granulociti) e le piastrine (linfociti e piastrine costituiscono lo strato leucoplasmico). In un μl (o mm²) di sangue ci sono valori importanti: 5x10⁶ eritrociti, 7·10³ linfociti, 220000-400000 piastrine.

Tutti gli elementi corpuscolati del sangue derivano da cellule staminali totipotenti, che si dividono in una cellula staminale totipotente ed in una pluripotente, da cui ha inizio la loro formazione. Gli organi emopoietici variano in base alla varie fasi della vita: durante la vita embrionale, sono organi emopoietici il sacco vitellino, il fegato, la milza, i linfonodi, il midollo osseo ed il timo; dopo la nascita, rimane l’apparato scheletrico (midollo rosso delle ossa); durante la vita adulta il midollo rosso permane unicamente in sterno, pelvi, femore e omero, oltre che nelle vertebre dove comunque viene gradualmente sostituito da midollo giallo. La differenziazione dei precursori degli elementi corpuscolati avviene proprio nel midollo rosso, da cui poi verranno messi in circolo (in situazioni fisiologiche, un piccola frazione di elementi non differenziati è comunque presente nel sangue).

La principale funzione degli eritrociti è quella di trasportare ossigeno (necessario al metabolismo delle cellule) ed anidride carbonica (prodotto di scarto del metabolismo); l’ossigeno viene trasportato attraverso la Hb, così come l’anidride carbonica in piccola parte, mentre il resto viene trasportato nel plasma come ioni bicarbonato (gli ioni bicarbonato di formano comunque nel globulo rosso). La loro caratteristica morfologica principale consiste nel fatto che essi sono privi di nucleo ed hanno una forma biconcava (discoidale), utile per massimizzare la superficie di contatto con l’ambiente esterno e mantenuta attraverso il citoscheletro, il quale garantisce anche una certa flessibilità all’eritrocita (necessaria ad esempio quando esso deve passare attraverso i capillari). Le unità eritrocitarie variano tra uomo e donna: nell’uomo ammontano a circa 4.5-6.3 milioni; nella donna a circa 4.2-5.5 milioni.

La caratteristica principale dell’eritropoiesi consiste nell’eliminazione del nucleo dopo la formazione della Hb; quindi l’eritrocita viene immesso in circolo (dove è comunque possibile trovare anche reticolociti in rapporto 1 reticolocita/100 eritrociti. Lo stimolo principale all’eritropoiesi è l’eritropoietina (EPO), la quale viene prodotta dal rene in seguito ad ipossia e stimola la differenziazione del reticolocita a globulo rosso, aumentando così l’apporto di ossigeno ai tessuti; l’aspetto negativo principale della EPO è che un aumento del numero di globuli rossi provoca un aumento di viscosità sanguigna che porta ad un aumento di pressione e problemi di stabilizzazione cardiocircolatoria.

Trasporto di ossigeno e anidride carbonica → Il trasporto dell’ossigeno avviene, come già detto, attraverso la Hb, molecola presente in circa 200-300 milioni di unità all’interno di ogni singolo globulo rosso. La Hb lega e rilascia ossigeno in base ad un sistema cooperativo positivo (vedi biochimica), che conferisce alla molecola anche la caratteristica curva di saturazione sigmoide (vedi apparato respiratorio). Ogni molecola di Hb è formata da quattro subunità uguali a due a due (2α + 2β nell’adulto, 2γ nel feto, 2δ per la Hb secondaria), ognuna delle quali contiene un gruppo eme con un atomo di ferro ferroso (II) capace di legare una molecola di ossigeno. A tal proposito bisogna ricordare che una mutazione per il gene codificante la subunità β porta ad anemia falciforme, che provoca la precipitazione delle molecole di Hb e quindi mancanza parziale di funzionalità per un grande numero di globuli rossi. Il legame con l’ossigeno è un legame reversibile (perché a livello dei tessuti viene ceduto), mentre il legame con l’anidride carbonica ha un’affinità molto più alta ed è difficilmente reversibile per concentrazioni elevate di anidride carbonica.

Per quanto riguarda il trasporto di anidride carbonica dai tessuti verso i polmoni, dove viene espulsa tramite espirazione, bisogna porre l'attenzione sul fatto che essa dai tessuti entra negli eritrociti dove viene convertita, tramite apporto di acqua, in acido carbonico. Questa reazione è catalizzata dall’anidrasi carbonica (enzima catalitico). L'acido carbonico viene estruso nel sangue dove dissocia in idrogeno e ione bicarbonato (essendo un acido debole); una percentuale di circa il 20% di anidride carbonica si lega alla Hb, mentre il 7% viaggia disciolto nel plasma.

Classificazione dei gruppi sanguigni → La classificazione dei gruppi sanguigni viene effettuata in base agli antigeni presenti sui globuli rossi, che possono essere di due tipi, A o B (non a caso il nostro sistema sanguigno è basato su una classificazione AB0). Gli antigeni del sistema AB0 si trovano su globuli rossi, bianchi e piastrine, e le glicoproteine che li costituiscono differiscono tra di loro per un solo aminoacido; gli antigeni sono codificati da un gene con 3 forme alleliche: A, B e 0 (che corrisponde ad una codifica nulla, cioè l’antigene non viene sintetizzato); caratteristica importante degli antigeni è che A e B sono codominanti e a loro volta dominanti su 0; infine, gli antigeni A e B sono agglutinogeni, cioè se vi si legano anticorpi, provocano agglutinazione degli eritrociti ed emolisi. Se sugli eritrociti sono presenti antigeni dei gruppi A o B (o entrambi), in circolo saranno presenti anticorpi contro l’altro tipo di antigene: se ad esempio un individuo ha un gruppo sanguigno di tipo B, ha in circolo anticorpi anti-A, mentre se ha un gruppo sanguigno di tipo 0, ha entrambi anticorpi anti-A e anti-B. Nelle trasfusioni, i donatori vengono scelti proprio in base al gruppo sanguigno, per evitare rigetti nel caso in cui gli anticorpi presenti nel sangue del ricevente siano incompatibili con gli antigeni del donatore.

Un altro sistema di classificazione che viene utilizzato congiuntamente a quello AB0 è il sistema Rh (dalla specie di scimmia Macacus rhesus). Anche questo sistema si basa sulla presenza/assenza (+/-, Rh+/Rh- con Rh+ dominante su Rh-) di un determinato antigene, in questo caso codificato da un gene con due differenti tipi di alleli (D/d; in realtà, i geni che interessano il sistema Rh sono 3, CDE/cde, ma solo i due alleli D/d sono importanti a livello clinico); nel sangue di individui Rh- che non sono mai venuti a contatto a livello trasfusionale con individui Rh+ non sono presenti anticorpi anti-Rh+: gli anticorpi negli individui Rh- si formano per alloimmunizzazione a seguito di trasferimento o esposizione a sangue Rh+; ciò ha importanti implicazioni a livello clinico per quanto riguarda la gravidanza e l’eritroblastosi fetale.

Le piastrine e la coagulazione

Le piastrine sono elementi di forma discoidale (dimensioni 1-4 μm, dette anche trombociti) che hanno origine per frammentazione dai megacariociti. Esse non hanno nucleo ma contengono un gran numero di fattori indispensabili per la coagulazione. Tra questi troviamo molecole di actina, miosina e trombostenina, ovvero proteine contrattili utili nella fase di formazione e retrazione del coagulo; ioni calcio intrappolati nel REL; sintetizzano anche, tramite l’apparato di Golgi, un numero importante di enzimi e proteine, come il fattore stabilizzante la fibrina ed il fattore di crescita (utile per la proliferazione e la maturazione dei fibroblasti, importanti ai fini della riparazione del danno tissutale); le prostaglandine, utili per la vasocostrizione. Inoltre, sulla membrana è localizzato un rivestimento di glicoproteine, che provoca l’adesione alle fibre collagene esposte dal tessuto a seguito del danno, oltre ad una serie di fosfolipidi importanti per l’attivazione del sistema del complemento.

I principali processi dell'emostasi sanguigna

L’emostasi viene definita come la capacità di alcuni fattori contenuti nel sangue di impedire l’eccessiva fuoriuscita del sangue stesso da un vaso a seguito di una lesione. Un ruolo fondamentale nell’emostasi è ovviamente svolto dalle piastrine ed essa si svolge in varie fasi, grossolanamente divise in emostasi primaria e secondaria.

Fase vascolare → La prima fase consiste in una vasocostrizione idonea ad impedire l’eccessiva fuoriuscita di sangue dal vaso leso; la vasocostrizione è determinata da vari fattori, tra cui il principale è la contrazione miogena locale attivata dallo stimolo lesivo. Altri fattori sono: riflessi neurovegetativi dovuti ai nocicettori; liberazione da parte delle cellule endoteliali lese di endotelina e serotonina; liberazione di trombossano A₂ da parte delle piastrine, che amplifica il processo di vasocostrizione.

Fase piastrinica → Durante la fase piastrinica si verifica la formazione del trombo bianco (distinto dal trombo rosso, il vero e proprio coagulo) ad opera delle piastrine, che si aggregano in maniera localizzata grazie principalmente alla loro adesione sulle fibre collagene esposte dal danno tissutale (grazie al calice glicoproteico); complessivamente, l’aggregazione è mediata e facilitata dal fattore di Von Willebrand (plasmatico), che promuove anche l’attivazione del sistema del complemento. Le piastrine, una volta aggregate, iniziano a contrarsi, grazie ai filamenti contrattili, liberando i fattori in esse contenuti (come ADP e lo stesso trombossano). Questi fattori sono utili all’autoamplificazione localizzata del processo di coagulazione. La formazione del trombo bianco è sufficiente per determinare emostasi nelle piccole o micro-lesioni, che avvengono giornalmente e con grande frequenza.

Fase coagulativa → Con la fase coagulativa ha inizio l’emostasi secondaria. Questa fase avviene solo in caso di lesioni alle pareti vasali di grave entità. La fase coagulativa inizia dai 15 secondi ai 2 min dopo il trauma, e porta alla formazione di un coagulo che chiude la lesione entro 3-6 min. Dopo 20 minuti/1 ora il coagulo si retrae provocando una ulteriore chiusura del vaso. Una volta formato, il coagulo va incontro a due destini: generalmente viene invaso da fibroblasti, stimolati dal fattore di crescita rilasciato dai piastrine, che in 1-2 settimane formeranno tessuto fibroso; se non avviene la formazione di tessuto fibroso, il coagulo va incontro a dissoluzione. Nel sangue, il meccanismo della coagulazione è attivato/represso da sostanze coagulanti/anticoagulanti. La formazione del coagulo per questa ragione dipende dal loro bilancio; quando vi è una lesione, i fattori coagulanti predominano sugli anticoagulanti provocando la formazione del coagulo. I fattori coagulanti circolano nel sangue come fattori inattivi (generalmente proenzimi) che vengono attivati in seguito al danno. Il più importante di questi fattori è la protrombina. Questo enzima viene attivato e trasformato (con l’apporto di ioni calcio) in trombina da una via estrinseca (a sua volta avviata da contatto del sangue con una parete vasale o extravasale danneggiata) e/o da una via intrinseca (che ha inizio dopo un evento traumatico a carico del sangue stesso o dal contatto del sangue con le fibre collagene del tessuto danneggiato). Entrambe le vie sono caratterizzate da una cascata complessa di reazioni a cui partecipano i vari fattori (I-XII) presenti nel circolo sanguigno e che danno come risultato finale l’attivatore della protrombina; il ruolo dello ione calcio è fondamentale per l’attivazione di tali processi, tanto che se esso non è presente, la coagulazione non avviene. La trombina (proteina enzimatica) ha una debole attività proteolitica nei confronti del fibrinogeno presente in circolo; esso viene quindi attivato e trasformato in fibrina, che ha capacità di polimerizzare con altri monomeri omologhi formando la rete portante del coagulo, idonea ad intrappolare il resto del particolato sanguigno, per la formazione del coagulo.