Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia

La differenza tra evento e reazione

NB: Gli usi non conformi alle indicazioni come sovradosaggio, uso improprio, abuso, errori terapeutici e esposizione per motivi professionali non erano inclusi nella definizione di reazione avversa fino alla direttiva del 2010 – ad oggi sono molto utili, soprattutto i seguenti, perché anche se non sono ADR ci permettono di conoscere meglio il profilo del farmaco:

• Impiego del medicinale non in accordo con le indicazioni autorizzate
• Misuso: si riferisce a situazioni in cui il medicinale è stato intenzionalmente usato non secondo le indicazioni di impiego autorizzate (es. scopo suicidio)
• Abuso: si riferisce ad un intenzionale uso eccessivo del medicinale, sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici e psicologici
• Esposizione occupazionale: esposizione ad un farmaco come risultato di un impiego professionale o non professionale

DEFINIZIONI DI GRAVITÀ - Quando una ADR è grave?

Quando ha un...

esito fatale

Causa pericolo di vita (altrettanto grave della prima)

Determina una invalidità permanente

Determina o prolunga il ricovero ospedaliero

Determina un'anomalia congenita o un difetto alla nascita

NB: non confondere SERIOUS (=grave) con SEVERE (=rilevante). Severe si riferisce non alla gravità, ma all'intensità della reazione avversa, insieme agli aggettivi mild e moderate. Es. neutropenia indotta da un farmaco è grave dal punto di vista clinico, non per il paziente che nella prima fase non se ne rende conto - diverso è da, ad esempio, una reazione dermatologica, con un prurito diffuso, che il paziente avverte come rilevante (che ad es. non riesce a dormire). In questo caso la reazione è severa per il paziente ma non grave.

La rarità è data dal numero di ADR su numero di esposti al farmaco: è molto frequente se ce l'ha il 10% dei soggetti, frequente se ce l'ha più

dell'1% deisoggetti, infrequente se ce l'ha meno dell'1%, è rara se c'è meno di 1/1000, molto rara se la reazione colpisce meno di 1 persona su 10mila.

Che cosa si deve segnalare obbligatoriamente?

• Tutte le ADRs gravi (danno fetale, ospedalizzazione, invalidità, decesso)
• Tutte le ADRs inattese (se non sono nel RCP)
• Tutte le ADRs dei farmaci sotto monitoraggio addizionale (ovvero di nuova immissione in commercio, farmaci che hanno subito modifiche o estensioni dell'indicazione terapeutica) e tutti i vaccini

Come so che un farmaco è di nuova immissione in commercio o ha subito modifiche?

Nel foglietto illustrativo del farmaco c'è un triangolo nero.

I farmaci restano soggetti a monitoraggio addizionale per almeno 5 anni, poi può essere ritirato o prolungato.

Le agenzie regolatorie:

• AIFA: Agenzia Italia del Farmaco - autorità nazionale competente per l'attività regolatoria dei farmaci in Italia.

Ente pubblico che opera in autonomia, trasparenza e economicità, sotto la direzione del Ministero della Salute e la vigilanza del Ministero della Salute e dell'Economia. Collabora con Regioni - Istituto Superiore della Sanità (ISS) - istituti di ricovero - associazioni dei pazienti - Medici - Società scientifiche - mondo produttivo e distributivo.

Garantisce accesso al farmaco e il suo impiego sicuro nella popolazione. Assicurare omogeneità delle attività del sistema farmaceutico a livello delle regioni (importante che tutte le regioni seguano queste procedure in egual modo).

Regola la spesa farmaceutica: decide i costi per i prezzi di cessione dei farmaci e prezzi al pubblico.

Assicura innovazione, efficienza, e semplificazione delle procedure registrative.

Promuove la conoscenza e la cultura sul farmaco.

La farmacovigilanza, che si fonda su un complesso impianto registrativo, fa riferimento alle leggi.

I responsabili e i referenti dei centri regionali di FV. La segnalazione spontanea parte da un segnalatore scaricando la scheda di segnalazione dall'AIFA o segnala online. Il segnalatore compila la scheda e la invia al centro regionale di FV. Questo produce il feedback di ritorno (documento valutativo inviato al segnalatore sulla base delle informazioni che il centro regionale ha raccolto rispetto all'evento osservato, è un documento scientifico che serve a rendere partecipe del sistema il segnalatore e a sensibilizzarlo ulteriormente alla segnalazione). La scheda di segnalazione è inserita in RNF. A sua volta, AIFA inserisce questa segnalazione su Eudravigilance, database dell'EMA al quale possono accedere anche le aziende farmaceutiche (titolari dell'AIC). La segnalazione che parte, ad esempio, dal farmacista di Firenze raggiunge il database europeo delle segnalazioni. Il titolare delle AIC non può accedere ai dati di AIFA, ma può accedere

Ai dati di Eudravigilance. Esistono poi dei limiti di tempo per inserire la segnalazione da parte di AIFA in Eudravigilance:

• Per ADR gravi 15 giorni
• Per ADR non gravi 90 giorni

A livello nazionale l'inserimento dell'ADR nella RNF gravi o non gravi è 1 settimana.

Struttura del centro regionale di farmacovigilanza: si divide in 3 livelli

1. 3° LIVELLO: centro regionale di FV e ufficio regionale per la FV
2. 2° LIVELLO: centri di area vasta - la regione Toscana è divisa in 3 centri, area vasta Nord Ovest, Sud Est e Centro
3. 1° LIVELLO: sono le aziende ospedaliere in cui è presente un responsabile locale di FV (farmacista ospedaliero che ha anche questa funzione) e i livelli universitari. La nostra afferisce all'università di Firenze quindi anche al Meyer e Careggi. Nello specifico nell'area vasta Nord Ovest abbiamo Massa Carrara, Lucca, Pisa, Livorno, Versilia - nell'area vasta Sud Est sono comprese Siena, Grosseto.

Arezzo – nell’area vastaCentro: Pistoia, Prato, Firenze, Empoli, Careggi, Meyer.

EudraVigilance (EV) è una banca dati centrale creata dall’EMA nel Dicembre2001 – contiene le segnalazioni di sospette reazioni avverse a farmaci di tuttigli stati afferenti dell’Unione Europea.

ICSRs: Individual Case Safety Report – sinonimo di scheda di segnalazionedi sospetta reazione avversa di AIFA che viene inserita in EV.

EudraVigilance è costituito da due parti principali:

• Una che riguarda gli ICSRs, ovvero le segnalazioni spontanee e quelle derivanti da studi osservazionali (caso controllo e studi di coorte)
• Una che riguarda ogni sospetta ADRs grave e inattesa che si possono osservare nell’ambito degli studi clinici – differente da AIFA, in quanto quic’è una parte apposta per segnalare ADR degli studi clinici

L’obiettivo più importante della FV di EMA è la signal dectection, ovvero la segnalazione e

L'affermazione di un segnale di allarme, così come vale anche per il nostro sistema di FV nazionale. Si cerca di intercettare nel minor tempo possibile una segnalazione da ADR.

La signal dectection è affidata al Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) responsabile della valutazione e del monitoraggio della sicurezza dei medicinali per uso umano (si trova presso l'EMA). Analizza i dati che arrivano da tutti gli stati membri.

Gli outcomes della segnalazione si dividono in:

• Nessuna azione: non servono altre valutazioni
• Outcomes definiti dal colore arancione: servono informazioni aggiuntive
• Necessità di attivare azioni regolatorie: come restrizioni dell'uso del farmaco, aggiornamento delle informazioni del farmaco, ritiro dal mercato

FDA: a livello americano ha un database detto FAERS - FDA Adverse Event Reporting System (per eventi avversi da farmaci).

VAERS: eventi avversi da vaccini

CAERS: eventi avversi da alimenti e integratori

alimentari

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

Le ADR possono verificarsi anche in pazienti già ospedalizzati che provocano un prolungamento dell'ospedalizzazione.

Le informazioni da valutare le potenziali azioni tossiche del farmaco nei confronti del soggetto che ha manifestato l'ADR:

• Intensità del danno, spesso dipendente dalla dose del farmaco somministrato
• Conseguenze (esiti, outcomes): danno reversibile con recupero completo, danno irreversibile e esito letale (morte)
• Sede anatomica del danno: localizzato o sistemico
• Relazione intensità/tempo: intensità è messa in relazione della dose e del tempo che intercorre tra somministrazione del farmaco e danno

Reazioni acute:

• Insorgenza rapida, intensità da lieve a grave

Reazioni croniche:

• Insorgenza lenta, con intensità