Farmacovigilanza

Farmacovigilanza

Farmacovigilanza si occupa di valutare il rischio degli effetti indesiderati potenzialmente associati al trattamento farmacologico. La sperimentazione dei farmaci si divide in diverse fasi.

Fase pre-clinica

• Il farmaco, prima di essere sperimentato sull’uomo, viene testato su un sistema che esibisce lo stesso bersaglio farmacologico.
• L’efficacia del farmaco viene testata inizialmente su colture cellulari (modelli in-vitro) e successivamente su animali.
• Durante questa fase pre-clinica si iniziano a valutare i rischi e la potenziale tossicità per l’uomo.
• La sperimentazione su animali è necessaria dal momento che gli studi su colture cellulari non tengono conto né dei processi di ADME che avvengono normalmente nell’organismo né delle sensazioni che l’aspirante farmaco può causare nell’organismo.

Fase clinica

Fase 1 – Farmacologica clinica

In questa fase si eseguono primi studi su un numero ristretto (80-100) di volontari sani e selezionati. Lo scopo di questa fase è quello di fornire elementi preliminari per una valutazione della tolleranza, sicurezza, tossicità ed effetti collaterali del principio attivo. Nel caso di farmaci volti alla cura di patologie gravi questa fase viene saltata e si passa direttamente alla fase successiva.

Fase 2 – Studio di efficacia

Per determinare l’efficacia terapeutica di un farmaco si eseguono studi su un numero maggiore di soggetti (200 a 500). In questa fase si ha un ulteriore affinamento dell’analisi sulla tossicità e sugli effetti collaterali.

Fase 3 – Studio multicentrico

Il numero di soggetti su cui eseguire gli studi è sempre maggiore (2500 – 5000), in modo da poter confermare l’efficacia, affinare i dosaggi e la formulazione scelta, valutare il valore terapeutico e definire al meglio il rapporto sicurezza/efficacia.

Fase 4 – Studi condotti dopo la commercializzazione del farmaco

Dopo la commercializzazione il nuovo farmaco viene tenuto sotto controllo per rilevare effetti collaterali o problemi eventualmente sfuggiti ai test clinici precedenti, questi problemi possono manifestarsi molto raramente o a lungo/lunghissimo termine, o solo in condizioni particolari. Gli studi eseguiti dopo che un farmaco è stato messo in uso riguardano milioni di pazienti (non selezionati), e consentono valutazioni statistiche più accurate, anche se i pazienti non sono seguiti in strutture specializzate e la loro compliance è più distratta.

Talidomide

La Talidomide è un farmaco che fu venduto negli anni '50 e '60 come sedativo, anti-nausea e ipnotico, rivolto in particolar modo alle donne in gravidanza. Si trattava di un farmaco che sembrava avere un bilancio rischi/benefici estremamente favorevole rispetto agli altri medicinali disponibili all’epoca per lo stesso scopo (barbiturici).

Gli studi pre-clinici eseguiti erano abbastanza discutibili (non erano stati effettuati su animali in gravidanza). Il farmaco, infatti, venne ritirato dal commercio alla fine del ’61, dopo essere stato diffuso in 50 paesi. Il ritiro fu dovuto alla scoperta dello sviluppo anormale di alcuni organi del feto durante la gravidanza: le donne trattate con talidomide davano alla luce neonati con gravi alterazioni congenite dello sviluppo degli arti.

Verso il 2000 la Talidomide prende nuova vita, infatti, nel ’98 negli USA venne approvata dalla FDA (Agenzia Alimenti e Medicinali) per l’eritema nodoso delle lebbra. Nel 2004 il farmaco viene inoltre approvato per la terapia del mieloma multiplo. In Italia invece nel 2013 la Talidomide è stata approvata dall’AIFA per il trattamento del mieloma multiplo (in associazione a melfalan e prednisone) per pazienti over 65 o non idonei a chemioterapia a dosi elevate.

Quindi, il caso Talidomide insegna che:

• Gli studi clinici e pre-clinici devono essere eseguiti in modo appropriato.
• La rapidità della segnalazione è fondamentale per evitare il dilagare della reazione avversa.
• Alcuni farmaci, assunti con dovute cautele, possono essere utilizzati per altre patologie.

Effetto avverso

Il fenomeno clinico sfavorevole che si manifesta durante il trattamento con un farmaco, ma che NON è necessariamente legato al trattamento farmacologico da un nesso di causalità.

Effetto collaterale

Un effetto non intenzionale di un farmaco alle dosi normalmente impiegate nell’uomo e che sia connesso alle proprietà del farmaco.

Reazione avversa (ADR)

Un effetto nocivo e non voluto conseguente all’uso di un medicinale in caso di utilizzo non conforme alle indicazioni (quindi in caso di sovradosaggio, uso improprio..) oppure in caso di errori terapeutici del prescrittore o del dispensatore.

Valutazione del nesso causale

La valutazione del nesso causale è una ricerca che mira all’identificazione di cause imputabili all’uomo. Vengono presi in considerazione alcuni criteri:

• Plausibilità temporale
• Cause alternative (CA) infezioni, esposizione ad altri agenti tossici
• Fattori di rischio (FR) alterazioni genetiche, patologie di base, appartenenza a popolazioni speciali (gravidanza, anziani, bambini…)
• Dechallenge (esito della sospensione del farmaco)
• Rechallenge (esito della re-introduzione del farmaco)

Algoritmo di Naranjo

Attribuzione del nesso di causalità:

Interpretazione:

• ≤ 0 Dubbi
• 1-4 Possibile
• 5-8 Probabile
• ≥ 9 Certa

Algoritmo di Hutchison

Attribuzione del nesso di causalità:

Interpretazione:

• < 0 Impossibile
• 0-3 Possibile
• 4-5 Probabile
• 6-7 Certa

Algoritmo di Jones (FDA)

Attribuzione del nesso di causalità:

• Associazione temporale ragionevole?
  • No → Improbabile
  • Sì
    • Sospensione?
      • No → Possibile
      • Sì
        • Reazione scomparsa o attenuata?
          • No → Possibile
          • Sì
            • Risomministrazione?
              • No → Reazione attribuibile a condizioni cliniche
                • No → Probabile
                • Sì
              • Sì
                • Reazione ricomparsa?
                  • No → Possibile
                  • Sì → Molto probabile

Reazione avversa

Una reazione avversa è una qualsiasi risposta a un farmaco che sia nociva e non voluta e che avvenga alle dosi usate nell’uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia.

Reazioni avverse ai farmaci (ADR)

Classificazione delle reazioni avverse

Classificazione tradizionale distingue le ADR in base al loro meccanismo in:

Tipo di reazione

• Tipo A – Dose dipendente
  • Reazione comune
  • Correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco
  • Prevedibile e quindi evitabile
  • Bassa mortalità
  • Gestione: sospensione trattamento, riduzione dose, valutazione interazioni
• Tipo B – Non dose dipendente
  • Rara
  • Non correlata alle caratteristiche farmacologiche del farmaco
  • Spesso di natura allergica o immunologica
  • Imprevedibile
  • Alta mortalità
  • Gestione: sospensione definitiva del trattamento, spesso si rende necessaria una terapia a base di antistaminici e cortisonici
• Tipo C – Dose e tempo dipendente
  • Rara
  • Associata a fenomeni di accumulo del farmaco
  • Gestione: sospensione definitiva del trattamento
• Tipo D – Tempo dipendente
  • Rara
  • Normalmente dose-dipendente
  • Si manifesta a distanza di tempo dalla sospensione del farmaco
  • Gestione: spesso incurabile
• Tipo E – Sospensione
  • Rara
  • Si manifesta subito dopo la sospensione del farmaco
  • Gestione: trattamento dei sintomi o ripristino del farmaco con successiva sospensione graduale della terapia
• Tipo F – Fallimento della terapia
  • Comune
  • Dose-dipendente
  • Spesso correlata a una interazione tra farmaci
  • Gestione: rivalutazione della terapia

Classificazione DoTS basata sulle caratteristiche cliniche delle reazioni avverse (dose, tempo e suscettibilità individuale)

Reazioni tempo-indipendenti

Possono insorgere in ogni momento del trattamento. Si verificano come:

• Effetto farmaceutico: quando la dose e/o la biodisponibilità vengono alterate
• Effetto farmacocinetico: quando la concentrazione del farmaco nel sito di azione viene modificata
• Effetto farmacodinamico: quando la risposta farmacologica è alterata senza una modifica della concentrazione

Reazioni tempo-dipendenti

Esistono 6 sottotipi di ADR tempo-dipendenti:

• Rapide: quando un farmaco viene somministrato troppo rapidamente
• Da prima dose: si verificano dopo la prima dose e non necessariamente in seguito
• Precoci: si verificano all’inizio del trattamento e verso cui il paziente sviluppa tolleranza
• Intermedie: si verificano con un certo ritardo, ma presentano scarso o neutro rischio di insorgenza tardiva
• Tardive: si verificano in seguito a una esposizione continua o ripetuta
• Ritardate: si osservano un certo tempo dopo l’esposizione, persino se il farmaco viene sospeso prima che appaia la reazione

Classificazione EIDOS

Basata sul meccanismo che sta alla base delle reazioni avverse. Questa classificazione considera 5 elementi:

• Estrinseco: le specie Estrinseche che innescano l'effetto
• Intrinseco: le specie Intrinseche che vengono interessate (es. DNA, canali, recettori..)
• Distribuzione: la Distribuzione di queste specie (sia intrinseche che estrinseche) nel corpo
• Outcome: l'Outcome fisiologico o patologico, ovvero le variazioni fisiologiche
• Sequela: le Conseguenze in cui consiste l'effetto avverso

Questa classificazione, che è stata chiamata EIDOS, descrive il meccanismo con cui si sviluppa un evento avverso; completa la classificazione DoTS degli effetti avversi (basata sulla farmacologia clinica), che tiene conto della risposta alla Dose, la Tempistica e fattori di Suscettibilità.

Grave reazione avversa

Una reazione avversa è un qualsiasi evento medico sfavorevole correlato all’uso di un farmaco che:

• Richieda o prolunghi il ricovero
• Metta in pericolo la vita del paziente
• Determini disabilità persistente o clinicamente significativa
• Determini anomalie congenite
• Provochi il decesso del paziente

In genere l’intensità di una reazione avversa viene classificata come:

• Severa o rilevante
• Moderata
• Lieve

Spesso i termini “Gravità” e “Severità” sono usati in ambito sanitario come sinonimi, ma nell’ambito della farmacovigilanza assumono due significati molto diversi. La Gravità è la rilevanza di una condizione clinica, mentre la Severità è la sua intensità.

Ad esempio un prurito di grado elevato (severo) può non essere una grave reazione avversa. Per alcuni tipi di reazioni avverse l’intensità viene misurata in gradi: da 1 (meno intensa) a 4 (più intensa).

Farmacoepidemiologia

La Farmacoepidemiologia è lo studio dell’impiego e degli effetti dei farmaci in grandi popolazioni.

Il dott. Snow e l’epidemia di colera: a Londra, a metà del 19° secolo, ci fu una violenta epidemia di colera che interessò prevalentemente la popolazione a cui veniva servita l’acqua da due diverse Società di approvvigionamento idrico. Entrambe le Società distribuivano l’acqua prelevata direttamente dal Tamigi in centro città. Dopo qualche anno una delle due Società spostò a monte della città il punto di rifornimento dell’acqua, e si notò che la maggior parte dei morti interessava la popolazione servita dalla Società che continuava a rifornirsi dal centro della città. Il Dott. Snow vietò il rifornimento d’acqua dal centro della città. A partire da quel giorno i casi di malattia in quella zona continuarono a diminuire, e in pochi giorni la malattia si esaurì.

Rischio e danno

Il rischio è la probabilità che si sviluppi un esito, a prescindere dalla gravità. Occorre distinguerlo dal concetto di danno che è un termine più descrittivo e include non solo la frequenza di un evento, ma anche la gravità e la durata. Il rischio di una reazione avversa (ADR) viene espresso in vari modi:

• Rischio percentuale = (A / (A + B)) · 100
• Rischio attribuibile (AR): È la differenza tra il rischio nel gruppo esposto e il rischio basale di una popolazione non esposta. Perciò viene anche detto differenza di rischio o rischio in eccesso (infatti il rischio è in eccesso rispetto al rischio basale che può essere attribuito al farmaco).
• Rischio relativo o rapporto di rischio (RR): È il rapporto tra la frequenza di rischio nel gruppo esposto e la frequenza di rischio nel gruppo non esposto
• Relazioni tempo-rischio: Il rischio varia nel tempo in modi diversi dipendenti dal farmaco e/o dal tipo di reazione avversa che esso produce. Queste relazioni vengono rappresentate in grafici in cui sull’asse delle X si riporta l’entità di rischio, sull’asse delle Y si riporta il tempo.

Prevalenza e incidenza

La prevalenza (P) di una malattia è il numero dei casi di malattia in una popolazione in un determinato momento, presi come popolazione del numero totale di persone in quella popolazione.

Incidenza cumulativa (IC)

L’incidenza cumulativa è rappresentata dal numero di individui in una popolazione, inizialmente liberi da malattia, ma che sviluppano la malattia in un intervallo di tempo specifico. Questa misura deve essere interpretata come la possibilità che un individuo sviluppi una malattia durante un periodo di tempo specifico (chiaramente specificato).

Nella realtà gli individui di una popolazione non vengono seguiti per lo stesso periodo di tempo: spesso accade che un individuo entri in una popolazione in momenti diversi da un altro o esca dall’osservazione in tempi differenti.

Tasso d’incidenza (TdI)

Si valuta quindi il tasso d’incidenza: TdI = (numero di nuovi casi) / (somma degli anni-uomo osservati)

In questo caso il denominatore è rappresentato da una misura del tempo e non da un definito numero di individui. Il tasso di incidenza è perciò una misura della velocità con cui una certa malattia si verifica.

Odds

Odds (probabilità a favore) è il rapporto tra la probabilità di un evento e la probabilità che tale evento non accada.

ODDS = (probabilità che un evento accada) / (probabilità che un evento non accada)