Farmacovigilanza e Farmacoepidemiologia

VALUTAZIONE DELLA QUALITÀ DEGLI STUDI

Identificazione dei potenziali errori sistematici (bias) presenti in ciascuno studio e attribuzione di un

attraverso l’uso di strumenti validati

punteggio/giudizio (noti e riportati in letteratura) e specifici per la

tipologia di studio in esame.

Es. Cochrane Risk of Bias 2 (RoB2)→ dopo aver risposto ad alcune domande si ottiene una tabella con un

giudizio per ogni studio, verde: basso rischio, giallo: rischio intermedio, rosso: alto rischio.

che si basa sull’attribuzione di stelline come punteggio (più stelline

Newcastle-Ottawa Scale (NOS)→ scala

totali ha uno studio maggiore è la sua qualità). Come minimo punteggio si ha 0 stelle, come massimo si ha

9 per la scala originale (spesso però viene adattata agli studi specifici→ se gli studi non consentono di

rispondere ad una specifica domanda la si può eliminare e quindi il punteggio massimo si riduce). Le

modifiche vengono esplicitate nei metodi e vengono indentificati anche i cut off dei vari giudizi.

PUBLICATION BIAS Il funnel plot è un grafico che si ottiene con metodi statistici e che ci

permette di capire se la nostra revisione sistematica sia soggetta a bias

dovuti da non pubblicazione di altri articoli.

PROSPERO

È il registro internazionale delle revisione sistematiche.

Prima di fare la revisione i protocolli delle revisione sistematiche che il ricercatore intende eseguire viene

pubblicato qui, per trasparenza e per far sì che la procedura sia rigorosa, ma anche per evitare che

vengano fatte nello stesso momento due revisioni uguali.

OTTENIMENTO DATI

Posso disegnare uno studio di tipo:

- Clinico (o di intervento)→ chi decide di fare lo studio decide con cosa trattare i pz. Interviene nella

scelta del trattamento con il supporto del medico. Tratto pz affetti tutti dalla stessa malattia con un

farmaco x scelto (oppure con un altro tipo di intervento)

- Osservazionale→ il ricercatore non interviene, osserva una popolazione di pz già in trattamento con

(es. quando si guarda come la dieta può influire sull’efficacia

quel farmaco con diversi stili di vita

senza imporre una determinata alimentazione a qualcuno)

STUDI CLINICI

STUDIO DI JAMES LIND SULLA CURA E PREVENZIONE DELLO SCORBUTO (1747)

Ipotesi: gli agrumi possono curare lo scorbuto?

Individuò 12 marinai a bordo di una nave affetti da scorbuto e li divise in 6 gruppi. Tutti ricevettero la stessa

dieta di base, ma il gruppo 1 ricevette un quarto di sidro al giorno, il 2 25 gocce di elisir di vetriolo, il 3 6

cucchiai di aceto, il 4 mezza pinta di acqua di mare, il 5 due arance e un limone e il 6 un preparato speziato

insieme ad un bicchiere di acqua d’orzo bollita con tamarindi.

a causa dell’esaurimento delle scorte di frutta,

Il trattamento del gruppo 5 è stato poi interrotto ma

comunque uno dei marinari appartenuti a quel gruppo era già in grado di tornare a lavoro e un secondo era

quasi del tutto guarito, mettendo così in luce il ruolo della vitamina C nella cura dello scorbuto.

Questo tipo di studio può essere di due tipi:

- Studi clinici controllati→ hanno un gruppo di controllo che non riceve il trattamento, generano

risposte più importanti. Possono essere:

• Paralleli→ randomizzati o non

• Cross-over non c’è un gruppo di controllo, a unico braccio

- Studi clinici non controllati→

La randomizzazione viene effettuata quando vanno assegnati i pz ai vari gruppi.

STUDI CLINICI CONTROLLATI RANDOMIZZATI (RCT) alla valutazione dell’efficacia

Sono studi sperimentali prospettici, pianificati e finalizzati di un intervento

rispetto al gruppo di controllo su esiti clinici di rilevanza per la salute.

per la valutazione dell’efficacia degli interventi sia terapeutici che

Rappresentano il gold standard

preventivi. Consentono di generare prove di efficacia di elevato maggiore.

Rispondono a domande di tipo causale-comparativo.

Servono per indentificare l’associazione tra la variabile indipendente (intervento) e la variabile dipendente

(esito).

Servono almeno 2 gruppi con le stesse caratteristiche:

- Gruppo di intervento→ riceve il trattamento

- Gruppo di controllo→ non riceve il trattamento (serve per

identificare il nesso di causalità tra l’intervento e l’esito)

GRUPPO DI CONTROLLO

È necessario per escludere gli effetti della regressione spontanea della malattia, il ruolo di fattori ignoti/non

dell’individuo

prevedibili o della componente patologica o psicosomatica (anche effetto placebo).

pz che hanno ricevuto il trattamento di controllo in un periodo antecedente l’inizio

→

1. Controllo storico

dello studio. Potrebbe abbattere i costi, arruolo meno pz, ma rischio di avere popolazioni non del

tutto confrontabili per variabilità biologica, criteri di selezione, stadio della patologia (→ alcuni pz

potrebbero rispondere in maniera diversa)

→

2. Controllo concorrente il gruppo di pz (volontari, pz di ospedali diversi o di altri reparti, pz arruolati

con le stesse modalità del gruppo di intervento nello stesso reparto→ selezione contemporanea dei

due gruppi) che ricevono il trattamento in parallelo rispetto al gruppo di intervento

Nello studio RCT si ha sempre un controllo concorrente costituito da pz arruolati con le stesse modalità del

gruppo di intervento e nello stesso setting.

Ci possono essere due tipologie di controlli:

- Trattamento standard→ terapia farmacologica standard per quella patologia, approccio chirurgico,

dieta… per studi di superiorità (per valutare l’efficacia del nuovo farmaco rispetto a quello già in

commercio, si pensa che abbia attività maggiore quello nuovo) o per quelli di non inferiorità (per

valutare l’efficacia del nuovo farmaco, che si pensa sia uguale a quella del farmaco già in

per capire se sia migliore sotto altri punti di vista, es. usandolo con un’altra via di

commercio,

somministrazione→ migliore compliance del pz. Vengono condotti anche quando il nuovo farmaco

ha stessa efficacia, ma è potenzialmente più sicuro, meno effetti collaterali)

- Placebo→ preparazione a base di sostanze inerti (non dotata di attività farmacologica) identica al

farmaco (il pz non deve sapere cosa sta assumendo). Per escludere il ruolo di componenti

psicosomatiche

potere “curativo” dell’idea di assumere una sostanza, indipendentemente dalla presenza

Effetto placebo→

di un principio attivo attribuibile al rilascio di endorfine e altri neuropeptidi con conseguente attivazione di

meccanismi di gratificazione, riduzione della sensazione dolorifica, modulazione delle funzioni vegetative.

VALIDITÀ INTERNA ED ESTERNA

l’accuratezza, la precisione e la credibilità dei risultati ottenuti all’interno di

La validità interna rappresenta

uno studio. Se è elevata e adeguata i risultati non sono soggetti a distorsione/male interpretazione dei

risultati stessi. Può essere influenzata da:

- Dimensione del campione→ quanti pz sto studiando (se sono pochi non è accurato)

Scelta dell’esito

-

- Lunghezza del follow up

l’assenza riduce la validità interna,

- Randomizzazione→ deve essere fatta in maniera corretta

in aperto, in cieco, in doppio cieco…

- Modalità di intervento (mascheramento)→

- Analisi dei dati

La validità esterna riguarda il grado di generalizzabilità dei risultati ottenuti (rispetto alla popolazione

reale). Spesso non si ha adeguata validità esterna negli studi RCT→ popolazione molto selezionata

(maggior rischio di sviluppare l’evento per poter ridurre i pz da arruolare e i tempi, costi minori e per

evidenziare l’efficacia del trattamento nel prevenire gli eventi e dimostrare i risultati. Inoltre alcuni gruppi di

pz non vengono inclusi: anziani > 85/90 (potrebbero non arrivare in fondo allo studio per altre cause),

donne in gravidanza, bambini).

Se il pz che seguo ha le stesse caratteristiche dei pz presi in esame nello studio allora posso pensare che

avrà la stessa efficacia il trattamento. È importante che siano dichiarati i limiti di generalizzazione.

FASI DELLO STUDIO

1. Selezione del campione→ si devono stabilire in anticipo quali e quanti pz studiare, bisogna

standardizzare i criteri diagnostici e bisogna definire i criteri di eleggibilità (inclusione) ed esclusione

(es. pz in politerapia o no, pz giovane o anziano…)

Da un lato è auspicabile ottenere una popolazione omogenea per aumentare la precisione del

confronto e ridurre la dimensione del campione, dall’altra parte però diminuisce la generalizzazione

ed è quindi una popolazione non rappresentativa della realtà

possono modificare/influenzare l’effetto del trattamento sono:

I fattori che

- Caratteristiche della popolazione (es. età o gravità della malattia, comorbidità, politerapia)

- Caratteristiche dello studio (es. setting del trial, esclusione di alcune categorie di pz, protocolli di

diagnosi e cura diversi da quelli generalmente applicati)

periodo che precede l’inizio dello studio in cui i pz subiscono un pre-trattamento,

- Run-in period→

vengono selezionati quelli che non mostrano effetti avversi e che riescono a tollerare il trattamento

(restringimento del campione). Si può anche somministrare placebo prima per verificare quali sono i

pz aderenti alla terapia (si selezionano solo i più aderenti)

Se uso criteri poco restrittivi posso alla fine dello studio fare delle analisi su sottocategorie (es. se non

faccio esclusioni sull’età successivamente posso valutare gli over 65 o i giovani…), in realtà sarebbe

meglio scegliere prima chi includere perché rischio di avere dati troppo piccoli dopo.

2. Arruolamento dei pz→ esiste un gruppo di pz arruolabili di cui una parte non sarà eleggibile (non

rispetta alcuni criteri stabiliti), tra quelli eleggibili ci saranno poi anche alcuni non consenzienti da

dover sottrarre (chi non vuole sottoporsi a determinati rischi→ è una scelta volontaria).

Alla fine il mio campione sarà composto da pz eleggibili consenzienti

Esiste il modulo del consenso informato in cui sono riportate tutte le informazioni dello studio che il pz deve

leggere prima di decidere se partecipare o meno e firmare poi nel caso in cui accetta di partecipare.

La dimensione del campione influenza la validità interna→ quanti pz devono essere arruolati e quanti in

ciascun gruppo. Prima dello studio va fatta una stima del numero e quindi stimare la potenza dello studio

(si usano software apposta per capire quanti soggetti servono per dimostrare l’ipotesi e quindi il nesso di

causalità).

La dimensione dipende da:

- Entit&ag