Farmacovigilanza

REAZIONI AVVERSE DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Le reazioni avverse del sistema nervoso le possiamo dividere in due grandi filoni:

Psichiatriche:

Possono essere molto gravi, però rappresentano un ramo meno frequente rispetto a quelle neurologiche. Tra le psichiatriche abbiamo degli attacchi a delle strutture di connessione tra i nostri neuroni, che alterano quelli che sono i comportamenti cognitivi, affettivi e sociali.

Neurologiche:

Sono le più frequenti e sono dovute ad alterazione del tessuto nervoso, dei neuroni; queste tossicità che si rilevano a livello dei neuroni, si traducono poi in un'alterazione del movimento, in alterazioni della percezioni del nostro tatto (alterazioni sensoriali) oppure possono dar luogo a disturbi centrali, non psichiatrici, come disturbi del sonno, sensibilità al dolore maggiore oppure febbre e cefalea.

REAZIONI AVVERSE NEUROLOGICHE:

Reazioni avverse di tipo neurologiche, le possiamo dividere in:

- Dirette o primarie:c'è un attacco al neurone, in una delle sue parti. Le reazioni avverse primarie derivano da una lesione o da un attacco in una parte del neurone. Comprendono i seguenti tipi di lesione:

• NEURONOPATIE (tossicità sul soma): si manifestano quando l'attacco avviene a livello del soma, la parte centrale dove è racchiuso il nucleo.
• ASSONOPATIE (tossicità sull'assone): il danno arriva a livello dell'assone, quindi del prolungamento del neurone.
• MIELINOPATIE (tossicità su cellule produttrici di mielina). A seconda che siamo nel SNP o SNC le cellule produttrici di mielina sono diverse. Possiamo avere una tipologia di guaina mielinica data da una singola cellula e poi un'altra singola e poi un'altra singola cellula; ogni cellula avvolge il neurone facendo un singolo manicotto e poi questi manicotti sono tutti in sequenza tra di loro. Questa è l'organizzazione della mielina nel SNP e le cellule che

Le cellule che compongono la guaina mielinica si chiamano cellule di Schwann (ogni cellula un singolo tratto dell'assone). Nel SNC la mielina è formata alla stessa maniera, cioè ci sono segmenti di mielina che avvolgono segmenti dell'assone ma c'è una singola cellula (oligodendrocita) che con le sue propaggini cioè con i suoi assoni, va a formare tanti segmenti; quindi non una singola cellula un singolo segmento di mielina ma una cellula più segmenti di mielina nel SNC. In questo caso le cellule che danno luogo alla mielina non sono le cellule di Schwann ma sono gli oligodendrociti.

DELLA NEUROTRASMISSIONE e DELLE SINAPSI legate magari a catecolamine, a•ALTERAZIONI neutrotrasmettitori in generale.

- Indirette o secondarie: non c'è un attacco diretto al neurone ma è un attacco indiretto. Quelle in cui c'è un'azione di farmaci su altri tessuti con conseguenze di tipo neurologico. Farmaci come sulfamidici possono portare a

una reazione avversa che è l'ipertiroidismo e questa patologia può portare a convulsioni e atassia. Farmaci antiaritmici possono portare a sindrome del Q-T lungo e possiamo andare incontro a aritmie con sincopi, ischemie cerebrali o vertigini. Sono reazioni che colpiscono il SNC ma sono indirette, sono conseguenza di una alterazione di una reazione avversa, legato ad un altro sistema. Così come gli oppiodi come la morfina che determinano come effetto primario la depressione respiratoria e ovviamente quando andiamo in depressione respiratoria, manca l'ossigeno; manca dapprima all'organo che ne fa maggiore richiesta, quindi il cervello e andremo incontro ipossia cerebrale e coma. NEURONOPATIE: Sono quelle per cui il danno è legato al corpo centrale del neurone, quindi direttamente al soma. Il fatto che ad essere danneggiato sia il soma, che contiene il nucleo, determina una perdita irreversibile di quel neurone (necrosi), non è possibile la

rigenerazione con conseguente degenerazione di tutte le estensioni citoplasmatiche neuronali (assone, dendriti) e della guaina mielinica: morirà dapprima il soma e poi dendriti e assone. Si avrà una degenerazione irreversibile e il danno non sarà reversibile sospendendo la terapia.

Esempi neuropatie:

1. Tipici esempi sono quelli degli antibiotici aminoglicosidici: in particolare l'agentamicina=Gentalyn, sopratutto quello somministrato per via parenterale, in fiale, comporta a una DEGENERAZIONE DELL'ORECCHIO INTERNO (organo del Corti) e quindi alla perdita dell'udito.
2. Un altro esempio è rappresentato dal Chinino, un antimalarico che provoca una VACUOLIZZAZIONE delle cellule del ganglio ottico. I vacuoli sono organelli, delle zone vuote all'interno della cellula vegetale; si utilizza questo termine per definire come se ci fosse una bolla d'aria all'interno del neurone che compone il ganglio ottico. Il chinino provoca questi spazi vuoti.

all'interno del ganglio ottico e quindi si va incontro a restringimento del campo visivo e anche a un effetto collaterale definito CINCONISMO (deriva dal fatto che la China si chiama Chincona) il quale si traduce, a livello di sintomi, in vertigini e convulsioni. (Non è reversibile perché è sul soma, la vacuolizzazione può colpire anche il nucleo, non consente alla cellula di sopravvivere). 3) Tra le neuropatie possiamo trovare quelle causate dal Disulfiram. Questo farmaco è utilizzato nella disassuefazione dall'alcool. Commercialmente si chiama Antabuse o Etiltox e viene dato a coloro che sono dediti all'alcool perché associato all'alcool provoca una serie di effetti sgradevoli (tachicardia, vampate di calore, nausea) e il bevitore sa che se assumerà alcol andrà incontro a questi effetti sgradevoli. Il Disulfiram può provocare una degenerazione neuronale in alcune aree cerebrali, perché.può provocare un accumulo di dopamina. Questo accumulo può provocare: a livello ottico una NEURITE OTTICA (problemi di visualizzazione), ENCEFALOPATIA, CONVULSIONI, CEFALEA.

ASSONOPATIE: Sono meno gravi delle neuropatie perché riguardano il prolungamento del soma. Si tratta di reazioni avverse causate da tossicità sull'assone di neuroni sia centrali che periferici, con conseguente degenerazione reversibile dell'assone stesso e secondariamente, della guaina mielinica mentre il soma resta intatto. Il fatto che venga attaccato dal farmaco, l'assone, mette in moto un meccanismo che si chiama dying back, cioè morte retrograda. L'assone degenera dalla parte periferica andando verso il soma, ma il fatto che sia colpito l'assone e non il soma può far sì che se ci accorgiamo in tempo di questa tossicità e sospendiamo il farmaco, sia possibile da parte del soma rigenerare l'assone; il soma ha il nucleo che comanda.tutto e quindi anche se l'assone è stato rovinato, il soma può rigenerarlo. Questa tipologia di reazione avversa non è irreversibile. Quali sono i sintomi, dei quali ci possiamo accorgere, che possono far dedurre che è in corso un'assonopatia? Normalmente l'assonopatia determina una neuropatia periferica, cioè una dolorabilità sia alle mani che ai piedi: si ha una riduzione della capacità di muoversi e anche una diminuita percezione tattile/sensoriale. Si può avere dolore, ma anche formicolio o parestesie (mancanza del reale tatto, le persone pensano di afferrare un oggetto ma in realtà sfugge di mano). Esempi: Un esempio di farmaci che possono dare assonopatia è rappresentato dagli antitumorali appartenenti alla famiglia dei Tassani (docetaxel, paclitaxel). Determinano una degenerazione dell'assone nel midollo spinale e nel SNP. Questa degenerazione può dar luogo a neuropatie periferiche sia sensoriale.

Che motorie (le motorie si realizzano quando il dosaggio è più elevato. Normalmente se lo usiamo a dosaggi più bassi abbiamo la neuropatia sensoriale); neurite ottica espasticità.

Altri farmaci che possono dare assonopatie sono gli antiretrovirali come saquinavir (inibitore delle proteasi, utilizzato in associazione con ritonavir nella terapia dell'HIV). Il meccanismo attraverso il quale, questi antiretrovirali, determinano una assonopatia è diverso poiché inducono disfunzioni mitocondriali nelle cellule dei gangli delle radici dorsali. Queste disfunzioni fanno si che la cellula non siano un grado di autoprodursi ATP necessaria per poter sopravvivere e pertanto l'assone va incontro a degenerazione. In particolare la degenerazione causata da questi antivirali si realizza con delle GANGLIOPATIE SENSORIALI.

La Colchicina può determinare degenerazione assonale poiché fa sì che si formino aggregati filamentosi.

all'interno del neurone. Questi aggregati a livello delle cellule del SNC possono portare a demenza, ma a livello periferico possono causare NEUROPATIA PERIFERICA (dolorabilità, formicolio, mancanza di sensazione tattile e di presa) sia sensoriale che, se la reazione prende piede, anche motoria (le persone hanno difficoltà di movimento). MIELINOPATIE: Si tratta di reazioni avverse causate da un danno alle cellule che producono mielina (un danno agli oligodendrociti, se si tratta delle cellule del SNC, oppure alle cellule di Schwann) o alla guaina mielinica che avvolge gli assoni. La mielinotossicità è caratterizzata da ridotta velocità di conduzione e alterata conduzione dell'impulso nervoso. Esempi: 1) Esempi di queste mielinopatie possono essere causati da farmaci come l'allopurinolo (Zyloric), che determina una degenerazione con demielinizzazione. Anche in questo caso i sintomi sono simili all'assonopatia, quindi la NEUROPATIA PERIFERICA.SENSORIALE-MOTORIA (dolore mani e piedi, formicolio, scosse elettriche e mancanza di presa sicura e percezione tattile corretta). 2) Lo stesso tipo di degenerazione può essere causato da antiaritmici come Amiodarone (cordarone) che provoca una demielinizzazione segmentaria, perché fa sì che i lisosomi presenti all'interno delle cellule di Schawnn vadano incontro a iperlipidosi: questa iperlipidosi può verificarsi anche nelle cellule muscolari (miopatia) e nelle cellule di Purkinje del cervelletto. Potremmo avere neuropatie spostate verso il lato motorio, nel senso che se si verificano a livello delle cellule del Purkinje e nel cervelletto il soggetto fa fatica a mantenere l'equilibrio. Potremmo avere anche neurite ottica. 3) Le mielinopatie possono essere causate da immunosoppressori come Ciclosporina (Sandimmun Neoral) e Tacrolimus (Prograf) che portano a demielinizzazione. La sintomatologia è la stessa della neuropatia periferica sensoriale e motoria ma laelaborazione visiva) come effetti collaterali. Altri possibili effetti collaterali della ciclosporina includono tremori, ipertensione, insufficienza renale e aumento del rischio di infezioni. È importante consultare il proprio medico prima di assumere la ciclosporina e seguire attentamente le istruzioni per l'uso.