Farmacovigilanza

Introduzione alla farmacovigilanza

Definizioni

Farmacovigilanza consta della valutazione del rischio che un farmaco ci può dare in termini di effetti indesiderati. Tutte le volte che assumiamo un farmaco dobbiamo sapere che, oltre al meccanismo d’azione e all’efficacia, che è garantita da studi clinici e preclinici, può portarsi dietro anche effetti indesiderati. Questi effetti indesiderati molto spesso emergono non tanto durante gli studi preclinici e clinici, ma emergono nella così detta “Post-marketing Surveillance”; è il termine con il quale gli anglosassoni e gli americani definiscono la fase di farmacovigilanza, cioè la sorveglianza post marketing. Significa ciò che succede in termini di effetti indesiderati, dopo che immettiamo sul mercato e quindi diamo a tutta la popolazione mondiale il farmaco.

All’interno di questo corso sono stati inseriti rudimenti di farmacoepidemiologia, una lezione sarà dedicata all’epidemiologia e ad elementi di base che costituiscono questa materia. Che cosa è la farmacoepidemiologia e perché si differenzia dalla farmacovigilanza?

Epidemiologia, il termine prende la sua base dalla quale è una scienza che studia la distribuzione sulla popolazione mondiale e la frequenza delle varie malattie e di eventi di rilevanza sanitaria, che possono anche non essere strettamente malattie.

Farmacoepidemiologia è lo studio dell’impiego e degli effetti dei farmaci in grandi popolazioni. Facciamo un esempio per definire meglio queste differenze: quando faccio lo studio di farmacovigilanza devo sempre tener presente che in questo studio ci deve essere un effetto avverso che parte dalla somministrazione di un farmaco. Questo studio si baserà, per esempio, sulla valutazione numerica dell’impatto che ha la rabdomiolisi data dalle statine, sulla popolazione toscana, italiana o mondiale; questo è un effetto collaterale delle statine e vado a fare farmacovigilanza.

Per quanto riguarda la farmacoepidemiologia la sfumatura è sottile. Prendiamo un esempio attuale; nei primi mesi della pandemia da COVID era emerso un dubbio relativamente al fatto che siccome il virus utilizza come porta d’ingresso nelle cellule il recettore ACE2, che è il cugino dell’ACE, che viene iper espresso in pazienti che sono in terapia con ACE inibitori e sartani, si era pensato che i pazienti che fossero in terapia con ACE inibitori e sartani, fossero maggiormente a rischio di contrarre l’infezione da SARS-COVID2. Sono stati messi in campo degli studi di farmacoepidemiologia per capire se ad una popolazione che assumeva sartani e ACE inibitori, corrispondesse un maggior numero di pazienti che erano positivi al covid. Questi studi non hanno evidenziato una maggior incidenza della positività del covid nelle popolazioni di pazienti che assumevano sartani e ACE inibitori però in questi studi, non siamo andati a studiare l’effetto avverso di sartani e ACE inibitori, ma se ci fosse una connessione tra l’assunzione di queste due categorie di farmaci e una predisposizione nei confronti di un’infezione virale.

Ecco qual è la differenza tra la farmacovigilanza, che parte sempre da un effetto avverso connesso con un farmaco e la farmacoepidemiologia che guarda sempre il farmaco, ma non i suoi effetti avversi o comunque non solo.

Fasi della sperimentazione dei farmaci

Dobbiamo definire in quale fase della sperimentazione del farmaco si trova la farmacovigilanza, la quale costituirà gran parte del nostro corso. Le fasi di sperimentazione dei farmaci proseguono partendo dalla fase pre-clinica, che consta di studi in vitro e in vivo sull’animale ed ha come obiettivo quello di verificare l’efficacia. Una volta individuata la presenza dell’azione verifichiamo anche il meccanismo d’azione, la tossicità. Grazie alla fase pre-clinica possiamo stabilire un range di possibili dosaggi di questo nuovo farmaco da testare nell’animale e poi traslare attraverso delle tabelle, che sono concepite apposta per valutare metabolismo, superficie corporea uomo/animale, quindi traslare le dosi trovate nell’animale a dosi che potranno essere applicate nella fasi della ricerca clinica.

La ricerca clinica con in mano queste informazioni della fase pre-clinica comincia con quattro fasi:

• Fase I: sono i primi studi sull’uomo e si svolgono su volontari sani, raramente sarà dato ai pazienti malati o solo raramente, se ci occupiamo di farmaci innocui. L’obiettivo della fase I non è studiare l’efficacia di quel farmaco, ma studiare la farmacocinetica (studiarla in un organismo sano che esplichi tutte le attività di assorbimento, metabolismo, escrezione, quindi tutte le varie fasi della farmacocinetica), la tollerabilità (quanto un organismo nel pieno delle sue funzionalità può effettivamente tollerare quel farmaco) e aggiustamento delle dosi che abbiamo comunicato attraverso la ricerca pre-clinica e nella prima fase clinica dobbiamo adattarle all’uomo. Questa fase I comprende circa 80-100 soggetti. La fase I se non ha dato effetti collaterali, nei volontari sani, prosegue con la fase II.
• Fase II: è la prima fase che viene espletata su pazienti, però il numero è ancora ristretto, si parla di 200-500 pazienti. Quello che vado a ricercare in questa fase è l’efficacia nel paziente uomo che ha la patologia, quindi vado a verificare che quanto visto nell’animale con la stessa patologia, si rifletta nell’uomo. Si valuta anche la tollerabilità in individui che hanno metabolismo un po’ alterato perché soffrono di una patologia. Vengono aggiustate le dosi perché le dosi che ho trovato per un individuo sano possono essere o troppe o troppo poche e quindi è bene curare le dosi. Superata la fase II, il che significa che nessun paziente è morto a causa del farmaco e ho riscontrato l’efficacia a dosaggi che ho testato, proseguo con la fase III.
• Fase III: è quella fase che viene chiamata a fini registrativi, cioè significa che sto per immettere il farmaco sul mercato e devo ottenere tutte quelle informazioni che mi consentono di ottenere l’A.I.C (Autorizzazione all’Immissione in Commercio) dagli enti governativi che si occupano del rilascio di questa autorizzazione per i farmaci (AIFA o EMA). Devo quindi ottenere delle informazioni che siano anche su un numero di popolazione più bassa di pazienti ed ecco perché il numero cresce molto rispetto alla fase II e si allarga fino ad arrivare a 2500-5000 pazienti coinvolti. Vado a ricercare l’efficacia perché la statistica richiede che quel farmaco sia efficace magari su molti pazienti e quindi lo vado a testare come efficacia su questo numero di pazienti. Ricerco anche la tollerabilità e tutte quelle informazioni che mi possono essere utili da inserire nel foglio illustrativo. Finita la fase III e ottenute queste informazioni, avendo un’efficacia che è realmente significativa e una tollerabilità accettabile con dosi stabilite, posso immettere il farmaco sul mercato ed ecco che inizia la quarta fase di sperimentazione dei farmaci.
• Fase IV: mentre tutte le altre fasi, dalla preclinica alla fase III della clinica si svolgono in ambienti controllati (laboratori o ospedali dove i pazienti sono seguiti da equipe mediche e infermieristiche), la fase IV è la farmacovigilanza, ovvero immettiamo il farmaco sul mercato, la popolazione lo riceverà con una numerosità enorme e quindi anche se questo farmaco dovesse avere un effetto collaterale che si verifica una volta ogni 10.000 pazienti, cosa che non mi è stato possibile verificare nella fase III, potrò verificarlo nella fase IV. Tutti noi siamo delle cavie della fase IV; di fatto la fase IV si realizza quando il farmaco arriva in farmacia e tutti noi, sotto ricetta medica, lo acquistiamo e lo assumiamo.

A che cosa serve la fase IV ovvero la farmacovigilanza o come la chiamano gli anglosassoni la post marketing surveillance (sorveglianza post marketing)? Innanzitutto ci dà la platea illimitata a livello mondiale e poi ci conferma l’efficacia di studi a lungo termine perché per poter immettere un farmaco sul mercato le aziende farmaceutiche non possono sperimentarlo per decenni; il brevetto di un farmaco dal momento della registrazione dura 20 anni e normalmente le aziende farmaceutiche cercano di sfruttare il più possibile questo brevetto perché una volta scaduto possono immetterlo sul mercato anche le aziende del farmaco generico e quindi l’azienda che lo ha inventato riduce molto il proprio guadagno. Quindi l’azienda in questi 20 anni cerca di ridurre tutte le fasi della sperimentazione e di allargare il più possibile gli anni in cui c’è la fase IV. Normalmente si dice che la fase preclinica e la fase clinica fino alla fase III prendono i primi dieci anni e poi l’azienda guadagna nei successivi dieci anni di brevetto; in realtà, quando è possibile, l’azienda tende a stringere i tempi su questi primi dieci anni e quindi ad avere un margine maggiore di guadagno.

Gli studi clinici dovendo essere compattati nelle varie fasi dei primi dieci anni, non ci danno un’informazione su cosa succede se assumiamo quel farmaco per anni e anni. Per questo abbiamo bisogno della farmacovigilanza, della fase IV e della fase di distribuzione di quel farmaco alla popolazione mondiale e a quel punto seguendo, attraverso follow-up, il percorso di quel farmaco attraverso i decenni, possiamo capire che assumere il farmaco per 30 anni comporta, ad esempio, effetti cancerogeni.

Vantaggi e svantaggi delle fasi pre-marketing e post-marketing

Quali sono i vantaggi e gli svantaggi delle fasi pre-marketing, quindi fasi cliniche I, II, III e quali sono invece le differenze e i potenziali vantaggi della post-marketing surveillance ovvero la farmacovigilanza?

Trials clinici pre-marketing

I limiti dei trials clinici pre-marketing sono:

• Numero limitato di pazienti; per cui rischio di non vedere effetti collaterali rari;
• Nelle fasi I, II, III i pazienti sono selezionati; non vengono inseriti, negli studi clinici, pazienti a rischio o si tende a non inserire, quanto maggiormente possibile, pazienti che già assumono altre terapie e che potrebbero interagire con il farmaco nuovo che sto testando;
• Durata limitata nel tempo;
• I pazienti sono seguiti da strutture specializzate e da personale sanitario specializzato (medici, infermieri);
• Controllo della compliance quindi del fatto che il farmaco viene preso per davvero e secondo le indicazioni corrette viene effettuato e monitorato durante tutto lo studio clinico.

Post-marketing surveillance

I limiti della post-marketing surveillance sono:

• Pazienti illimitati;
• Pazienti non selezionati; il farmaco può essere preso da donne in gravidanza, bambini in età pediatrica o da un paziente anziano che già ha altre patologie (politerapia e si può avere interazione con un altro farmaco che magari non avevo individuato negli studi clinici pre-marketing perché i mei pazienti del studio clinico non prendevano nessun’altra terapia). Molto spesso per motivi etici non possono essere testati farmaci in donne gravide o bambini e se c’è un comportamento particolare di un farmaco su queste popolazioni peculiari, lo scopriremo soltanto nella farmacovigilanza perché negli studi clinici non andiamo a selezionare una donna incinta per provare farmaco;
• Studi a lungo termine: il farmaco una volta immesso sul mercato, viene sperimentato nel corso del tempo e quindi possiamo avere tutte le informazioni che ci consentono di sapere se ha effetti teratogeni, cronici e questo è un altro vantaggio della farmacovigilanza;
• Pazienti non seguiti o seguiti meno attentamente: quando un paziente ritira in farmacia il farmaco prescritto dal medico, quel paziente cosa fa a casa, come e se lo prende quel farmaco, quante volte lo prende e se ne abusa lo sappiamo soltanto durante la fase di farmacovigilanza.

Un altro vantaggio della farmacovigilanza è che ci dà il dato nella realtà dei fatti cioè che cosa succede davvero; i pazienti possono prendere il farmaco ad un orario in cui non dovevano e magari prendono due pasticche più ravvicinate oppure non la prendono o sbagliano farmaco: da questi sbagli possono essere segnalate delle reazioni avverse accidentali e grazie a queste reazioni che non sono prevedibili e pensate da personale sanitario, possiamo avere delle informazioni importanti su a chi dare o non dare o stare attenti a non somministrare quel tipo di farmaco con qualcosa (le tetracicline non vanno associate ai latticini).

Il caso Talidomide

Con la Talidomide è nata la farmacovigilanza. Il caso Talidomide è stato lo scandalo più grande legato ad un farmaco che ha provocato un shock mondiale, tale da istituire come materia governativa la farmacovigilanza. Prima della Talidomide nessuno si interessava degli effetti avversi dei farmaci.

Come nasce questo caso Talidomide? Nasce da un medico australiano, il dottor McBride, che pubblica su una rivista sanitaria “The Lancet” una sua lettera all’editore e riporta: “Scusi editore, normalmente le anormalità congenite sono presenti in circa l’1% o il 5% dei bambini. Nei recenti mesi ho osservato che l’incidenza delle anormalità severe, nei bambini che sono stati partoriti da donne che hanno assunto durante la gravidanza il farmaco Talidomide (è un antiemetico e in gravidanza poteva avere un senso) sono molto più incidenti queste anormalità e sono circa il 20%. Queste anormalità sono presenti nelle strutture sviluppate dal mesenchima. Le ossa e la muscolatura dell’intestino; in particolare lo sviluppo delle ossa sembra essere affetto in una maniera molto grave e risulta in una polidattilia (più dita) o una sindattilia (dita fuse) e c’è un fallimento nello sviluppo delle ossa lunghe, queste sono più corte, in particolare il femore e il radio. Non è che altri tuoi lettori hanno osservato, come me, simili anormalità nei bambini partoriti da donne che hanno preso questo farmaco durante la gravidanza?”

Tutto nasce da questa segnalazione: da questa segnalazione nasce il primo caso di farmacovigilanza. Che cosa era successo? La Talidomide era un farmaco immesso sul mercato nel 1954 dall’azienda La Chemie Grünenthal, un’azienda tedesca che esiste ancora nonostante lo scandalo mondiale che ha provocato. Nel 1954 tale azienda brevetta Contergan, un sedativo e anti-nausea a base di questa molecola, la Talidomide e lo brevetta a seguito di studi preclinici che però non vengono portati avanti su animali in gravidanza e di fatto sono studi preclinici poco adatti a quello che sarà l’applicazione terapeutica del farmaco.

Nel 1957 parte una campagna pubblicitaria senza precedenti: dicono che questo farmaco è completamente sicuro e lo consigliano sia per i bambini che sono agitati (perché sedativo) e sia per le donne in gravidanza. Viene distribuito in 46 paesi con nomi commerciali diversi come: Distaval in UK e Australia, Isomin in Giappone, Contergan in Germania, e Softenon in Europa.

Nel 1959 alcuni studi indipendenti dall’azienda evidenziano che questo farmaco può dare alcuni effetti neuropatologici che sono correlati all’uso della Talidomide. Questa distribuzione avviene in Gran Bretagna, Australia, Giappone, Germania e in Europa ma negli Stati Uniti, il fatto che ci siano alcuni studi che evidenziano possibili effetti neuropatologici insospettisce la dottoressa Kelsey che è la farmacologa della Food and Drug Administration (FDA, un’organizzazione americana che controlla l’immissione in commercio dei farmaci negli Stati Uniti) ed è anche la responsabile per la sicurezza dei farmaci. La dottoressa Kelsey, insospettita sulla base di questi primi studi, non autorizza la commercializzazione della Talidomide negli Stati Uniti, nonostante le pressioni dell’azienda farmaceutica che insisteva affinché anche gli Stati Uniti aprissero il mercato alla Talidomide. Non autorizzando questa commercializzazione e di fatto salva gli Stati Uniti da moltissimi casi di focomelia che è l’effetto avverso dato dalla Talidomide, ovvero anormalità congenite degli arti e dello sviluppo delle ossa e di tutte quelle strutture che derivano dal mesenchima.

Questi primi studi che buttavano un’ombra sulla Talidomide, iniziano a creare qualche problema all’azienda che per rassicurare tutti commissiona uno studio a dei propri collaboratori Kunz e Blasiu, i quali essendo collaboratori dell’azienda e non indipendenti, tacciano quelle che sono le problematiche della Talidomide e quindi non evidenziano effetti collaterali degni di nota.

Nel 1960 al Congresso Pediatrico Nazionale, in particolare nel 1961 in Germania, il professore Lenz, indipendente, suggerisce che ci possa essere un’associazione tra le malformazioni osservate nei bambini e l’uso della Talidomide in gravidanza.

Nel 1961 arriva la lettera di McBride al The Lancet e Lenz, al tempo stesso, continua a studiare questi possibili effetti. Si arriva a indurre l’azienda a introdurre, nel foglio illustrativo, la possibilità che ci siano effetti collaterali in caso di uso prolungato di Talidomide e che questi effetti collaterali sembra che riguardano le neuropatie.

Nel 1961 sulla base di questi studi sempre più pressanti che sembrano associare le anormalità congenite all’uso della Talidomide; la Talidomide viene ritirata dal mercato tedesco e si osserva che da quel momento in poi si ha una drastica riduzione delle nascite di bambini con anormalità negli arti.

Nel 1961 la comunicazione era quella che era e un po’ per difficoltà di comunicazione e un po’ per dolo, perché magari qualcuno aveva fatto delle scorte di Talidomide, il farmaco viene ancora venduto per alcuni anni: in alcuni stati, tra cui anche l’Italia, il ritiro dal commercio avviene un anno dopo. A seguito di questo scandalo, verso la fine degli anni '60, si istituì la farmacovigilanza come materia governativa per garantire la sicurezza dei farmaci.