Appunti farmacovigilanza

Farmacovigilanza

La farmacovigilanza è importante e ciò è attestato chiaramente da, ad esempio, un’iniziativa presa a livello globale dall’OMS del 2017 che si è prefissa lo scopo di ridurre del 50% il danno grave associato all’uso di farmaci e migliorare la modalità di prescrizioni, distribuzione, consumo dei farmaci e potenziare la consapevolezza del paziente circa i rischi associati ad uso improprio dei farmaci stessi.

La cosa trova le sue ragioni d’essere nei dati e nei grafici (slide 6 lezione 1) che fanno riferimento al fatto come, secondo le segnalazioni accolte da FDA in USA, nel suo database nel periodo 2006-2014 si possa osservare come le segnalazioni tendano costantemente a salire e quindi il problema dell’uso inappropriato dei farmaci è reale.

Definizione di farmacovigilanza

Per quanto riguarda la definizione di farmacovigilanza, ne abbiamo una dell’OMS e una dell’AIFA dove sostanzialmente vengono sottolineati alcuni aspetti caratterizzanti la disciplina:

• OMS: “la scienza e le attività riguardanti l’identificazione, la valutazione, la comprensione e la prevenzione degli eventi avversi o di qualunque altro problema relativo all’uso dei farmaci”.
• AIFA: “il complesso di attività finalizzate a valutare in maniera continuativa tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i medicinali in commercio, un rapporto rischio/beneficio favorevole per la popolazione”.

La sicurezza di un farmaco in realtà è oggetto di sviluppo, interesse già prima che il farmaco venga messo in commercio nel senso che già gli studi pre clinici in vitro o su modelli animali vanno ad indagare aspetti collegati alla tossicità preclinica a breve e lungo termine della molecola.

Negli studi clinici di fase 1, 2, 3, ovviamente insieme all’efficacia del candidato farmaco, viene studiata la sua sicurezza e nel momento in cui entra sul mercato si ha la fase 4, che è la vera fase di farmacovigilanza.

I motivi sono da ricondurre ai limiti delle sperimentazioni pre cliniche e cliniche: per quanto riguarda gli studi pre clinici è abbastanza comprensibile perché è chiaro che esperimenti in vitro e su animali hanno un limitato valore predittivo sull’uomo; per quanto riguarda gli studi clinici che precedono la commercializzazione, i limiti consistono nel fatto che il numero di pazienti reclutati resta sempre un numero limitato, che la popolazione post marketing esposta al farmaco è diversa da quella studiata in questi contingenti di cui si parlava in precedenza e che soprattutto il tempo di durata di questi studi clinici pre marketing è limitato nel tempo ed è noto che alcune reazioni avverse ai farmaci si manifestano nel lungo periodo.

Esiti delle pratiche di farmacovigilanza: 5-10% dei nuovi farmaci commercializzati, ad esempio, sulla base di esse vede l’intervento a livello di foglietto illustrativo dove vengono variate informazioni sul dosaggio, sulla comparsa di effetti indesiderati, su eventuali controindicazioni. Addirittura, nel 3% dei nuovi farmaci si ha come misura il ritiro del farmaco dal commercio nei primi 5-10 anni.

Complessivamente, quindi, possiamo concludere che, come ben afferma uno dei padri della farmacovigilanza: “l’ottenimento di una registrazione per un nuovo del farmaco, significa semplicemente che l’autorità che ha concesso la licenza non ha verificato alcun rischio ritenuto inaccettabile”. Questo non significa che tale farmaco sia sicuro nella struttura pratica clinica.

Le problematiche connesse alla sicurezza dei medicamenti vengono già focalizzate dal padre della medicina Ippocrate nell’antica Grecia con l’affermazione “primum non nocere”.

In tempi molto più vicini a noi, 1800, relativamente all’uso del cloroformio primo anestetico prodotto in clinica, si registrano alcuni casi fatali nelle isole britanniche e la rivista “The Lancet” nel 1893 istituisce una commissione che invitava a segnalare queste morti connesse all’uso del farmaco.

Nel secolo successivo c’è il caso dell’elisir sulfanilammide che fa registrare negli USA oltre centinaia di casi di morte, anche tra i bambini, problema connesso alla presenza come solvente di dietilenglicole, sostanza pur rilevata tossica che viene usata ora come antigelo nelle auto.

Negli anni ‘50 del secolo scorso emerge il problema dell’anemia aplastica legata all’uso del cloramfenicolo a quello che è l’evento della talidomide. Si trattava di un farmaco messo in commercio per il trattamento dell’ansia e della nausea delle donne gravide e nel 1961 un medico australiano scrive una lettera alla rivista The Lancet ipotizzando un’associazione tra uso del farmaco e nascita di bambini con problema di focomelia.

La vicenda tragica della talidomide in effetti assume un valore paradigmatico nella farmacovigilanza nel senso che presenta la situazione di un farmaco usato nelle corrette condizioni di impiego: l’osservazione di un medico che coglie un evento inatteso, la condivisione della comunità scientifica di un segnale, iniziative da parte dell’autorità competente per porre rimedio al problema; inoltre, va detto che emerge come addirittura una rivalutazione di un farmaco critico possa dare poi nuove indicazioni per il suo uso tant’è vero che nel 2008 c’è l’approvazione della talidomide come trattamento di prima linea di mieloma multiplo.

Ovviamente l’uso è accompagnato da alcune raccomandazioni relative al dosaggio, all’associazione della talidomide con la chemioterapia, al tipo di pazienti su cui va usata e a una valutazione costante del rischio tromboembolico da neurotossicità e soprattutto ovviamente un’attenzione a che le donne non siano in stato di gravidanza anche solo presunto. Nella slide 20 lezione 1 c’è proprio la spiegazione del perché venga reintrodotta la talidomide in uso clinico.

Queste tragedie come la Talidomide e l’elisir Sulfanilammide hanno reso evidente quindi come fosse importante combinare gli studi pre clinici in vitro e in vivo compresi i test di teratogenicità, un’attenzione massima durante gli studi clinici ad evidenziare segnali di questo tipo per i farmaci e una tempestiva attività di farmacovigilanza dopo l’immissione in commercio del medicinale.

L’immissione in commercio di nuovi farmaci prevede una rigorosa valutazione di sicurezza, qualità ed efficacia e i responsabili in Europa di questa operazione è l’agenzia Europea dei medicinali EMA tramite un comitato particolare relativo ai farmaci ad uso umano.

La farmacovigilanza comprende un insieme di attività che hanno carattere continuativo relativamente alla sicurezza dei farmaci che vanno a preoccuparsi delle condizioni di utilizzo e del rapporto beneficio-rischio favorevole per la popolazione. È chiaro che questa valutazione avviene nella normale pratica clinica poiché in fase di registrazione e autorizzazione dell’immissione in commercio i dati disponibili sono quelli relativi alla pre registrazione.

Alcune considerazioni di principio possono essere utili: non esistono farmaci innocui, infatti parlare della tossicità di un farmaco è sensato in vista dei benefici che può produrre e andrebbe messo in conto la possibilità di avere un qualche danno in rapporto allo spazio di ottenere benefici importanti, il problema però della farmacovigilanza è fortemente acuito dalla polipatologie oggi presenti in grandi fasce della popolazione che implicano un uso contemporaneo di più farmaci ed elemento centrale della farmacovigilanza resta la segnalazione spontanea degli eventi avversi ai farmaci.

Cenni storici

Dal punto di vista regolatorio i primi atti legislativi risalgono all’inizio del ‘900; negli USA si cerca di regolare quello che è il trasporto tra i diversi strati di farmaci e di alimenti adulterati o contraffatti.

Nel 1938 alcune leggi vanno a regolare i test tossicologici relativi alla registrazione di un nuovo farmaco, la composizione e il metodo di preparazione dei farmaci stessi e soprattutto viene sostanzialmente fondata l’agenzia regolatoria FDA che diventa l’autorità deputata ad approvare o sospendere i farmaci.

Nel 1963 l’OMS adotto una risoluzione che afferma l’importanza di condividere a livello mondiale l’informazione riguardante le reazioni avverse ai farmaci e in base a ciò nel ’68 viene fondato un progetto pilota di monitoraggio dei farmaci che all’inizio coinvolge 10 paesi. Dal 1968 al 2004 il numero di paesi coinvolti cresce in modo significativo.

A livello europeo EMA è sicuramente l’entità regolatoria deputata al coordinamento del sistema europeo di farmacovigilanza e all’interno di essa è il comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza a interessarsi specificatamente di questo aspetto.

Sempre nell’ambito di EMA abbiamo gli Ultravigilance, un sistema unico di raccolta, segnalazioni di casi sospetti ADR e che diventa il database condiviso europeo connesso per altro con l’FDA in USA e con l’OMS sempre nell’ottica di una condivisione di dati di farmacovigilanza.

Nella slide 31 lezione 1 è possibile vedere i collegamenti tra questa banca dati europea e quelli che sono i sistemi che recepiscono le segnalazioni di sospette reazioni avverse ai farmaci. I segnalatori in effetti hanno la possibilità di fare la segnalazione o a un responsabile della farmacovigilanza della rete nazionale di farmacovigilanza stessa oppure utilizzare uno strumento telematico ossia il sito www.vigifarmaco.it che descriveremmo più avanti nel corso oppure può anche fare una segnalazione all’azienda titolare dell’autorizzazione dell’immissione in commercio del farmaco che si sospetta coinvolto in una ADR.

Sia la rete nazionale di farmacovigilanza che direttamente dall’azienda titolare dell’AIC (Autorizzazione all’Immissione in Commercio) c’è un passaggio di dati verso la banca dati di Ultravigilance e si può notare come ci sia anche il flusso inverso che permette di condividere a tutti l’entità coinvolte le informazioni di farmacovigilanza.

L’agenzia europea dei medicinali EMA ha pubblicato una serie di moduli che vanno a descrivere le buone pratiche di farmacovigilanza e che si vanno a occupare di alcuni aspetti specifici in questo ambito. Nell’ambito del modulo 6 viene affermato quella che è la definizione di reazione avversa ai farmaci come una reazione indesiderata che può aver luogo quando il farmaco viene utilizzato nei termini dell’autorizzazione dell’immissione in commercio ma anche quando il farmaco viene utilizzato al di fuori di questi termini e addirittura quando la reazione avversa al farmaco è conseguenza di un’esposizione occupazionale.

Fondamentale infatti è la direttiva europea del 2010 in cui per la prima volta viene sancito che le reazioni avverse ai farmaci sono da considerare come quegli inconvenienti che possono avvenire quando i farmaci vengono usati conformemente alle indicazioni nel foglietto illustrativo ma anche quando i farmaci vengono usati al di fuori di queste indicazioni o addirittura l’esposizione al farmaco avviene in un’ottica professionale.

Per finire, nel decreto 30 aprile 2015 del ministero della salute viene effettivamente chiarito cosa si intende per reazioni avverse ai farmaci: “reazione nociva e non voluta conseguente non solo all’uso autorizzato di un medicinale alle normali condizioni di impiego ma anche agli errori terapeutici e agli non conformi alle indicazioni contenute nell’autorizzazione all’immissione in commercio quali l’abuso e l’uso improprio”.

Per evento avverso si intende qualsiasi avvenimento sfavorevole che si verifica durante un trattamento farmacologico; ebbene tra questi eventi avversi possono stare le reazioni avverse ai farmaci che ovviamente andranno diagnosticate come tali.

Diventa interessante analizzare quella che era la definizione classica di ADR in un documento dell’OMS del 1966 in cui si recita che: “la reazione avversa ai farmaci è una qualunque risposta a un farmaco che sia nociva non intenzionale, indesiderata che si verifica alle dosi normalmente usate nell’uso per la profilassi, diagnosi o terapia”.

Va aggiunto che le malattie iatrogene sono un tipo di disordine che vedono alla loro base l’esposizione a un farmaco. Ebbene in questa definizione classica sono identificabili alcune criticità; per quanto riguarda la dose normalmente usata nell’uomo, questa nozione è meno chiara di quanto sembra. Il termine “dannoso” risulta piuttosto vago e non vengono compresi in questo termine gli errori di trattamento come pure le reazioni avverse potenziali producibili da contaminanti eccipienti dei farmaci.

Per questo motivo risulta sicuramente esauriente la nuova definizione che ritroviamo nella direttiva dell’unione europea del 2010 che abbiamo già visto nelle precedenti pillola secondo la quale “qualsiasi risposta nociva e non voluta a un medicinale è una reazione avversa sia che si verifica alle dosi normalmente somministrate, sia nei casi di sovradosaggio, nei casi di uso al di fuori delle indicazioni date, sia che sia stato assunto il farmaco per abuso nella gestione del medicinale stesso in fase di prescrizione o di assunzione, inclusi gli insuccessi terapeutici”.

Specificità delle ADR

Una delle prime caratteristiche che in qualche modo identifica una ADR:

• ADR specifica: ha come causa esclusivamente un determinato farmaco; un caso saliente è quello della focomelia da talidomide nei neonati una volta che il farmaco veniva assunto dalla gestante. Un caso particolare che sottolineamo è quella del Practololo: beta bloccante che nell’uomo ha causato la sindrome oculo-mucoso-cutanea, è stato ritirato nel 1976 e questa sindrome è talmente specifica che non si è mai potuta evidenziare negli studi pre clinici in quanto non esiste un modello animale in cui si possa riscontrare.
• ADR aspecifica: si tratta di reazioni che possono essere provocate dall’esposizione a un farmaco ma che possono avere anche altre cause. Ad esempio, le reazioni cutanee chiaramente potranno essere dovute ad esposizioni a farmaci ma anche ad altre cause. La quasi totalità delle ADR conosciute sono aspecifiche.

Poiché di norma le ADR sono aspecifiche, diventa importante la diagnosi differenziale perché, ad esempio, l’eziologia della cefalea oltre che poter ricondurre a una esposizione a farmaci nitroderivati potrebbe essere riconducibile a tensioni muscolari, patologie oculari e ipertensione; come detto le reazioni cutanee possono essere conseguenze a esposizioni ad antibiotici ma anche a contatto con detergenti o sostanze chimiche. Inoltre, a volte va tenuto conto della multesistemicità che caratterizza queste ADR, ad esempio gli ACE inibitori usati come antiipertensivi possono dare reazioni cutanee ma anche tosse e angioedema.

Reazione avversa inattesa

Altre caratteristiche che può avere una ADR è quella di essere inattesa. Si intende per ADR inattesa una ADR la cui natura o gravità non è indicato e non corrisponde a quanto riportato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto. Al contrario, abbiamo delle ADR prevedibili ed evitabili in altri casi o perché sono in letteratura, perché dipendono da un utilizzo inappropriato in base alle evidenze, per possibili interazioni di farmaci o perché il paziente abbia già manifestato allergie a farmaci della classe stessa.

Esempi di ADR prevedibili ed evitabili è quello della somministrazione di Penicilline o antibiotici macrolidi in pazienti con storia documentata di allergia a questo tipo di farmaci oppure la somministrazione dell’antiemetico Metoclopramide a pazienti affetti da morbo di Parkinson.

Classificazioni delle ADR

Le modalità di classificazioni sono multiple, andremo ad analizzare ad esempio la classificazione secondo la loro frequenza, successione cronologica, gravità, dosi dipendenza, tempo di insorgenza-reazione e suscettibilità del paziente.

Classificazione secondo la gravità o severità

• ADR viene definita grave in determinate situazioni:
  • Quando è necessaria la sospensione del trattamento col farmaco sospettato o la terapia venga cambiata o sia necessario un antidoto
  • Quando viene richiesta la ospedalizzazione o un aumento della durata della stessa o addirittura un ricovero in terapia intensiva
  • Quando l’esposizione al farmaco determina una persistenza di disabilità
  • Quando sussiste pericolo di morte o quando si ha la morte

Classificazione secondo la frequenza

• ADR definita:
  • Molto frequente: >1/10 pazienti nel caso di ipoglicemia da antidiabetici orali
  • Frequente: >1/100 e <1/10 pazienti nel caso di tosse da Ace inibitori
  • Infrequente: >1/1000 e <1/100 pazienti nel caso di miopatia da statine
  • Rara: >1/10.000 e <1/1000 pazienti nel caso di rabdomiolisi da statine
  • Molto rara: <1/10.000 pazienti nel caso di rottura del tendine da Achille da antibiotici fluorochinoloni

Classificazione secondo il meccanismo

• Gli effetti collaterali sono:
  • Effetti collaterali: accompagnano l’azione terapeutica e che sono legati all’azione principale farmacologica del farmaco come cefalea da nitrati
  • Effetti tossici: rimandano all’utilizzo di dosi sovraterapeutiche ad esempio le aritmie da digitale
  • Reazioni immuno-mediate: coinvolgono le reazioni allergiche in casi in cui i farmaci possono indurre formazione di antigeni come il caso di orticaria da amoxicillina, caso più grave shock anafilattico da amoxicillina
  • Reazioni idiosincrasiche o farmacogenetiche: legate a variazione su base genetica che possono incidere sulla farmacocinetica di alcuni farmaci, ad esempio è nota l’apnea da succinilcolina in alcuni pazienti
  • Farmacodipendenza: si intende il desiderio compulsivo di assumere un farmaco