Appunti farmacovigilanza

ANALISI STATISTICA – IPOTESI NULLA E IPOTESI ALTERNATIVA

Vediamo come vengono valutati i risultati degli studi clinici ossia gli end point. Nell'ambito dell'analisi statistica, come sempre in ambito biologico, viene considerata l'ipotesi nulla e alternativa. L'ipotesi nulla H0 fa riferimento al fatto che il nuovo farmaco in sperimentazione possa non essere migliore del trattamento disponibile ossia del farmaco comparatore, del confronto del gruppo controllo; al contrario, l'ipotesi alternativa H1 ipotizza invece che il nuovo farmaco in studio possa essere migliore del trattamento disponibile. È chiaro che l'auspicio dei ricercatori è quello di poter accettare l'ipotesi alternativa ma nel caso ciò non venga fatto ossia non si possa rigettare sulla base dei risultati l'ipotesi nulla, significa che non abbiamo risultati tali che ci permettano di escludere l'ipotesi nulla che non per questo risulta essere sicura al 100%.

Passando alla considerazione relativamente all'ipotesi nulla e alternativa vanno tenuti in conto due tipi di errori concettuali visti nella tabella: nelle colonne abbiamo ciò che accade a livello della realtà cioè l'ipotesi nulla può essere vera o falsa. Poi invece nelle righe leggiamo quelli che sono le conclusioni dei ricercatori che vanno in senso del rifiuto (ipotesi nulla) o conferma. L'incrocio di colonne e righe evidenzia due tipi di errore: un errore detto alfa di un falso positivo e consisterà nel rifiutare l'ipotesi nulla quando nella realtà è vera oppure avremo il caso in cui verrà confermata l'ipotesi nulla e una situazione in cui nella realtà l'ipotesi nulla sarebbe falsa e questo sarebbe una sorta di falso negativo e diamo a questo errore il nome della beta. In pratica, se passiamo a una situazione di uno studio clinico possiamo immaginarci che la questione sia quella di.

Un’efficacia o un’inefficacia di un trattamento con un nuovo farmaco, quindi l’ipotesi nulla è che non ci sia efficacia maggiore del controllo e l’ipotesi alternativa è che sia efficace e anche in questo caso di possono generare errori di primo tipo alfa (falsi positivi) o errori di secondo tipo beta (falsi negativi). In termine di sicurezza, al posto dell’efficacia potremmo avere l’insorgenza di un effetto avverso e anche in questo modo si agirebbe analogamente.

Errore alfa: Nel dettaglio cosa significano questi errori di tipo alfa e beta? È una misura della significatività statistica del test e rende conto della probabilità di rifiutare H0 (ipotesi nulla) quando questa è vera ed è un risultato definito spurio. Ovviamente ci si propone di avere un alfa ridotta. I valori di alfa considerati 0.10, 0.05, 0.01, in realtà questo valore stabilito ad inizio dell’esperimento e che accetta un dato livello.

di casualità che non potrà mai essere azzerato, per convenzione assume molte volte i valori di 0,05. : fa riferimento alla probabilità di rifiutare H1 accettando l'ipotesi nulla quando invece l'alternativa è quella vera. Qui si fa riferimento alla differenza 1 di beta quindi 1-beta detta potenza del test. La potenza di una potenza è la probabilità di ottenere una significatività statistica quando realmente la sostanza provata è efficace. I valori considerati in questo parametro sono 0.8, 0.9, 0.95. È chiaro che ci si propone di avere una potenza elevata perché c'è il rischio altrimenti di andare ad avere dei falsi negativi e quindi di perdere il valore del nuovo trattamento. Dimensioni del campione: va tenuto conto che la differenza statistica si propone di, a partire da un campione di soggetti selezionati in base a criteri di inclusione ed esclusione, di andare a rappresentare quello cheaccade in una popolazione maggiore dal quale è statoestratto il campione stesso. La statistica differenziale si propone di valutare in quale misural'informazione estratta dal campione, che è una stima puntuale, rappresenti quello che è lasituazione reale. Sicuramente questa precisione di una stima puntuale è direttamenteproporzionale alla numerosità del campione stesso e in effetti, se andiamo a considerare qualisono gli elementi che determinano poi tramite l'utilizzo di programmi calcolatori, ladimensione di un campione dipende da: - Significatività statistica stabilità cioè l valore di alfa e se si vorrà avere un alfa piùpiccolo si dovrà aumentare il numero dei soggetti nel campione - La potenza desiderata e in questo caso per averla maggiore il campione dovràessere numericamente cospicuo - La differenza più piccola che si ha interesse ad accogliere nello studio detta delta epercogliere un piccolo delta si dovrà avere un maggior numero di soggetti nel campione. La variabilità del fenomeno: tanto è maggiore tanto si rifletterà su un numero più alto di soggetti reclutati per lo studio. Un esempio è il caso di un farmaco di riferimento che riduce la pressione sistolica di 25 mmHg, il nuovo farmaco in studio per essere competitivo stabilisce che debba ridurre la pressione di almeno 30 mmHg, quindi 5 mmHg in più. La deviazione standard viene stimata di 10 mmHg e si adotta un'alfa del 5% e una potenza del 90%. Come si vede già dall'aspetto del layout, è la schermata di un computer che rende conto dei dati che abbiamo inserito. Quindi, l'ipotesi 0 ipotizza che la media del gruppo 1 e del gruppo 2 siano uguali, stabilisce l'alfa e va a definire quelle che sono le medie che noi ci aspettiamo in termini di risultato, quindi 25 mmHg per lo standard e 30 mmHg per il nuovo trattamento e alla.

Al fine di ottenere una omogeneità adeguata, è necessario reclutare almeno 85 soggetti per gruppo, secondo le condizioni che abbiamo impostato. Nell'esempio successivo, nella tabella sottostante, possiamo vedere come il numero di soggetti da reclutare per costruire il campione varia a seconda dei valori di alfa, potenza e delta che vengono stabiliti. Ad esempio, considerando una potenza pari a 0.9 (che è spesso utilizzata negli studi), con un alfa di 0.05 otteniamo una selettività che tiene conto in modo evidente della differenza minima nella risposta farmacologica che vogliamo rilevare. Se riducessimo la potenza, cosa che avviene molto raramente, i numeri cambierebbero pur mantenendo fisso l'alfa a 0.05. Sulla base di queste considerazioni, nel grafico sottostante viene considerata una potenza del 0.9 e saranno sufficienti 40 soggetti per condurre il nostro studio.

Se invece il delta viene dimezzato a 0.25 (tracciato rosso) vediamo che va a intersecare la tratteggiata relativa alla potenza 0.9 in corrispondenza di una numerosità di 160 soggetti. Sempre relativamente alla numerosità del campione, nell'ultimo esempio più concreto è evidente che la dimensione del campione è un compromesso tra quanto sia plausibile una differenza (un delta atteso) e i costi del trial clinico in termini di reclutamento di soggetti. Ad esempio, nell'ipotesi che un nuovo farmaco antiaggregante piastrinico riduca gli eventi vascolari maggiori del 50% rispetto al gruppo convenzionale con l'aspirina, in questo caso analogo al precedentemente emergerebbe una numerosità calcolata di circa 1000 pazienti, tuttavia è noto che l'aterosclerosi ha natura multifattoriale e non è plausibile un delta come il precedente e che un antiaggregante possa ridurre il rischio del 10-15% rispetto al trattamento standard.questo caso la numerosità calcolata passa a circa 20.000 mila pazienti. Il compromesso in termini di numerosità del campione proposto in sede di disegno dallo sperimentatore è valutato e giudicato dai comitati etici nell'ambito dell'autorizzazione a svolgere uno studio clinico. INTERPRETAZIONE DEI RISULTATI Nella fase conclusiva di questi studi si deve arrivare a un'interpretazione dei risultati e viene fatto applicando dei test statistici che sono di diverso tipo e che non sono oggetto di questi cenni di statistica. Questi test, sempre sulla base dei dati campionari e con un certo grado di probabilità, permetteranno di decidere secondo due opzioni: respingere l'ipotesi nulla quindi accettare l'ipotesi alternativa H1 oppure affermare che non esistono elementi sufficienti per respingere l'ipotesi nulla. La scelta è basata sulla probabilità di ottenere per caso il risultato osservato nel campione. Quanto piùè piccola questa probabilità di ottenere dal caso questo risultato, tanto più è improbabile che l'ipotesi nulla sia vera e si possa accettare l'alternativa. Dal punto di vista della consuetudine il livello di probabilità legata alla significatività del risultato di un test, fa riferimento a 3 livelli; il livello di soglia delle probabilità alfa è quello 0.05 che significa un 5% e diciamo che, se il confronto delle medie del gruppo trattato e controllo risulta differente con:

• P < 0.05, il risultato del test è significativo e normalmente indicato con un *
• P < 0.01 il risultato del test è molto significativo ed è indicato con due **
• P < 0.001 il risultato del test è altamente significativo e indicato con tre ***

Il ruolo dei test statistici: sicuramente importante ma non assoluto; gli autori fin dagli anni '20 del secolo scorso affermavano che il test non dava un valore finale.ma è uno strumento che aiuta il ricercatore a prendere una decisione; la linea che divide la classe probabile dalla improbabile è un minimo arbitraria tanto è vero che abbiamo detto P < 0.05, immaginatevi che la differenza che ci può essere tra valutare in un modo o nell'altro una P di 0.049 oppure una P di 0.051: la differenza chiaramente non sta nell'aspetto matematico. Oltretutto, diventa importante come è stato ottenuto un valore di P; ad esempio è chiaro che un valore di P di 0.05 ottenuto con un valore piccolo rappresenta una forte evidenza come sarà bene accompagnare il calcolo di tale parametro con una valutazione anche con un intervallo di confidenza che ci da ulteriori indicazioni sul significato di questo valore. Sicché con grandi campioni anche piccole differenze che non hanno un significato clinico, risultano alla finesta statisticamente significativi e diventa importante considerare il rapporto tra lasignificatività statistica e il valore clinico. In effet