Farmacoterapia - parte II

CALCIO ANTAGONSITI

Sono farmaci bloccanti i canali ionici al calcio però il termine “antagonista” si applica ai

recettori e non ai canali ionici.

I canali del calcio su cui agiscono i calcio antagonisti sono canali di tipo L. La classe L

(long lasting) comprende canali voltaggio operati che hanno una cinetica di attivazione

lunga. Sono gli unici canali del calcio su cui agiscono i nostri farmaci. I canali di tipo L

sono codificati da una famiglia genica, che sono i Cav-1, di cui ne esistono tante

isoforme.

I canali di tipo 1.2 sono espressi contemporaneamente sia nel miocardio sia nella

muscolatura liscia scheletrica. Gli altri li troviamo espressi a livello del sistema nervoso,

nella muscolatura scheletrica e a livello endocrino e sensoriale. Questo particolare

sottotipo 1.2 è lo stesso identico che troviamo sia nel cuore che nei vasi.

Abbiamo tre classi principali di calcio-antagonisti:

Calcio antagonisti fenilalchilamminici: Verapamil.

1- l’unico utilizzato in clinica è il È

uno tra quegli che consideriamo calcio antagonisti con azione prevalentemente cardiaca.

Calcio antagonisti benzotiazepinici: Diltiazem.

2- com il È l’unico rappresentante della

categoria delle benzotiazepine ad essere usato in clinica. Ha azione sia cardiaca sia

vascolare, in cui gli effetti cardiaci sono rilevanti e apprezzabili.

Calcio antagonisti diidropiridinici:

3- rappresentano la classe più ampiamente

sviluppata di Calcio antagonisti, in cui andiamo ad avere un’ampia scelta di molecole.

Nifedipina, Felodipina

Nella prima generazione troviamo la nella seconda generazione la

e quelle di ultima generazione come l’Amlodipina.

Il canale è lo stesso e lo troviamo sia a livello cardiaco sia a livello vascolare.

Quello che cambia tra i tre tipi di calcio antagonista è che hanno strutture chimiche

diverse. Questo conferisce il fatto che il sito id legame del canale dei tre tipi di calcio-

antagonisti è topograficamente differente, quindi i tre tipi di calcio-antagonista si legano

su tre zone differenti del canale, esercitando lo stesso effetto.

Farmaci come il Verapamil e Diltiazem hanno un legame a frequenza-dipendente: il loro

legame è favorito da una rapida fluttuazione del canale dallo stato aperto allo stato

chiuso. Tanto più questo canale oscilla tra i due stati, aperto, chiuso, inattivato, più questi

farmaci si innamorano di questo canale. Più il canale da questo punto di vista è pigro, più

questi farmaci sono disinteressati al legame con il canale stesso.

Le Diidropiridine non hanno questa azione frequenza-dipendente. Il loro sito di legame è

disponibile alla stessa maniera a prescindere dalla veloce transizione tra i vari stati del

canale.

Qual è la conseguenza?

Tra un canale della muscolatura miocardica e un canale della muscolatura liscia vascolare

quello che transita più veloce tengo tra lo stato aperto e chiuso è quello cardiaco. I canali

vascolari diventano sincronizzati e si aprono quando c’è un elemento vaso contratturante.

Il Verapamil e Diltiazem riescono a legare meglio il canale cardiaco e hanno un’azione

cardiaca più evidente rispetto alle Diidropiridine che sono vaso specifiche.

Che cosa significa blocco dei canali del calcio?

Significa andare ad impedire un ingresso di calcio nelle cellule lisce muscolari vascolari e

miocardiche.

Ad esempio, quando abbiamo uno stimolo vaso contratturante, prendiamo una

noradrenalina che attraverso i recettori alfa1 stimola la vasocostrizione, abbiamo visto

che il blocco dei recettori alfa1 potrebbe essere una strategia.

Posso giocare anche in un’altra maniera. Lascio stimolare il recettore alfa1, si attiva,

meccanismo inositidico, attivazione dei recettori nel reticolo, liberazione di calcio. 32

Il calcio aumenta ma questo calcio da solo non basta, attiva i canali che portano alla

depolarizzazione indotta dalla liberazione di calcio, la cellula si depolarizza, si apre il

canale del calcio sulla membrana, rientra altro calcio. A questo punto le concentrazioni di

calcio diventano robuste e si ha contrazione.

A livello cardiaco abbiamo una situazione analoga, anche se abbiamo un altro tipo di

recettore. Se blocco questi canali al calcio da cui abbiamo questo afflusso, di fatto taglio

la strada ad uno dei meccanismi vaso-contratturanti muscolari fondamentali, che

supportano l’aumento di calcio citoplasmatico fondamentale per la contrazione.

Il canale del calcio bloccato rappresenta un meccanismo potente di inibizione dell’attività

muscolare. Se parliamo di muscolatura liscia vascolare, ovviamente il blocco dei canali

del calcio è un meccanismo vasodilatatorio.

Per Verapamil e Diltiazem questo si traduce in un’azione a livello cardiaco.

Per le Diidropiridine l’azione vasodilatatoria è meno inquinata dal meccanismo cardiaco.

Se andiamo a valutare i parametri vasodilatazione arteriosa periferica su arteriose di

resistenza, contusione atrioventricolare, riduce la conduzione atrioventricolare, riduce

l’ionotropismo e ha effetti sia vascolari sia cardiaci.

Verapamil è un vasodilatatore, ha azione di rallentamento della conduzione

atrioventricolare anche più forte del Diltiazem, ha un’azione inotropa negativa perché

toglie calcio anche dal miocardiocita.

Le Diidropiridine sono potenti vasodilatatori, ma le azioni cardiache sono tendenzialmente

minori.

Farmacocinetica:

I calcio antagonisti da un punto di vista farmacocinetico hanno livelli di biodisponibilità

generalmente apprezzabili, anche se qualche caso insolito esiste. Amlodipina ha una

biodisponibiltià elevata ed evita molto lunga, quindi è l’ideale per una terapia cornica.

L’emivita lunga mi consente una somministrazione orale abbastanza diradata. Quasi tutti

danno metaboliti inattivi e quasi tutti sono escreti come farmaco immodificato e come

metaboliti inattivi dall’emuntorio renale. In linea di massima sono farmaci abbastanza

sicuri.

Per i calcio antagonisti c’è una correlazione tra concentrazione plasmatica ed effetto

farmacologico, che si traduce in un buon controllo sulla risposta farmacologica.

I calcio antagonsiti sono presenti su tutte le linee guida come farmaci di prima scelta nel

trattamento dell’ipertensione. Le linee britanniche si permettono di fare una sfumatura sul

tema: si permettono di dare non solo i farmaci di prima scelta ma di suggerire am medico

che se il paziente è un iperteso con età superiore ai 55 anni è meglio il calcio antagonista,

se invece, il paziente è giovane è meglio dare un farmaco del sistema renina-

angiotensina.

Tossicità:

Sono vasodilatatori molto forti prevalentemente sul distretto arterioso ed hanno quindi

effetti avversi legati a questa vasodilatazione: edemi, vampate per vasodilatazione

periferica, tachicardia per via riflessa e questa la danno sopratutto i Diidropiridinici.

Causano un abbassamento eccessivo della pressione, collasso e debolezza. Questi effetti

riesco a correggerli con un aggiustamento posologico.

Nel caso del Verapamil e del Diltiazem hanno un effetto possibile di interazione con altri

farmaci perché sopratutto il Verapamil è un inibitore della PgP, implicata nell’assorbimento

di farmaci. Infatti il Verapamil è utilizzato in farmacologia sperimentale proprio come

inibitore della PgP e quindi come farmaco di riferimento. 33

Se do questo farmaco per uso clinico ad un paziente devo tenere conto che questo

inibendo la PgP può interferire con altri farmaci che sono substarto della PgP. Se prendo

un farmaco substrato della PgP, come la Digossina, insieme al Verapamil ho un rischio si

sovraesposizione. Blocco la PgP, entra di più e quindi a parità di dose io credevo di aver

preso la dose giusta, ma in realtà è una dose amplificata. Nel caso di farmaci a basso

indice terapeutico questo può esporre al pericolo di effetti letali.

Non hanno effetti metabolici quindi non interferiscono né con il metabolismo dei lipidi né

con il metabolismo del glucosio.

Tutti hanno azione vasodilatatoria e i Diidropiridinici ce l’hanno particolarmente

accentuata, ma il cuore come risponde?

abbassa la pressione, tra l’altro abbastanza rapidamente ed in modo imponente, i centri

vasomotori bulbari rispondono, chiamano il simpatico a rispondere e quindi ho azione a

livello sia cardiaco sia muscolare. Perché il Diidropiridinici mi dà tachicardia e gli altri no?

Intanto perché l’azione vasodilatatoria è più forte e quindi l’abbassamento di pressione è

più imponente e poi perché l’altro è cardio-depressivo.

Verapamil e Diltiazem hanno azione sui canali del calcio a livello cardiaco e quindi l’azione

cardiaca è meno visibile: sono meno vasodilatatori e hanno anche questa azione di

sedazione a livello cardiaco, quindi il problema della tachicardia riflessa è molto più

importante e frequente nei Diidropiridinici.

Il Verapamil interagisce con atri farmaci: è un inbitore della PgP che può interagire con

altri farmaci.

Le Diidropiridine in molti casi sono substrato del CYP450 e ciò vuol dire che loro

subiscono interazioni.

Guardiamo l’andamento plasmatico della Felodipina, da sola e in associazione con succo

di pompelmo. La curva cresce perché ne entra di più, perché subisce minor metabolismo

di primo passaggio e perché quello che entra viene metabolizzato più lentamente e

aumenta l’area sotto la curva, perché diminuisce la clearance. 34

FARMACI DEL RAS

I farmaci del sistema renina-angiotensina sono di grande soddisfazione dal punto di vista

clinico perché funzionano attraverso meccanismi che vedono toccare diversi siti d’azione.

I siti d’azione ovviamente sono il letto vascolare e la muscolatura liscia vascolare; in parte

hanno azione diretta o indiretta anche a livello cardiaco e sul rene.

I farmaci del sistema renina-angiotensina li possiamo suddividere in tre grandi categorie.

Le tre categorie per ordine cronologico di utilizzo clinico e quindi di immissione in

commercio sono:

ACE-inibitori:

• sono inibitori dell’enzima convertente l’angiotensina.

-Captopril

-Ramipril

-Enalapril

-Lisinopril

Sartani:

• sono farmaci antagonisti del recettore dell’angiotensina II

-Losartan

-Valsartan

-Irbesartan

Farmaci inibitori della renina:

• la terza classe, quella più nuova, vede come unica

molecola in commercio Aliskiren

Ripasso della fisiologia…

Stiamo parlando di farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina. In realtà è più

corretto parlare di farmaci che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone. A

valle di questo sistema