Farmacoterapia - parte II

Strategie farmacologiche per il controllo dei principali fattori di rischio cardiovascolare

Qualche volta non vado a curare uno stato patologico vero e proprio, ma vado a creare una profilassi nei confronti di uno stato "patologico" nell'ottica preventiva, quindi per evitare che quello stato vada a sfociare in una situazione più grave. L'ipertensione arteriosa non può essere considerata una vera e propria patologia, ma piuttosto è una situazione borderline. La definiamo patologica non tanto perché essa stessa in quel momento in cui compare crea una situazione di sofferenza o di disagio o comunque di malattia, ma perché in un'ottica prospettica questo stato è prodromico, ovvero favorisce aumentando l'incidenza di determinati eventi che sono patologici per davvero, come ad esempio l'ictus o l'infarto.

Nell'ambito cardiovascolare non parliamo della correzione dello stato patologico, ma di correzione di un rischio: abbattiamo la probabilità che il soggetto vada incontro a questa situazione. Se guardiamo quelle che sono state le cause di morte in questo decennio nella nostra società, moriamo principalmente per cause correlate al cardiocircolatorio. Se poi le sommiamo all'ictus diventano la vista principale di morte, di gran lunga superiore al rischio oncologico. L'infarto è una situazione particolarmente insidiosa perché spesso va a colpire persone che sono ancora in una fase operativa della loro vita.

Il rischio cardiovascolare è costituito da tutta una serie di situazioni che vanno a creare condizioni favorevoli affinché un determinato individuo o una determinata popolazione di individui veda comparire nell'arco di un periodo relativamente breve (qualche anno) un evento tipo infarto del miocardio.

Principali fattori di rischio cardiovascolare

• Diabete mellito: è una malattia metabolica ed influenza per un fattore di circa 2. Questo significa che a parità di altri fattori se un soggetto è diabetico vede aumentare di due volte il rischio di avere questa patologia. Quindi in 10 anni il doppio delle persone diabetiche a parità di altre condizioni avranno l'evento negativo. Questo aumento di due volte significa tante centinaia di persone.
• Ipertensione: questa patologia incide con un fattore di circa 1,5.
• Dislipidemia: è un'alterazione dei più importanti parametri metabolici, come la colesterolemia. In pazienti con una colesterolemia elevata si ha un aumento di un fattore di 2,3.

La cosa interessante e allarmante allo stesso tempo è che se osserviamo le zone di intersezione di questi fattori vediamo che sono tra loro sinergici. Se sono iperteso e contemporaneamente dislipidemico mi aumenta di quasi 4 volte il rischio di contrarre un evento negativo; se sono iperteso e diabetico, il fattore mi aumenta di quasi tre volte; se sono ipercolesterolemico o e diabetico mi aumenta di quasi quattro volte; se ho tutte e tre i fattori il rischio mi aumenta di un fattore 6,2.

Accanto a questi tre fattori esistono altri fattori altrettanto importanti che intervengono come fattori modificabili di rischio e tra questi abbiamo il fumo, la sedentarietà, il sovrappeso e l'obesità. Ci sono poi dei fattori che influenzano il rischio cardiovascolare ma che non sono modificabili, e tra questi vediamo il genere e il sesso: notoriamente il sesso maschile è più esposto all'incidenza di rischio cardiovascolare rispetto alla donna pre-menopausale, l'anamnesi familiare e poi il fattore anagrafico.

Carta del rischio cardiovascolare

Sono state introdotte le cosiddette carte del rischio cardiovascolare per le persone oltre i 40 anni. Sulla base di quella che mi viene assegnata come cartella e sulla base di altre due variabili io vado a vedere dove mi colloco. Questi colori differenti mi dicono a che livello di probabilità da ora a 10 anni io avrò la probabilità di sperimentare un incidente cerebrovascolare o cardiovascolare. Queste carte sono applicabili a tutti coloro che non hanno già avuto una storia cardiovascolare pregressa. Se nella tabella mi tocca il colore verde tenue questo corrisponde al livello minimo di rischio, ovvero meno del 5%. Il colore verde scuro prevede un'incidenza che oscilla tra il 5 e il 10%. Il colore giallo rappresenta un rischio del 15% e così via fino ad arrivare al colore viola, che è la peggiore delle situazioni perché il paziente ha oltre il 30% di probabilità di avere un infarto in 10 anni. Su 100 individui con il colore viola, 30 non arrivano a 10 anni o se ci arrivano vengono uccisi da un infarto o da un ictus o comunque ne subiscono le conseguenze, che spesso e volentieri sono molto gravi.

Le carte sono divise tra il sesso maschile e quello femminile; sono ulteriormente suddivise in altre due categorie: maschi non diabetici e femmine non diabetiche sopra, maschi diabetici e femmine diabetiche sotto. Il verso resta comunque predominante nei non diabetici rispetto ai diabetici in entrambe le categorie.

Andiamoci a collocarci in uno di questi grossi riquadri: ad esempio, se sono una donna diabetica. Le tre cartelle a sinistra di ognuno di questi quattro riquadri sono relative ai non fumatori, mentre quelle a destra sono relative ai fumatori. Vediamo subito che essere un fumatore è peggio che essere un non fumatore. Per scegliere tra le tre sottocartelle interviene il discorso anagrafico; se io sono nella decade tra i 40 e i 50 anni avremmo le cartelle in basso: se sono tra i 50 e i 60 sto nel mezzo; se sono tra i 60 e i 70 sto sopra. Andare a fare statistiche di incidenza di patologie cardiovascolari in soggetti superiori a 70 anni non ha un grande significato, quindi queste cartelle si fermano al raggiungimento del settantesimo anno di vita.

Ad esempio, prendiamo un maschio di 63 anni non diabetico e non fumatore. A questo punto ci muoviamo sull'asse orizzontale, dove ho i mg/dl di colesterolemia totale e sull'asse verticale, dove ho i mmHg di pressione sistolica. Al crescere della pressione arteriosa e al crescere dei livelli di colesterolemia, il colore varia dal verde verso colori più negativi. Lo stesso dicasi spostandosi in orizzontale da sinistra verso destra; all'aumentare della colesterolemia vado da rischi più bassi verso rischi più alti. Ancora peggio è se vado in diagonale dal basso verso l'alto.

Il paziente preso in esame, ha una pressione arteriosa di 164 mmHg ed una colesterolemia di 256 mg/dl, ha un rischio abbastanza elevato. Se ho una colesterolemia al di sotto di 170 mg/dl ho un rischio molto basso.

Correzione dei fattori di rischio

Dal punto di vista terapeutico queste cartelle sono importanti perché dal punto di vista terapeutico abbiamo vari strumenti. Per prima cosa posso avere una correzione del diabete.

Se prendo lo stesso paziente 63enne maschio non fumatore ma stavolta diabetico, a parità di stessa colesterolemia e pressione arteriosa ha un grado di rischio più alto. Relativamente alla correzione di colesterolemia e della pressione arteriosa, queste tabelle mi guidano in modo particolarmente utile.

Se io sono il solito maschio 63enne con una pressione arteriosa di 175 mmHg e una colesterolemia di 250 mg/dl, se mi sposto in termini di colesterolo o di pressione, il rischio rimane comunque rosso. Quindi in questo tipo di paziente la strategia migliore consiste nell'agire andando ad abbassare entrambe le variabili, vado in diagonale e si vede che guadagno un gradino.

Altra situazione è quella in cui ho un'ipertensione meno drastica, colesterolemia uguale. Se vado a correggere solo il colesterolo il paziente migliora, così come migliora se gli correggo la sola pressione. Ma se correggo entrambe le variabili ho un guadagno molto maggiore. In certi casi posso vedere più conveniente muovermi in un solo asse perché muovermi sull'altro ha poca utilità.

Dal punto di vista delle strategie farmacologiche, le carte del rischio cardiovascolare sono uno strumento particolarmente utile dal punto di vista del medico perché mi guidano per capire chi ho davanti e per capire che cosa serve al paziente. Possiamo decidere di agire abbassando la lipidemia oppure la pressione arteriosa, ma anche abbassandole entrambe.

Antiipertensivi

Gli antiipertensivi sono quei farmaci che mi permettono di abbassare il rischio cardiovascolare spostandomi dall'alto verso il basso nelle carte del rischio cardiovascolare. Tornando alle casistiche, in questo caso vediamo le morti suddivise in base al fattore di rischio. Vediamo che ancora una volta il principale fattore di rischio di morte è la pressione arteriosa elevata, ma anche l'ipercolesterolemia, il sovrappeso e il fumo di tabacco. Se abbassiamo la pressione arteriosa sicuramente aumentiamo la probabilità che l'individuo sopravviva più a lungo.

Diagnosi e trattamento dell'ipertensione

Cerchiamo di capire da un punto di vista diagnostico quando parliamo di pressione alta. Un individuo è considerato normoteso quando ha livelli di pressione sistolica inferiori a 120 mmHg e diastolica inferiore a 80 mmHg. Ancora tollerabile è uno stato in cui la pressione sistolica è al di sotto dei 140 mmHg e la diastolica è al di sotto dei 90 mmHg; qui siamo in una situazione non ancora farmacologica, cioè in questo caso non interveniamo mai con un approccio farmacologico ma cerchiamo di rimediare le cattive condizioni di vita e gli stili di vita.

Cominciamo a parlare di ipertensione, come situazione clinicamente definibile quando superiamo i livelli di 140 mmHg di pressione sistolica e se superiamo i 90 mmHg di pressione diastolica. Quando iniziamo ad avere una situazione clinicamente rilevante possiamo distinguere vari gradi di ipertensione perché non è la stessa cosa se da valori intorno a 140 mmHg mi sposto verso valori sopra i 180 mmHg di pressione sistolica. Noi conosciamo infatti un'ipertensione lieve, un'ipertensione moderata e un'ipertensione grave.

Diversa è la collocazione nosologica e diagnostica di livelli pressori ancora più elevati. Se abbiamo livelli di pressione massima/minima minori di 219/110 mmHg si ha un episodio acuto di ipertensione che va oltre l'ipertensione grave. Questo è un qualcosa di acuto perché dura relativamente poco. Peggio ancora se superiamo i livelli limite di 219/110; in questo caso si ha un'urgenza ipertensiva perché siamo ad un livello di danneggiamento d'organo acuto e in questi casi richiedono un trattamento del tutto diverso. Mentre l'ipertensione dallo stadio 1 allo stadio 3 è una situazione cronica che si cura con terapie antiipertensive croniche, quando siamo di fronte a queste emergenze acute abbiamo un altro approccio perché al paziente va fatto un'endovenosa di un vasodilatatore acuto.

Concetti di pressione arteriosa

Che cosa è la pressione arteriosa? Abbiamo un sistema circolatorio chiuso costituito da un recipiente che è l'alveolo cardiocircolatorio: atri, ventricoli, vene e arterie. È un sistema costituito da un insieme di tubi tra loro comunicanti e per questo può essere considerato un sistema chiuso. Le pareti di questo recipiente però non sono rigide ma sono pareti elastiche. In questo volume virtuale abbiamo una certa quantità di sangue, che esercita sulle pareti del recipiente una certa pressione. Questa è la pressione arteriosa. In questo letto vascolare il sangue viene pompato all'interno del cuore con una certa forza e questa è la gittata cardiaca. Quello che conta non è soltanto quanto fluido butto fuori dalla pompa ma anche qual è la resistenza che questo fluido incontra all'uscita della pompa. La resistenza periferica è data sostanzialmente dal tono vascolare delle arteriose di resistenza.

Le arterie di resistenza sono insieme alla gittata cardiaca il principale regolatore della pressione arteriosa. Essendo il prodotto tra questi due fattori, qualunque fattore che aumenti la gittata cardiaca e/o che aumenti la resistenza periferica, aumenterà la pressione arteriosa. Viceversa, qualunque cosa mi vada a influire negativamente sulla gittata cardiaca e/o sulla resistenza periferica mi diminuirà la pressione arteriosa. La gittata cardiaca rappresenta la quantità di sangue che esce nell'unità di tempo. Questo fattore è condizionato ad esempio dal livello del precarico. Se il cuore batte con una data frequenza e con una data forza di contrazione, essendo il ventricolo sinistro un recipiente che si deve svuotare, più aumenta il precarico più aumenta il sangue che arriva al cuore a parità di frequenza e a parità di inotropismo.

Anche il volume dei fluidi circolanti è un fattore importante. Se nello stesso alveolo circolatorio ho 5 litri di sangue o ne ho 6 a parità di altre condizioni, se ho una ipervolemia avrò maggiore pressione arteriosa, mentre se ho una ipovolemia avrò una minor pressione arteriosa.

Altri parametri che influenzano la pressione arteriosa sono la contrattilità e la frequenza cardiaca. Se nell'unità di tempo il mio cuore effettua in un minuto 60 sistole, a parità di svuotamento, o me ne fa 80, in questo ultimo caso ho un aumento della gittata cardiaca. Influisce anche l'aumento della forza di contrazione: a parità di frequenza e di precarico, se il ventricolo spreme di più o di meno, cambia la frazione di eiezione ventricolare, cioè cambia la quota di sangue che viene buttata fuori dalla sistole rispetto al sangue spremuto dal ventricolo. Quando si aumenta la contrattilità si svuota meglio.

Le resistenze periferiche della muscolatura liscia vascolare sono condizionate dalla vasocostrizione della muscolatura delle arteriose periferiche. Se si allenta la tensione della muscolatura liscia vascolare, aumenta il lume delle arteriose di resistenza e quindi abbassa la pressione sistolica. La pressione la misuriamo tra l'uscita del sangue dalla valvola aortica e le resistenze periferiche.

A loro volta questi fattori meccanici rispondono ad un qualcos'altro. Per esempio per quanto riguarda il volume dei fluidi, quindi il precarico, più volume ho nel circolo, quindi più volume avrò nel letto venoso e più volume andrò a versare nel cuore affinché lo ributti nuovamente nel circolo e quindi questo fattore è influenzato dai livelli di sodio. Questo controlla anche la funzione renale, che è sotto stretto controllo di tutta una serie di parametri nonché del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che vedremo essere un target nella terapia cardiovascolare.

Sistema nervoso e controllo della pressione

Chi condiziona la contrattilità e il tono dei vasi è il sistema nervoso vegetativo. Quando abbiamo paura si alza la pressione arteriosa perché si attiva il simpatico. Questo agisce attraverso mediatori nervosi umorali, quali noradrenalina e adrenalina, andando a stimolare recettori beta1 cardiaci e portando a un aumento della frequenza, un aumento della forza di spremitura del cuore, ma agisce anche sui recettori alfa 1 vascolari dando vasospasmo.

Il sistema renina-angiotensina ed il sistema simpatico tra di loro hanno una capacità di interazione. Il sistema nervoso fa da centralina di controllo. Abbiamo individuato così i protagonisti del controllo della pressione arteriosa e quindi indirettamente abbiamo già in qualche modo visto quelli che sono i target dove andremo a trovare i bersagli farmacologici delle terapie che adesso vedremo.

Linee guida e farmaci per l'ipertensione

Se andiamo a guardare le linee guida internazionali principali che vanno ad indirizzare, in seguito a studi clinici, il comportamento dei prescrittori, quindi i medici, nei confronti della terapia antiipertensiva vediamo che esistono farmaci di prima scelta. Tra questi troviamo una tetrade fondamentale:

• Diuretici
• Simpaticolitici diretti
• Vasodilatatori
• Sistema renina-angiotensina (RAS)

Parliamo di ipertensione cronica, quindi un soggetto che per una qualche ragione vede il suo organismo settare con un controllo omeopatico abbastanza attento un livello pressorio che per il suo organismo è quello giusto, infatti il suo sistema nervoso vegetativo, nonché il suo sistema morale endocrino, setta la sua pressione lì. In realtà per le nostre linee guida la pressione che va bene per il suo organismo per noi è sbagliata perché è troppo alto. Questo significa che con un farmaco antiipertensivo andiamo a lavorare su un organismo che evidentemente ha deciso che la sua pressione diastolica deve essere 95 mmHg e per lui questo stato va bene, non è patologico. Quando l'organismo ha qualcosa di patologico cerca di correggerlo e se non ce la fa significa che c'è qualcosa di sbagliato. Nel caso dell'ipertensione, soprattutto in quella definita come ipertensione essenziale o idiopatica, non manca qualcosa, come ad esempio l'insulina per un diabetico, quindi non è secondaria ad un'altra patologia. Infatti per l'ipertensione non possiamo neanche dire che sia una malattia in quanto tale, perciò è difficile lavorare su una situazione di questo tipo: vado a correggere questo livello pressorio alto ma il suo organismo si ribella perché ha dettato il suo valore fisiologico ad esempio su 95 mmHg. Spesso osserviamo meccanismi di rebound quindi di correzione da parte dell'organismo per cui cerco di abbassargli la pressione e lui di contro cerca di riportarla a valori elevati.

Quando utilizziamo farmaci per uso cronico di questo tipo, dobbiamo stare molto attenti quando smettiamo di dare la cura. Trattiamo in cronico un paziente con un farmaco antiipertensivo: gli ho dato il farmaco perché aveva la pressione a 95 mmHg e sul momento mi ha funzionato perché gliel'ho portata a 88 mmHg, poi un pochino alla volta vedo che il valore della pressione diastolica si risolleva. Significa che il farmaco non fun