Farmacoterapia

Indice

• Sistema adrenergico: trasmissione, farmaci e usi
• Sistema colinergico: trasmissione, farmaci e usi
• Chemioterapia antimicrobica: generalità
• Chemioterapia delle infezioni dell’apparato urinario
• Chemioterapici inibitori della parete cellulare (penicilline)
• Chemioterapici inibitori della parete cellulare (cefalosporine, carbapenemi, monobattami, fosfomicina, bacitracina, inibitori beta lattamasi)
• Chemioterapici antimetaboliti (sulfamidi, trimetoprim, cotrimossazolo)
• Chemioterapici inibitori sintesi proteica (macrolidi, chetolidi, cloramfenicolo, linezolid, streptogamine, lincosamidi, bacitracina, polimixine, acido fusidico, tetracicline e amminoglicosidi)
• Farmaci antifungini
• Farmaci antimocobatterici
• Terapia antitumorale (agenti alchilanti, anticorpi monoclonali, antibiotici naturali, antimetaboliti, terapia endocrina)
• Chemioprotettori
• Herceptin e tumore alla mammella
• Immunità
• Immunità e immunosoppressori
• Idiosincrasia
• Malattie del viaggiatore
• Virus e antivirali (epatite, herpes, AIDS, influenza)

Il sistema adrenergico e la trasmissione adrenergica

Il sistema nervoso simpatico media i suoi effetti attraverso il rilascio a livello postgangliare di catecolamine quali adrenalina e noradrenalina. L'adrenalina è un ormone rilasciato dalla midollare del surrene (che si considera come un ganglio simpatico) in risposta a vari stimoli, come lo stress; essa viene rilasciata nel sangue e trasportata ai vari tessuti bersaglio. La noradrenalina è un neurotrasmettitore rilasciato dalle terminazioni nervose in prossimità del sito d'azione (è rilasciata dalle fibre simpatiche postgangliari).

Un’altra catecolamina è la dopamina, un neurotrasmettitore molto importante nel SNC, che viene rilasciata anche da alcune fibre simpatiche periferiche. I neuroni adrenergici trasportano il precursore delle catecolamine (la tirosina) nelle terminazioni nervose, sintetizzano il NT e lo depositano nelle vescicole legate alla membrana. Nella maggior parte dei neuroni simpatici postgangliari il prodotto finale è la noradrenalina. Nella midollare del surrene ed in alcune aree del cervello, la noradrenalina è ulteriormente trasformata in adrenalina. Nei neuroni dopaminergici la cascata biosintetica si ferma alla dopamina.

Il processo biosintetico prevede che la tirosina venga trasformata in dopa dalla tirosina idrossilasi (o ossidrilasi); questa tappa può essere inibita dalla metirosina, un analogo della tirosina. La dopa viene trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi (può essere inibita dalla carbidopa). La dopamina viene trasformata in noradrenalina dalla dopamina β-idrossilasi. La noradrenalina viene trasformata in adrenalina dalla feniletanolamina N-metiltransferasi.

La dopamina, l’adrenalina ed altre amine vengono trasportate nelle vescicole dal trasportatore vescicolare per le monoamine (VMAT) che può essere bloccato dalla reserpina. La dopamina viene convertita in NA nelle vescicole ad opera della dopamina β-idrossilasi. Il rilascio del NT si verifica quando il potenziale d’azione apre i canali del calcio voltaggio-dipendenti e fa aumentare il calcio intracellulare. La fusione delle vescicole con la membrana plasmatica ha come risultato l’estrusione di NA, cotrasmettitori di natura peptidica, ATP e dopamina β-idrossilasi.

Dopo il rilascio la NA diffonde fuori dallo spazio sinaptico o viene trasportata nel citoplasma della terminazione dal trasportatore della NA (NET), che può essere bloccato dalla cocaina e dagli antidepressivi triciclici (che quindi producono un aumento dell’attività del NT nello spazio intersinaptico).

I farmaci simpaticomimetici quali efedrina, anfetamina e tiramina sono in grado di indurre rilascio del NT invescicolato attraverso un meccanismo calcio-dipendente. Questi farmaci sono deboli agonisti sui recettori adrenergici, ma sono ottimi substrati dei trasportatori delle monoamine, di conseguenza sono captati dalle terminazioni nervose noradrenergiche attraverso il NET. Una volta entrati nelle terminazioni nervose, sono trasportati dal VMAT nelle vescicole, dove spiazzano la NA, che è successivamente estrusa nello spazio sinaptico con un meccanismo di trasporto inverso operato dal NET.

Le catecolamine possono essere metabolizzate dalle MAO (monoamminossidasi) e dalle COMT (catecol O-metiltransferasi). Le MAO sono inibite dagli antidepressivi triciclici e dalle anfetamine.

I farmaci citati fino ad ora sono classificati come agonisti adrenergici indiretti o amine simpaticomimetiche indirette e si distinguono in:

• Promotori della liberazione del NT dalle vescicole (Anfetamine, tiramina, efedrina)
• Inibitori della ricaptazione delle monoammine (cocaina, antidepressivi triciclici)

Adrenalina e NA esplicano i loro effetti mediante l’interazione con recettori di membrana chiamati recettori adrenergici. Sono tipici recettori associati a proteine G che, quando vengono attivati, promuovono la dissociazione del GDP dalla subunità α della proteina G interessata (può essere Gs, Gi o Gq). Questo promuove il legame del GTP a tale proteina G e la subunità α si dissocia dal complesso βγ attivandosi. La subunità α attivata regola l’attività della sua proteina effettrice che può essere l’adenilato ciclasi, la fosfodiesterasi, la fosfolipasi C e i canali ionici.

I recettori adrenergici si distinguono in α e β. Fanno parte degli α i recettori α1 e α2; esistono più sottotipi recettoriali per gli α e sono: α1A, α1B, α1D, α2A, α2B e α2C. Fanno parte dei β i recettori β1, β2 e β3.

I recettori α sono stimolati in ordine di potenza da NA > Adrenalina > Isoprotenerolo (o isoprenalina). I recettori α1 sono solo postsinaptici e sono accoppiati a proteine Gq, cioè attivano una proteina G che a sua volta attiva la fosfolipasi C. Questo enzima idrolizza il fosfatidilinositolo portando alla formazione di IP3 e DAG come secondi messaggeri. L’IP3 promuove la liberazione di calcio dai siti di deposito intracellulari, aumentando la concentrazione citoplasmatica di calcio libero e l’attivazione di varie proteinchinasi calcio-dipendenti. Il DAG attiva la PKC che modula molte vie del segnale.

Questi recettori attivano le chinasi attivate da mitogeni (MAP chinasi) e la fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3-chinasi); queste vie sono importanti per la stimolazione della crescita e della proliferazione cellulare.

I recettori α1 sono localizzati:

• A livello del sistema cardiovascolare, sulla muscolatura liscia delle membrane cellulari e promuovono la contrazione delle cellule muscolari lisce dei vasi periferici del sangue (Gq -> PLC -> IP3 -> Calcio; il calcio attiva le chinasi delle catene leggere della miosina (MLCK) così che queste possano fosforilare la miosina e permettere l’interazione actina-miosina)
• Nel cuore, in piccolissime quantità, aumentano la forza di contrazione
• Nell’apparato urogenitale, alla base della vescica e nello sfintere uretrale inducono contrazione e, quindi, continenza urinaria
• Nello stroma fibromuscolare della prostata e nella capsula prostatica dove inducono sempre contrazione
• Nell’occhio provocano midriasi (dilatazione della pupilla)
• Nell’intestino provocano rilasciamento della muscolatura liscia delle pareti e contrazione degli sfinteri
• Nel fegato inducono glicogenolisi
• Nel SNC determinano stato di veglia e secrezione di ACTH e LH

L’effetto generale di questi recettori è la contrazione della muscolatura liscia resa possibile dalla liberazione del calcio dai depositi.

I recettori α2 sono presinaptici e sono accoppiati a proteine Gi, cioè attivano una proteina G che a sua volta inibisce l’adenilato ciclasi riducendo i livelli di cAMP. L’inibizione dell’adenilato ciclasi determina contrazione dei muscoli lisci o l’inibizione del rilascio di NT dal neurone presinaptico. Questi recettori li troviamo:

• Nella muscolatura liscia vasale dove inducono contrazione
• A livello delle terminazioni nervose colinergiche e adrenergiche (autorecettori) dove inibiscono il rilascio del NT. L’inibizione del rilascio di Ach a livello dello stomaco induce rilassamento
• A livello dello stomaco e dell’intestino dove inducono rilassamento
• Nel rene riducono l’escrezione di sodio, potassio e cloro
• Sulle cellule β del pancreas riducono la secrezione di insulina
• Sulle piastrine inducono aggregazione
• A livello del SNC inducono aumento della secrezione di GH, sedazione e aumento dell’assunzione di cibo

I recettori β sono β1, β2 e β3 e sono stimolati in ordine di potenza da isoprotenerolo > adrenalina > NA e sono tutti accoppiati a proteine Gs, cioè attivano una proteina che stimola l’adenilato ciclasi che trasforma ATP in cAMP. Questo secondo messaggero attiva la PKA.

I recettori β1 li troviamo:

• Nel cuore dove hanno effetti inotropo positivo (aumentano la forza di contrazione grazie alla PKA che fosforila i canali del calcio provocando un aumento dell’entrata di tale ione), cromotropo positivo (aumentano la frequenza grazie al cAMP che determina direttamente aumento della corrente in ingresso di sodio responsabile della fase di depolarizzazione spontanea; in più riducono le correnti di potassio responsabili della fase di ripolarizzazione) e dromotropo positivo (aumentano la velocità di conduzione)
• Nel rene, in particolare nell’apparato iuxtaglomerulare (aumentano la secrezione di renina)

I recettori β2 li troviamo:

• Nella muscolatura liscia dei bronchi, dell’intestino e dello stomaco dove inducono rilassamento (Gs -> cAMP -> PKA -> fosforilazione e inattivazione delle chinasi delle catene leggere di miosina (MLCK) -> inibizione delle contrazione)
• Nel fegato inducono glicogenolisi (Gs -> cAMP -> PKA -> fosforilazione delle fosforilasi che sono responsabili del processo di scissione del glicogeno in glucosio)
• Nel SNC inibiscono l’assunzione di cibo

I recettori β3 li troviamo:

• Nel tessuto adiposo dove inducono lipolisi (Gs -> cAMP -> PKA -> fosforilazione e attivazione delle lipasi che scindono i grassi neutri liberando gli acidi grassi)

I recettori dopaminergici si dividono in quelli di tipo D1 (D1 e D5) che sono accoppiati a proteine Gs e quelli di tipo D2 (D2, D3 e D4) che sono accoppiati a Gi (inibiscono l’adenilato ciclasi, aprono i canali del potassio e diminuiscono l’afflusso di calcio).

Il morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa cronica e progressiva caratterizzata dalla perdita dei neuroni dopaminergici della substantia nigra (mesencefalo) che controllano il circuito anatomico del cervello coinvolto nel controllo del movimento, della rapidità di esecuzione del tono muscolare e di alcune posture. La levodopa è un farmaco utilizzato nel trattamento di questa patologia perché viene trasformata in dopamina dall’organismo e funge da agonista dopaminergico.

Regolazione dei recettori

Ripetute stimolazioni dei recettori con agonisti possono indurre una riduzione della risposta recettoriale (desensibilizzazione). La desensibilizzazione è alla base di fenomeni quali la tolleranza (riduzione della capacità di un organismo di rispondere alla somministrazione ripetuta di un farmaco), la tachifilassi (riduzione, fino alla scomparsa, dell’effetto farmacologico di farmaci somministrati ripetutamente a brevi intervalli di tempo; è una tolleranza che si instaura rapidamente) e la refrattarietà. La desensibilizzazione può avvenire sia mediante una riduzione dell’affinità (incapacità di trasdurre il segnale) sia mediante una riduzione del numero di molecole recettoriali (down-regulation) con modifiche a livello della trascrizione e della trasduzione della proteina recettoriale o della sua migrazione a livello della membrana plasmatica.

La rapida modulazione della funzione recettoriale nelle cellule desensibilizzate può essere causata da:

• Modificazioni chimiche di siti critici attraverso legami covalenti, in particolar per fosforilazione di AA specifici
• Associazione dei recettori con altre proteine
• Cambiamenti della localizzazione subcellulare dei recettori o sequestro del recettore

Un importante meccanismo di desensibilizzazione rapida implica la fosforilazione di recettori da parte do costituenti della famiglia della chinasi dei recettori associati a proteine G (GRK); alcuni recettori sono substrati di queste chinasi ma solo quando ad essi è legato l’agonista. La fosforilazione di questi recettori aumenta la loro affinità per le β arrestine. Una volta legata una molecola di beta arrestina il recettore non è più in grado di attivare la proteina G per impedimento sterico. Successivamente, la beta arrestina interagisce con la clatrina AP2 causando endocitosi recettoriale. La desensibilizzazione recettoriale può anche essere causata da un meccanismo di feedback mediato da secondi messaggeri, per esempio la PKA attivata dalle proteine Gs può fosforilare residui del recettore stesso inibendo la sua funzione.

Agonisti adrenergici o simpaticomimetici diretti

Catecolamine endogene

La noradrenalina una volta rilasciata:

• Può andare nel sangue (diffusione, metabolismo)
• Può essere ricaptata
• Può stimolare i recettori α2 presinaptici inibendo un suo ulteriore rilascio (perché gli α2 sono accoppiati a Gi quindi riducono la concentrazione di calcio nel terminale presinaptico inibendo il meccanismo che porta al rilascio del NT)
• Può stimolare i recettori α1, α2, β1 e β2 (su questi ultimi ha scarsi effetti)

Essendo un agonista di questi recettori la noradrenalina esplica tutti gli effetti che si verificano in seguito alla loro attivazione.

L'adrenalina si produce per metilazione della noradrenalina in una reazione che avviene nella midollare del surrene; essa è attiva su tutti i recettori α e β. I suoi effetti sono:

• Aumento della pressione arteriosa sistolica
  • aumento della forza di contrazione del miocardio e della frequenza cardiaca (β1)
  • vasocostrizione delle arteriole di cute, rene e mucose, costrizione venosa (α1 e α2)
• Riduzione della pressione arteriosa diastolica
  • riduzione delle resistenze periferiche per dilatazione delle arteriole dei muscoli scheletrici (β2)
• Principali effetti cardiaci:
  • accelerazione della depolarizzazione lenta delle cellule del nodo SA
  • attivazione delle cellule pacemaker
  • aumento della conduzione nelle fibre del purkinje
  • riduzione del periodo refrattario del nodo AV
• Effetti sulla muscolatura liscia
  • rilasciamento della muscolatura liscia intestinale (α2 e β2)
  • rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale (β2)
  • contrazione dello sfintere vescicale (α2), rilasciamento del muscolo detrusore (β2)
• Effetti metabolici
  • inibizione della secrezione di insulina (α2)
  • aumento della glicogenolisi (β2)
  • lipolisi con aumento della concentrazione ematica di acidi grassi liberi (β3)

L’adrenalina viene usata in caso di glaucoma, broncospasmo, shock anafilattico e in anestesiologia (come vasocostrittore in associazione ad anestetici locali).

La dopamina è un importante NT del SNC ed è coinvolta nella determinazione delle sensazioni di gratificazione (rilevanti per l’instaurarsi della tossicodipendenza). I recettori di tipo D1 (Gs) si trovano prevalentemente nel SNC, fondamentali per il controllo dei movimenti, e nella muscolatura liscia vasale dove inducono rilassamento. I recettori di tipo D2 (Gi) si trovano anch’essi nel SNC, fondamentali per il controllo dei movimenti, e nelle terminazioni nervose dove inibiscono il rilascio di NA e adrenalina.

α1 stimolanti

La fenilefrina è un α1-agonista diretto che non viene inattivato dalle COMT perché non è un derivato catecolico, quindi la sua durata d’azione è molto più lunga di quella delle catecolamine. È un midriatico e un decongestionante nasale (riduce il volume della mucosa nasale).

La metoxamina è un α1-agonista diretto che può causare un prolungato aumento della pressione arteriosa dovuto a vasocostrizione; essa causa anche bradicardia di natura vagale; le applicazioni cliniche sono rare e limitate agli stati ipotensivi.

L’ossimetazolina e la nafazolina sono α1-agonisti usati come decongestionante nasale per la loro capacità di indurre vasocostrizione nella mucosa nasale.

α2 stimolanti

La clonidina è un α2-agonista che riduce la pressione arteriosa attraverso azioni a livello del SNC, nonostante la sua applicazione diretta ad un vaso sanguigno provochi vasocostrizione. È usato nell’ipertensione arteriosa.

β stimolanti non selettivi

L'isoprotenerolo (o isoprenalina) è attivo su tutti i recettori β ma inattivo sugli α. Ha come effetti: vasodilatazione, aumento della forza e frequenza cardiaca, riduzione della pressione diastolica, aumento della pressione sistolica e riduzione delle resistenze periferiche. Viene usato in caso di arresto cardiaco.

β1 stimolanti

La dobutamina è un β1-agonista che induce effetto inotropo e cromotropo positivo quindi viene usato nell’insufficienza cardiaca. Essendo meno efficace nell’attivare i recettori β2 vasodilatatori, può aumentare la gittata cardiaca inducendo una tachicardia riflessa meno pronunciata di quella che si evidenzia ad esempio con l’isoprenalina.

β2 stimolanti

I più importanti sono salbutamolo, albuterolo, terbutalina, salmeterolo e metaprotenerolo. Sono β2 agonisti usati nel trattamento dell’asma poiché inducendo broncodilatazione riducono il broncospasmo responsabile dell’asma.

Agonisti adrenergici o simpaticomimetici indiretti

Promotori della liberazione del NT dalle vescicole

L’anfetamina, tiramina e efedrina sono in grado di indurre il rilascio del neurotrasmettitore dalle vescicole attraverso un meccanismo calcio-dipendente.