Farmacoterapia - modulo 1

INIBITORI DELLA RENINA (ALISKIREN)

La RENINA è un peptide di origine renale che viene rilasciato nel torrente circolatorio attraverso tre diversi meccanismi:

1. MECCANISMO NERVOSO: la renina può essere liberata in seguito alla stimolazione dei recettori β1, presenti sulle cellule iuxtaglomerulari, da parte della NORADRENALINA (rilasciata dal SN SIMPATICO) e da parte dell'ADRENALINA (liberata dalla midollare del surrene).
2. MECCANISMO MECCANICO: la renina viene rilasciata quando i barocettori, presenti sulle arterie glomerulari, avvertono una diminuzione del flusso e della pressione.
3. MECCANISMO CHIMICO: la renina viene rilasciata quando i chemiosensori avvertono una diminuzione delle concentrazioni di Na a livello della macula densa.

Una volta rilasciata in circolo, la RENINA incontra l'ANGIOTENSINOGENO e lo idrolizza trasformandolo in ANGIOTENSINA 1. L'ANGIOTENSINA 1 viene poi trasformata dall'enzima ACE in ANGIOTENSINA 2.

L'ANGIOTENSINA

2 è agonista di due tipi di recettori, AT1 e AT2, i quali svolgono ruoli solitamente opposti. In ogni caso l'azione finale dell'ANGIOTENSINA 2 globalmente ha un effetto ipertensivo.

I RECETTORI AT1 sono espressi in vari distretti:

• Sulle CELLULE IUXTAGLOMERULARI la loro stimolazione limita il rilascio di RENINA (feedback negativo)
• Sulla CORTICALE DEL SURRENE la loro stimolazione determina il rilascio di ALDOSTERONE (ha azione antidiuretica)
• Sulla MIDOLLARE DEL SURRENE la loro stimolazione determina la liberazione di ADRENALINA
• Sulla MUSCOLATURA LISCIA VASCOLARE la loro stimolazione determina vasocostrizione
• Sui TERMINALI DEI NEURONI SIMPATICI la loro stimolazione determina la liberazione di NORADRENALINA

Questi recettori sono associati a proteine Gq (quindi si ha un aumento di IP3). Accanto a questo meccanismo c'è anche un meccanismo mediato da CHINASI INTRACELLULARI, in particolare dalle MAPK.

(PROTEIN CHINASI MITOGENO ATTIVATE)

Questo meccanismo è responsabile di effetti più tardivi legati al rimodellamento della muscolatura liscia vascolare e del miocardio, infatti, sotto stimolazione costante di ANGIOTENSINA 2, si osserva un ispessimento delle arterie e del ventricolo sinistro.

Sul lungo periodo un'eccessiva stimolazione da parte dell'ANGIOTENSINA 2 può portare anche a fenomeni di apoptosi (morte cellulare).

➔ I RECETTORI AT2 contro-modulano l'azione dei RECETTORI AT1.

Questi recettori si trovano nelle CELLULE ENDOTELIALI VASCOLARI. La loro stimolazione porta all'attivazione dell'enzima NOS.

Il NO liberato diffonde a livello muscolare e aumenta i livelli di cGMP, determinando così vasodilatazione.

I RECETTORI AT1, comunque, predominano a livello vascolare, in più sono presenti in molti altri distretti, per questo globalmente l'ANGIOTENSINA 2 ha effetto anti-ipertensivo.

16ACE-INIBITORI

Questi farmaci

intercettano l'attività dell'enzima ACE. In questo modo si impedisce la trasformazione della maggior parte di ANGIOTENSINA 1 in ANGIOTENSINA 2.

Una piccola parte di ANGIOTENSINA 1 viene convertita in ANGIOTENSINA 2 da altri enzimi (come le chinasi). Ma, essendo l'ACE il principale responsabile di questa conversione il risultato consente una valida risposta clinica.

L'enzima ACE non agisce solo sull'ANGIOTENSINA 1, ma anche su altre molecole, per lo più chinine, come la BRADICHININA.

La BRADICHININA è un peptide mediatore di risposte pro-infiammatorie; inoltre presenta dei recettori endoteliali di tipo B2 attraverso cui stimola la liberazione di NO (con conseguente vasodilatazione).

Se l'enzima ACE viene inibito, la BRADICHININA tenderà ad accumularsi nell'organismo.

La conseguenza è una diminuzione della pressione (dovuta alla vasodilatazione). In questo modo "compenso" la vasocostrizione dovuta al blocco.

stizzosa e incontenibile); possono verificarsi anche edema dellalaringe ed eruzioni cutanee.

Inoltre, bloccando la liberazione di ALDOSTERONE, blocco il riassorbimento di Na e la perdita (compensatoria) di K. In questo modo si ha il rischio di IPERKALEMIA. Raramente un ACE-INIBITORE da solo riesce ad arrivare a livelli di IPERKALEMIA pericolosi, ma la tendenza c'è.

17SARTANI Sono antagonisti dei RECETTORI AT1 dell'ANGIOTENSINA 2. In questo caso l'ACE è libero di funzionare, quindi converte l'ANGIOTENSINA 1 in ANGIOTENSINA 2 e idrolizza la BRADICHININA (impedendole di accumularsi nell'organismo). Se somministriamo un SARTANO e andiamo a misurare i livelli di ANGIOTENSINA 2 nel plasma, notiamo che questi valori sono alti perché i RECETTORI AT1 sono già occupati dal farmaco. I RECETTORI AT2, invece, sono liberi, quindi tutta l'ANGIOTENSINA 2 ci si convoglia determinando il rilascio di NO con conseguente

Iperteso

Iperteso è un soggetto anziano che generalmente presenta anche altre patologie. Questo ci impone una certa attenzione nella scelta della terapia. Tra le malattie concomitanti (es. diabete, precedente storia di infarto, insufficienza cardiaca...) quasi sempre i FARMACI del RAS sono utili. Raramente l'ipertensione si controlla con l'utilizzo di un solo farmaco, per cui spesso sono necessarie associazioni di farmaci. Le associazioni più sensate rispondono allo schema A/B + C/D

A = FARMACI DEL RAS

B = β-BLOCCANTI

C = Ca ANTAGONISTI

D = DIURETICI

EMOSTASI

L'emostasi è la capacità del sangue di coagulare al momento giusto dove deve prevenire un emorragia. Un difetto di questa funzione porta a un rischio emorragico; un eccesso di questi meccanismi, invece, porta a un'eccessiva coagulazione e solidificazione del sangue, che porta alla formazione di trombo. Il rischio trombotico è dovuto a tre comportamenti fondamentali (che

In realtà fanno parte di un unico fenomeno interconnesso:

• IPERCOAGUBILITÀ
• LESIONE DELL'ENDOTELIO VASCOLARE
• ANOMALIE NEL CORRETTO FLUSSO SANGUIGNO

Tra queste si riconoscono:

• STASI - riguarda prevalentemente il distretto venoso. Se la pressione di ritorno è bassa (generalmente si verifica a livello degli arti inferiori), si possono avere fenomeni di stasi. Se il sangue si ferma può andare incontro a coagulazione e quindi può formare un trombo. Dal trombo è possibile che si stacchi un pezzettino, il quale, attraverso il torrente venoso, torna verso l'atrio destro, quindi passa al ventricolo destro e da qui ai polmoni, dove può trovare vasi più piccoli ostruendoli e causando una tromboembolia polmonare.
• TURBOLENZA - si ha quando il sangue non ha un flusso ben preciso. Avviene ad esempio in caso di fibrillazione atriale, infatti, se ad esempio nell'atrio sinistro il sangue non viene spremuto via correttamente,

Quello che rimane inizia a "rigirarsi". Questo flusso turbolento porta alla formazione di un trombo. Da questo è possibile che si possa staccare un pezzettino che passa al ventricolo sinistro, quindi passa all'aorta e al circolo sistemico. A questo punto è probabile che prenda la via superiore, quindi passa alle carotidi e ai vasi cerebrali dove può causare ictus.

I fattori di rischio che predispongono all'evento trombotico sono: ETÀ, FUMO, OBESITÀ, FAMILIARITÀ, GRAVIDANZA, DIABETE (perché si accompagna a disfunzione endoteliale), storie di TROMBO-EMBOLISMO VENOSO (TEV) PREGRESSA, alcuni tipi di NEOPLASIE, MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE e SISTEMICHE, INSUFFICIENZA CARDIACA e RESPIRATORIA, INFARTO ACUTO DEL MIOCARDIO (IMA), storia di ICTUS.

Anche alcune terapie possono predisporre a tale rischio: TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA ESTROGENA (in soggetti predisposti), MODULATORI dei RECETTORI ESTROGENI SELETTIVI, FARMACI per OSTEOPOROSI.

CHEMIOTERAPIA ANTINEOPLASTICA. Inoltre i pazienti operati (soprattutto all'anca, femore e ginocchio) se non opportunamente trattati con anticoagulanti hanno almeno il 25% di possibilità di rischio trombotico.

Quando l'endotelio è intatto libera OSSIDO NITRICO (NO) e PROSTAGLANDINE, i quali vanno a interagire con le piastrine. L'OSSIDO NITRICO (NO) diffonde liberamente al loro interno e determina la sintesi di cGMP. Le PROSTAGLANDINE, invece, entrano nelle piastrine determinando la sintesi di cAMP.

cGMP e cAMP determinano all'interno delle piastrine un sequestro di Ca da parte del reticolo (quindi nel citosol la concentrazione di Ca è molto bassa. In queste condizioni la piastrina è a "riposo" e non libera fattori aggreganti (contenuti in granuli al suo interno).

Quando si rompe un vaso, l'endotelio viene a mancare. Di conseguenza le piastrine entrano a contatto con elementi sub-endoteliali, tra cui il COLLAGENE e il FA.