Farmacoterapia - modulo 1

Lezione 1

Il rischio cardiovascolare

Il rischio cardiovascolare è la probabilità che un individuo ha di sviluppare una malattia cardiovascolare. È influenzato da:

• Diabete mellito: malattia metabolica che influenza per un fattore di circa 2, questo significa che un soggetto diabetico ha il doppio delle probabilità di sviluppare una malattia cardiovascolare.
• Dislipidemia: influenza per un fattore di circa 2,3.
• Ipertensione: influenza per un fattore di circa 1,5. L’ipertensione non è una vera e propria patologia (anche se causa sofferenza o disagio), però aumenta la probabilità di incorrere in un ictus o infarto.

Al rischio cardiovascolare concorrono anche:

• Fattori modificabili: fumo, sedentarietà e sovrappeso.
• Fattori non modificabili: sesso, età e anamnesi familiare.

Le carte del rischio cardiovascolare sono uno strumento utile che guida il medico nella scelta della terapia, quindi vengono utilizzate per decidere su quale fattore intervenire. Queste tabelle indicano la probabilità di sviluppare un incidente cardiovascolare nel giro di 10 anni. Si possono applicare a pazienti che non hanno già avuto una storia cardiovascolare pregressa e che abbiano un’età compresa tra i 40 e i 70 anni (oltre questa età non ha molto senso andare a fare statistiche di incidenza).

• 40-50 anni Fumatori
• 50-60 anni
• 60-70 anni Diabetici
• 40-50 anni Non fumatori
• 50-60 anni
• 60-70 anni Uomini stessa suddivisione per le donne
• 40-50 anni Fumatori
• 50-60 anni
• 60-70 anni Non diabetici
• 40-50 anni Non fumatori
• 50-60 anni
• 60-70 anni

Ognuna di queste "carte" (sottotabelle) è rappresentata da un grafico in cui viene indicata la probabilità di sviluppare l’evento cardiovascolare. Sull’asse delle X vengono riportati i valori di colesterolemia, mentre sull’asse delle Y vengono riportati i valori di pressione.

Farmaci anti-ipertensivi

Permettono di abbassare la pressione e quindi il rischio cardiovascolare.

PRESSIONE = GITTATA RESISTENZE PERIFERICHE ARTERIOSA CARDIACA PRECARICO CONTRATTILITÀ VASOCOSTRIZIONE fa aumentare la e FREQUENZA fa aumentare la pressione pressione fanno aumentare la pressione.

VOLUME DI FLUIDI SN SIMPATICO ritenzione renale SISTEMA RENINA-+ di Na ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Eccessiva Fattori genetici introduzione + di Na.

Un soggetto viene considerato normoteso se presenta p. sistolica <120mmHg (al massimo <140mmHg) p. diastolica <80mmHg (al massimo <90mmHg). Se la p. sistolica è >140mmHg e la p. diastolica è >90mmHg si parla di ipertensione, la quale può essere lieve, moderata oppure grave.

In caso di ipertensione i farmaci di prima scelta sono:

• Diuretici
• Simpaticolitici
• Vasodilatatori diretti
• Farmaci del sistema renina-angiotensina (RAS)

Questi farmaci devono essere biodisponibili per via orale (i pazienti ipertesi sono costretti a seguire un trattamento cronico e altrimenti sarebbero costretti a fare un’iniezione almeno una volta al giorno) e devono avere un’emivita piuttosto lunga per limitare la somministrazione del farmaco a 1 o 2 volte al giorno. Se si dovesse abbandonare la terapia con questi farmaci bisogna farlo in modo graduale per evitare rimbalzi della pressione diastolica.

Farmaci diuretici

Promuovono la diuresi aumentando i livelli di Na nelle urine e ne impediscono il riassorbimento (azione natriuretica). A questo fenomeno è legata una maggiore perdita di acqua (azione diuretica). Questi farmaci hanno una azione indiretta sul cuore, infatti, aumentando il volume di fluidi eliminati con le urine, viene ridotto il precarico, di conseguenza anche la gittata cardiaca, pertanto la pressione arteriosa verrà abbassata. Il riassorbimento di acqua in determinati tratti del nefrone è pari a zero. Il riassorbimento di Na, invece, è costante in tutto il nefrone. Questo significa che il suo riassorbimento avviene con meccanismi efficaci. Questi meccanismi sono diversi tra loro, quindi in ogni zona del nefrone il riassorbimento di sodio avviene con meccanismi differenti, ne conseguono diverse classi di diuretici.

Lezione 2

Diuretici del tubulo prossimale – Inibitori dell’anidrasi carbonica

Nel tubulo prossimale Na viene riassorbito grazie alla ricaptazione dell’anione bicarbonato (HCO₃^-). Questo meccanismo di ricaptazione è assicurato dall’enzima Anidrasi carbonica. L’anidrasi carbonica si trova nel tubulo prossimale in due diverse posizioni:

• A livello della membrana (→ Anidrasi carbonica di membrana) dove svolge la sua funzione sul lato del lume catalizzando la disidratazione dell’acido carbonico → H₂CO₃ → CO₂ + H₂O.
• All’interno delle cellule epiteliali del lume (→ Anidrasi carbonica citosolica) dove catalizza l’idratazione dell’anidride carbonica → CO₂ + H₂O → H₂CO₃.

Nel tubulo prossimale arriva la pre-urina filtrata dal glomerulo. La pre-urina contiene tutti gli elettroliti presenti nel plasma, tra cui lo ione bicarbonato (HCO₃^-). Lo ione bicarbonato è una base debole, perciò, essendo in ambiente acido, diventa acido carbonico (H₂CO₃) e viene subito intercettato dall’Anidrasi carbonica di membrana che lo converte in anidride carbonica (CO₂). L’anidride carbonica (CO₂) è una molecola gassosa facilmente diffusibile, quindi diffonde all’interno delle cellule epiteliali del lume. Qui l’Anidrasi carbonica citosolica lo riconverte in acido carbonico (H₂CO₃).

All’interno della cellula si ha un pH leggermente alcalino (7,4), perciò l’acido carbonico si dissocia in bicarbonato (HCO₃^-) e protone (H⁺). A questo punto il bicarbonato (HCO₃^-) viene riassorbito (tornando in circolo) grazie a un trasportatore anionico. Il protone (H⁺), invece, viene riversato nelle pre-urine grazie a un trasportatore di antiporto che sfrutta il gradiente di Na (prendendolo dalla pre-urina). Il Na⁺ introdotto nella cellula con questo meccanismo di antiporto torna in circolo grazie alla pompa Na⁺/K⁺ ATP-asica. I diuretici inibitori dell’anidrasi carbonica agiscono su entrambi gli enzimi, bloccando così il riassorbimento di bicarbonato (HCO₃^-), e di conseguenza quello di Na⁺.

Questi farmaci non sono diuretici potenti e l’unico utilizzato in clinica è l’Acetazolamide.

Acetazolamide

Avendo una blanda azione diuretica, non viene utilizzato come anti-ipertensivo. Si può utilizzare in caso di:

• Ipertensione endocranica: è una condizione in cui si ha un’eccessiva produzione di liquido cefalorachidiano.
• Glaucoma: si ha un accumulo di liquido all’interno dell’occhio.
• Alcalosi metabolica: comporta un eccessivo spostamento del pH plasmatico verso valori alcalini. In questo caso il farmaco è utile perché, facendo perdere una base (HCO₃^-), provoca un’acidosi.

Il suo utilizzo può provocare:

• Acidosi metabolica per la perdita del bicarbonato (HCO₃^-).
• Calcolosi renale: i sali di calcio si sciolgono a pH acido. La presenza di bicarbonato (HCO₃^-) nelle urine rende l’ambiente alcalino. Di conseguenza i sali di calcio non si sciolgono e si depositano.
• Iper-ammonemia: se il pH delle urine assume valori alcalini, lo ione ammonio (NH₄⁺) si trasforma in ammoniaca (NH₃) che torna in circolo per semplice diffusione passiva.
• Ipokaliemia

Diuretici dell'ansa di Henle – Diuretici high ceiling

Nell’ansa di Henle avviene la maggior parte del riassorbimento di Na grazie a un cotrasportatore di simporto che fa entrare, nelle cellule epiteliali dell’ansa, 1 molecola di Na⁺, 1 molecola di K⁺ e 2 molecole di Cl^-. Una volta entrato nella cellula, Na⁺ viene riversato nel sangue grazie alla pompa Na⁺/K⁺ ATPasica, grazie alla quale Na⁺ esce dalla cellula tornando in circolo e K⁺ entra nella cellula. Di conseguenza K⁺ tenderebbe ad accumularsi nella cellula in modo eccessivo perché entra sia grazie al cotrasportatore di simporto sia grazie alla pompa Na⁺/K⁺ ATPasica.

Il canale ROMK selettivo per K⁺, tuttavia, evita questo accumulo consentendo a K⁺ di tornare nelle pre-urine. I diuretici dell’ansa (es. Furosemide, Acido etacrinico, Torasemide, Bumetanide) hanno una forte attività diuretica e agiscono bloccando il cotrasportatore di simporto. Hanno una buona biodisponibilità orale, vengono assorbiti rapidamente e hanno tempi di picco tra 1 e 3 ore. Vengono eliminati attraverso le urine in forma pressoché immodificata (se venissero metabolizzati dal fegato non funzionerebbero perché arriverebbero ai reni già inattivati). Vengono filtrati a livello glomerulare e secreti nelle urine a livello dell’ansa di Henle.

Quindi, se si assumono in concomitanza farmaci in grado di interferire con la secrezione tubulare (es. FANS) è possibile che la secrezione del farmaco sia minore e quindi l’azione sia meno marcata. Utilizzando questi farmaci è possibile andare incontro a ipomagnesemia e ipocalcemia (perdita di Ca²⁺ e Mg²⁺). Questo perché nella cellula grazie al simporto entrano 1 molecola di Na⁺, 1 molecola di K⁺ e 2 molecole di Cl^-. Tuttavia, il potassio torna nelle urine (grazie al canale ROMK), perciò è come se entrassero solo 1 molecola di Na⁺ e 2 di Cl^-. Il sistema in questo modo non è neutro, ma negativo. Ca²⁺ e Mg²⁺ vengono quindi riassorbiti per neutralizzare il sistema. Bloccando il cotrasportatore di simporto non si genera questo vettore negativo che consente il recupero dei due cationi. Causano anche ipokaliemia. Questi diuretici vengono utilizzati in caso di ipertensione solo se il paziente presenta insufficienza renale (la quale spesso comporta scarsa efficacia di altri tipi di diuretici), altrimenti non vengono utilizzati perché la diuresi è troppo forte.

ROMK inibitori

Se bloccassi il canale ROMK, K⁺ si accumulerebbe nella cellula, quindi il cotrasportatore di simporto lavorerebbe sempre meno perché il flusso di Na⁺ in entrata vedrebbe opporsi sempre di più l’aumento di K⁺. Quindi bloccando il canale ROMK è possibile inibire in modo graduale il cotrasportatore ottenendo un’azione diuretica meno aggressiva rispetto ai diuretici dell’ansa di Henle.

Lezione 3

Diuretici del tubulo contorto distale – Diuretici tiazidici

Nel tubulo distale è presente un cotrasportatore di simporto Na⁺/Cl^-. Una volta entrato nella cellula epiteliale del tubulo distale, Na⁺ viene riversato nel sangue grazie alla pompa Na⁺/K⁺ ATPasica. I diuretici del tubulo contorto distale (es. Clorotiazide, Idroclorotiazide, Clortalidone e Indapamide) bloccano il cotrasportatore di simporto Na⁺/Cl^-. Questi diuretici hanno anche un modesto effetto vasodilatatore diretto (meccanismo ignoto), quindi, oltre ad abbassare il precarico (e quindi la gittata cardiaca), riducono anche le resistenze periferiche. L’azione diuretica di questi farmaci è significativa, ma meno intensa rispetto ai diuretici dell’ansa, infatti i diuretici del tubulo contorto distale sono indicati come diuretici di prima scelta nel trattamento dell’ipertensione. Questi diuretici possono causare:

• Ipokaliemia
• Alterazione del metabolismo glucidico: si ha una ridotta liberazione di insulina, quindi questi diuretici non sono adatti a pazienti diabetici. In pazienti non diabetici questa azione c’è ma non comporta importanti conseguenze patologiche.
• Alterazioni del metabolismo lipidico: si osserva una tendenza a favorire la presenza di grassi nel sangue, in particolare si ha un incremento di colesterolo LDL (colesterolo cattivo).

Diuretici del dotto collettore – Diuretici risparmiatori di potassio

A livello del dotto collettore è presente un canale ionico di Na⁺ in grado di aprirsi e chiudersi a seconda delle necessità. Questo canale ionico consente un flusso bidirezionale (che dipende dal gradiente elettrochimico dello ione stesso). Nonostante a livello del dotto collettore la concentrazione di Na⁺ sia minore rispetto a quella che avevamo a livello del tubulo contorto prossimale, il flusso di Na dal lume all’interno delle cellule epiteliali è comunque favorevole. Una volta all’interno della cellula Na viene riversato in circolo dalla pompa Na⁺/K⁺ ATPasica. Da un punto di vista elettrico questa non è una situazione neutra. Infatti, dalla cellula, K⁺ viene riversato nelle urine per compensare l’ingresso di Na⁺. Da un punto di vista endocrino questo sistema è regolato da:

• Aldosterone: ha azione antidiuretica ed è un ormone liberato dalla corticale del surrene quando c’è bisogno di trattenere liquidi. L’aldosterone agisce, a livello del dotto collettore, promuovendo la biosintesi e l’espressione di una maggior densità dei canali Na⁺.
• Ormone ADH: promuove l’espressione di acquaporine.

I diuretici del dotto collettore agiscono bloccando il canale Na⁺. A differenza degli altri diuretici, non solo non fanno perdere K⁺, ma lo fanno trattenere. Se utilizzo diuretici attivi sulle porzioni precedenti rispetto al dotto collettore, fanno arrivare al dotto collettore una quantità di Na⁺ maggiore. Di conseguenza a questo livello verrà scambiato una quantità di Na⁺ maggiore rispetto al solito e quindi verrà eliminato più K⁺ per compensare. Ecco perché i diuretici attivi sulle porzioni precedenti causano ipokaliemia (può determinare aritmie cardiache).

I diuretici del dotto collettore possono agire con due diverse strategie:

• Amiloride e Triamterene: agiscono bloccando in modo diretto il canale Na⁺. In questo modo Na⁺ presente nel lume non può essere riassorbito perché il canale è chiuso (se Na⁺ non entra, K⁺ non esce).
• Spironolattone e Eplerenone: agiscono come antagonisti dei recettori (intracellulari) dell’Aldosterone. In questo modo l’Aldosterone non può legarsi ai propri recettori e si ha una riduzione della densità dei canali Na⁺.

Anche in questo caso possono presentarsi dei problemi:

• Triamterene, se associato ai FANS, può causare insufficienza renale acuta.
• Spironolattone: è poco selettivo, quindi può determinare conseguenze ormonali per l’azione su recettori ormonali sessuali (es. impotenza e aumento del seno nell’uomo).
• Iperkaliemia

Farmaci simpaticolitici

Il SN simpatico si attiva da un input che origina a livello centrale. I nervi efferenti periferici recepiscono l’input e attivano il SN simpatico con conseguente stimolazione degli specifici recettori, utilizzando come neurotrasmettitore la noradrenalina. Per quanto riguarda il cuore vengono coinvolti i recettori β1. La stimolazione di questi recettori porta il cuore a lavorare di più, aumentano quindi tutti e quattro i parametri cardiaci, tra cui cronotropismo (frequenza del battito) e ionotropismo (forza di contrazione), si ha quindi un aumento della gittata cardiaca. Per quanto riguarda il livello vascolare, invece, vengono coinvolti i recettori α1. La stimolazione di questi recettori porta a vasocostrizione, si ha quindi un aumento delle resistenze periferiche. Il SN simpatico, aumentando gittata cardiaca e resistenze periferiche, determina ipertensione.

Tra i farmaci simpaticolitici ci sono:

• Farmaci che agiscono a livello centrale (es. Clonidina, α-metil-dopa)
• Farmaci depletanti (es. Reserpina e Guanadrel, hanno importanza più storica che clinica)
• α-bloccanti (es. Fenossibenzamina, Prazosina, Doxazosina)
• β-bloccanti (es. Propanolo, Timololo, Alprenololo; Metoprololo, Atenololo, Bisoprololo, Pindololo, Acebutololo; Carvedilolo e Labetalolo)

Farmaci che agiscono a livello centrale

Tra questi il principale è la Clonidina. La Clonidina è un agonista selettivo dei recettori α2 adrenergici. A livello centrale questi recettori, associati a proteine Gi, si trovano sui neuroni in posizione presinaptica; quindi la loro stimolazione impedisce il rilascio di noradrenalina (e ACH SN parasimpatico). A livello periferico si trovano sulla muscolatura liscia vasale. In questo caso sono associati a una proteina Gq e la loro stimolazione determina vasocostrizione. La Clonidina ha un’ottima biodisponibilità orale e un lungo tempo di emivita (12/16 ore). Viene eliminata dai reni in buona parte immodificata. Questo implica che pazienti con insufficienza renale hanno un tempo di emivita prolungato, perciò è necessario rivedere il dosaggio per evitare problemi di overdose. I farmaci che agiscono a livello centrale hanno azione sedativa (infatti possono essere usati per predisporre il paziente a uno stato di pre-anestesia). Bisogna quindi fare attenzione a non co-somministrarli con farmaci ad azione deprimente sul SN (es. benzodiazepine, antiepilettici) per evitare un’eccessiva sedazione. Questi farmaci, inoltre, sono inefficaci nel caso in cui l’ipertensione sia secondaria a patologie come il feocromocitoma (un tumore della midollare del surrene che porta a elevate concentrazioni plasmatiche di adrenalina); questo perché l’iperproduzione di adrenalina avviene a prescindere dall’azione simpatica. Per questa patologia bisogna intervenire con un α1-bloccante dall’azione irreversibile (es. Fenossibenzamina) in modo che l’adrenalina trovi i recettori già occupati. La Clonidina viene utilizzata anche nel trattamento della sintomatologia che accompagna la crisi di astinenza da oppioidi. L’oppioide induce stipsi. La sindrome da astinenza generalmente ha effetto contrario, quindi determina diarrea e crampi addominali. Questo perché l’organismo sviluppa tolleranza iperattivando il SN parasimpatico (che utilizza ACH). La Clonidina, agendo sui recettori α2, non solo impedisce il rilascio di noradrenalina.