Farmacoterapia I

RIPASSO FISIOLOGIA/ANATOMIA

Il sistema nervoso rappresenta l'insieme degli organi che sono capaci di ricevere informazioni

dall'ambiente esterno e interno dell'organismo, di elaborarle e generate risposte adeguate e corrette.

Quando parliamo di ambiente esterno allora parliamo di informazioni esterocettive, mentre quando

parliamo di ambiente interno allora parliamo di informazioni introcettive-viscerali. Il sistema nervoso

si classifica in SNC e SNP. Il sistema nervoso centrale è composto da encefalo e midollo spinale,

mentre il sistema nervoso periferico è costituito da nervi spinali e cranici. Nonostante questa

suddivisione il sistema nervoso è un complesso unitario. Il SNC ha il ruolo di elaborare le

informazioni, mentre il SNP ha il compito di collegare il SNC agli organi, che rappresentano la fonte

delle informazioni e il luogo dove le informazioni vengono tramutate in effetto. Il sistema nervoso è

costituito dal tessuto nervoso, cioè un insieme di neuroni e cellule della glia. I neuroni sono cellule

irritabili, ovvero ricevono, lavorano e inviano risposte, mentre le cellule della glia sono più numerose

e fanno da supporto meccanico ai neuroni. La caratteristica dei neuroni è l’eccitabilità ovvero la

capacità di rispondere in maniera adeguata ad uno stimolo, ad informazioni e a cambiamenti. Il

neurone è costituito da un corpo o soma, che contiene il nucleo, a cui sono collegati più

prolungamenti definiti dendriti, che ricevono gli stimoli e li mandano al corpo dove vengono valutati,

elaborati e integrati. Il neurone è poi dotato di un unico prolungamento, dalla parte opposta rispetto

ai dendriti, ovvero l’assone, che serve per trasmettere le informazioni e interagire con l'organo

effettore, ovvero l'organo che andrà a generare una risposta adeguata allo stimolo iniziale. Il neurone,

quindi, riceve l'informazione e la trasforma in un impulso nervoso elettrico, si parla quindi di

trasduzione; questo impulso viene poi condotto e trasmesso ad una cellula effettrice, ovvero un

muscolo oppure una ghiandola. Quindi questo impulso si sposta verso una sola direzione: dendriti-

corpo-assone. I neuroni risultano bianchi in quanto rivestiti da mielina, ovvero una sostanza prodotta

dalle cellule della glia. Le cellule della glia, dette anche neuroglia, sono un gruppo di cellule non

neuronali che fanno parte sia del SNC, sia del SNP: le cellule gliali facenti parte del SNC sono

classificate in macroglia e microglia, mentre Le cellule gliali facenti parte del SNP sono le cellule

di Schwann, le cellule di Muller. Le cellule del SNP a produrre la melina sono le cellule di schwann,

mentre le cellule del SNC a produrla sono gli oligodendrociti. La mielina però non ricopre in maniera

uniforme gli assoni; infatti, in alcuni punti essa risulta essere assente, e quei punti sono definiti nodi

di ranvier. Grazie a questa guaina viene assicurata una conduzione rapida dell'impulso. Normalmente

il neurone presenta un potenziale di riposo, ovvero una differenza di cariche tra l'esterno e l'interno,

con una maggioranza di cariche negative all'interno; nel momento in cui si genera un impulso nervoso

si ha la formazione del potenziale d’azione, ovvero una perturbazione del potenziale di riposo dovuta

ad una variazione nella distribuzione delle cariche, si ha quindi un'inversione della polarizzazione,

ovvero avremo più cariche negative all'esterno. Questo avviene perché nell’assone entrano ioni

potassio ed esce sodio.

La mielina agisce da isolante, di conseguenza nei punti in cui essa è presente non permetterà lo

scambio di ioni, mentre avverrà solo al livello dei nodi di Ranvier, per questo si dice che si ha una

conduzione saltatoria. Con l'evoluzione degli organismi i neuroni hanno iniziato a stabilire

connessioni, ovvero hanno iniziato a creare reti e catene collegati mediante sinapsi: quindi possiamo

distinguere neuroni sensitivi, ovvero specializzati nel ricevere informazioni, hanno quindi una

funzione recettoriale, e neuroni efferenti che sono collegati con l'organo effettore dal quale deriverà

una risposta. I neuroni sensitivi sono dotati di un corpo e due prolungamenti, ovvero un dendrite e un

assone: il dendrite fa da recettore e l'assone invia l'informazione ai dendriti del neurone effettore che

andranno ad elaborare tale informazione nel corpo e tramite l'assone la inviano all'organo effettore.

Quindi vediamo come questi due neuroni siano collegati mediante sinapsi; quindi, avremo il neurone

sensitivo che è detto afferente, e il neurone effettore che è detto efferente. Per quanto riguarda le

sinapsi esse presentano uno spazio sinaptico compreso tra un terminale presinaptico e un terminale

postsinaptico. Le sinapsi chimiche sono le più comuni, ovvero sinapsi in cui abbiamo dei

neurotrasmettitori che escono dal terminale presinaptico e si localizzano nello spazio sinaptico,

dove interagiscono con i recettori presenti sul terminale postsinaptico. Una volta avvenuto questo

legame tra mediatore e recettore si genererà un potenziale di azione che può essere eccitatorio oppure

inibitorio. I neurotrasmettitori più comuni sono: glutammato, eccitatorio, adrenalina, eccitatorio,

glicina, inibitorio, serotonina, inibitorio. Può anche essere presente un neurone intermedio, detto

interneurone, che si pone tra i neuroni sensitivi ed i neuroni effettori. Per quanto riguarda

l'organizzazione dei neuroni vediamo che quelli con funzioni simili stanno insieme ed inoltre i corpi

dei neuroni vengono protetti attraverso le ossa, in quanto i neuroni non hanno capacità rigenerativa,

a differenza dei filamenti che invece riuscendo a rigenerarsi possono rimanere esterni alle ossa;

quindi, vediamo che gli interneuroni e di corpi dei neuroni effettori sono protetti dell'encefalo e dal

midollo spinale, di conseguenza si trovano a livello del SNC, mentre tutto ciò che esce al di fuori

delle strutture ossee rappresenta il SNP, ovvero va a costituire i nervi, cioè il corpo del primo neurone

sensitivo e gli assoni dei neuroni effettori. Tutti i primi corpi dei neuroni sensitivi si raggruppano in

strutture dette ganglio sensitivo. Quindi il SNP invia le informazioni in ingresso al SNC che le

elabora e poi queste informazioni tornano in uscita nuovamente al SNP. Questa catena di neuroni è

detta arco riflesso orizzontale. Questi archi riflessi permettono di distinguere il midollo spinale in

vari segmenti definiti neuromeri, che hanno il controllo di un determinato segmento del corpo

attraverso i nervi. Quindi un neuromero si identifica dal nervo che invia alla periferia e ogni

neuromero ha sotto la propria giurisdizione un segmento di corpo umano, di conseguenza ogni

neuromero ha associati una coppia di filamenti che escono una a destra e una a sinistra dalla colonna

vertebrale, questo per ogni vertebra. I neuromeri non sono indipendenti l'uno dall'altro, ma

comunicano tra di loro per essere coordinati. Il midollo spinale è costituito dalla successione di 33

neuromeri.

Per quanto riguarda le varie tipologie di neuroni troviamo anche i neuroni protettivi, ovvero neuroni

che permettono di collegare neuroni presenti nei segmenti del midollo spinale con neuroni presenti

nell'encefalo. Questi neuroni di proiezione sono ascendenti se inviano l'informazione dal midollo

all'encefalo, e si raggruppano formando dei fasci cioè le vie sensitive, oppure possono essere

discendenti, se inviano l'informazione dall’encefalo al midollo, e formano le vie motrici. Grazie a

questi neuroni proiettivi si formano gli archi verticali. Quindi il sistema nervoso può essere visto

come un insieme di archi orizzontali e verticali. A livello dell'encefalo compaiono raggruppamenti di

corpi di neuroni detti nuclei propri, cioè un insieme di corpi di neuroni intercalati sulle vie proiettive.

Quindi la ricezione degli stimoli è affidata al sistema nervoso periferico, in particolare a ricevere le

informazioni su dei primi neuroni sensitivi, il cui corpo si trova nel ganglio sensitivo e il cui assone

entra nel sistema nervoso centrale, per questo questi neuroni sono detti afferenti. Questi neuroni

sensitivi possono essere distinti in neuroni sensitivi somatici e viscerali: i somatici recepiscono

informazioni attraverso cute, muscoli scheletrici e articolazioni, mentre i neuroni viscerali

recepiscono informazioni provenienti dai visceri. L'assone di tali neuroni entra nel sistema nervoso

centrale che è deputato all'integrazione e all'elaborazione delle informazioni ricevute. A livello del

SNC troviamo gli interneuroni, ovvero i secondi neuroni riceventi sensitivi e i neuroni proiettivi,

troviamo anche i neuroni effettori il cui assone esce dal sistema nervoso centrale ed entra nel sistema

nervoso periferico, per questo sono definiti efferenti. I neuroni effettori a seconda dell'organo effettori

che vanno ad innervare si distinguono in somatici, detti anche motoneuroni, ossia neuroni il cui

assone va ai muscoli scheletrici; pertanto, la risposta che inducono è un movimento, inoltre vediamo

poi i neuroni viscerali il cui assone va ai visceri, in particolare alla muscolatura liscia, cardiaca, e alle

ghiandole, di conseguenza generano movimento per quanto riguarda la muscolatura e secrezione per

quanto riguarda le ghiandole. I neuroni effettori viscerali fanno parte del SNA, che si divide in

simpatico e parasimpatico. L'encefalo è costituito da cervello, cioè telencefalo e diencefalo, poi

dal tronco encefalico, cioè mesencefalo, ponte e bulbo, e infine è costituito dal cervello. All'interno

dell'encefalo sono presenti delle cavità encefaliche dette ventricoli, che contengono il liquido

cerebrospinale, detto anche liquor, ovvero un liquido trasparente contenente ioni, glucosio e

cataboliti che conferisce sostegno al SNC e ne mantiene la posizione, inoltre favorisce la diffusione

di sostanze, nutrienti e gas, fa poi galleggiare l'encefalo facendone così diminuire il peso, inoltre è

utile per la protezione meccanica e per la rimozione di prodotti di rifiuto. Il liquor viene prodotto a

livello dei plessi coroidei, ovvero delle reti di capillari sanguigni avvolti dalla Pia madre sporgenti

all'interno dei ventricoli encefalici. Sia l'encefalo che il midollo spinale sono avvolti da delle lamine

connettivali membranose definite meningi: per quanto riguarda la meninge più esterna dell'encefalo

rivolta verso il cranio parliamo della dura madre, al di sotto della quale è presente la pia madre; tra

queste due meningi è presente il liquor. Per quanto riguarda invece il midollo spinale esso è

paragonabile ad un cilindro con una lunghezza pari al 26% dell'altezza di un individuo.

Il midollo spinale è accolto nella cavità vertebrale e ne occupa tutta la lunghezza, ma si arresta al

livello della seconda vertebra lombare. Possiamo distinguere la sostanza bianca e la sostanza grigia:

la sostanza grigia è costituita dai corpi e dendriti degli interneuroni e dei neuroni effettori, mentre

quella bianca da fasci di filamenti, ovvero assoni degli interneuroni, assoni in entrata dei primi

neuroni sensitivi e assoni in uscita dei neuroni effettori. Quindi se facciamo una sezione trasversa del

midollo spinale vediamo che la sostanza grigia e al centro e si organizza in colonne mentre la sostanza

bianca la troviamo intorno ed è fatta da fasci. Possiamo distinguere centralmente una specie di “X”

le cui estremità vengono dette corna; quindi, possiamo distinguere delle corna posteriori e delle

corna anteriori. A loro volta le corna presentano una testa e una base. Nel corno posteriore troviamo

interneuroni che hanno un significato sensitivo, ovvero interneuroni che ricevono gli assoni dei primi

neuroni sensitivi il cui corpo è localizzato nel ganglio sensitivo quindi all'esterno del midollo spinale;

in particolar modo vediamo che nella testa del corno posteriore abbiamo gli interneuroni sensitivi

somatici, che ricevono informazioni sensitive da cute e muscoli, mentre nella base gli interneuroni

sensitivi viscerali che quindi ricevono informazioni sensitive dai visceri. Il corno posteriore risulta

quindi essere il compartimento sensitivo afferente. Nel corno anteriore troviamo invece i corpi dei

neuroni effettori, in particolare nella base, troviamo i corpi dei neuroni effettori viscerali ovvero dei

neuroni che fanno parte del sistema nervoso autonomo, Mentre nella testa del corno anteriore

troviamo i corpi dei neuroni effettori somatici c'è dei mostri neuroni che sono destinati ai muscoli

scheletrici. Il nervo spinale è un nervo misto in quanto contiene tutte e quattro le componenti:

componente sensitiva somatica, componente sensitiva viscerale, componente effettrice somatica e

componente effettrice viscerale. Quando parliamo di nervi parliamo di radice posteriore, ovvero

quella legata alle corna posteriori, che la radice sensitiva, mentre parliamo di radice anteriore, c'è

quella legata alle corna anteriori, che è la radice effettrice. Quindi le radici si uniscono a formare il

tronco del nervo spinale da cui si dipartono dei rami: il ramo ventrale destinato alla parte ventrale

del tronco e degli arti. Inoltre, i rami anteriori dei nervi spinali formano tra loro dei plessi: plesso

cervicale, brachiale, lombare sacrale, coccigeo e pudendo.

SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

Omeostasi

Omeostasi, ovvero la capacità degli organismi viventi di conservare le proprie caratteristiche anche

quando variano le condizioni esterne dell'ambiente, questo tramite dei meccanismi di

autoregolazione, che operano per mantenere le condizioni ottimali interne e per ristabilirli in caso di

alterazione.

Questo concetto omeostatico è importante perché i farmaci servono proprio laddove l'equilibrio

statico del nostro organismo non funziona più, ad esempio la nostra pressione arteriosa deve essere

compresa fra 70 e 120 mm/Hg, nel momento in cui il mio corpo non riesca più a regolare questi valori

allora dovrò assumere dei farmaci. Per mantenere un equilibrio omeostatico sono richiesti: un sistema

di sensori, che misurano la variabile che stiamo considerando, un centro di integrazione, dove la

misura è paragonata ad un valore di riferimento, infine un sistema di effettori capaci di modificare il

parametro da controllare, riportandolo al valore di riferimento ogni volta che esso si modifica. Quindi

abbiamo un bilanciamento estremamente raffinato ed efficace in cui concorrono vari sistemi che

agiscono insieme oppure l'uno in modo opposto all'altro, in modo da mantenere l'omeostasi. Quando

parliamo di omeostasi parliamo quindi di sistemi regolatori, ovvero di sistema simpatico e sistema

parasimpatico, che permettono di mantenerla tale. Questi due sistemi fanno parte del SNA, che è

responsabile delle funzioni dell'organismo spontanee e di quelle riflesse, ed è deputata al controllo di

funzioni vitali come il respiro e il battito cardiaco, ma controlla anche la dilatazione delle pupille, la

produzione di saliva e muco, i movimenti delle diverse parti del tubo digerente e il funzionamento

della vescica. Il sistema parasimpatico risulta più attivo a riposo oppure quando il soggetto è rilassato,

questo sistema è responsabile dei fenomeni come il restringimento della pupilla, il rallentamento dei

battiti cardiaci e la dilatazione dei vasi sanguigni. Esso presenta il proprio centro nervoso a livello

cranio sacrale, inoltre ha dei lunghi neuroni pregangliari che arrivano nella prossimità dell'organo

effettore, inoltre come si vede in foto abbiamo lunghi assoni che vanno a finire nei gangli in prossimità

degli organi. Il sistema simpatico consente invece di reagire a situazioni di pericolo incombente ed è

responsabile di alcuni cambiamenti neurologici come l'aumento della frequenza cardiaca e della

pressione sanguigna. Questo sistema ha lunghi assoni che vanno a finire nei gangli paravertebrali

dove la fibra presinaptica risulta piuttosto corta, mentre è molto lunga quella postsinaptica che arriva

all'organo da innervare. Infine, il SNA è costituito anche dal sistema nervoso enterico, a cui si

rifanno tutti gli aspetti della digestione. Quasi tutti gli organi sono innervati dal sistema simpatico e

dal sistema parasimpatico, un esempio è rappresentato dal cuore, che nonostante abbia una propria

ritmicità, ha bisogno di questi due sistemi affinché possano esserne regolati i propri parametri. In

generale quando parliamo di questi due sistemi simpatico e parasimpatico hanno per la maggior parte

un effetto antagonista e riescono a lavorare in maniera perfettamente bilanciata, ma non stiamo

parlando di una bilancia che sta fermo a metà, ma stiamo parlando di un equilibrio dinamico, che

oscilla tra una preponderanza dell'attività parasimpatica, di conseguenza si riposa e si digerisce, e una

preponderanza dell'attività simpatica che è quella della lotta o fuga. Queste modificazioni dell'attività

del SNA si realizzano attraverso dei cambiamenti nelle funzioni degli organi che avvengono in

risposta a queste mutate condizioni dell'organismo. I centri regolatori sono situati a livello posteriore

dell'encefalo, ovvero ponte e bulbo, che intervengono per regolare la funzione cardiovascolare,

respiratoria e per l’accomodazione dell'occhio.

Per quanto riguarda però nello specifico la cardio-farmacologia è fondamentale l’arco riflesso baro

recettoriale, ovvero uno dei meccanismi omeostatici del corpo che aiuta a mantenere la pressione

sanguigna a livelli costanti; infatti, come dicevamo prima sono fondamentali dei sensori per far sì che

l'omeostasi si mantenga tale, questi sensori sono i barocettori posti nel seno carotideo che rispondono

a vasodilatazione e vasocostrizione delle nostre arteriole: nel caso di una dilatazione questo neurone

che trasmette la dilatazione si eccita, manda un segnale al bulbo, e il tutto poi si traduce in un segnale

alle cellule muscolari lisce dei vasi, in particolar modo vediamo che a livello della terminazione

nervosa simpatica delle cellule muscolari lisce dei vasi viene liberato il neurotrasmettitore

noradrenalina che andrà a legarsi a determinati recettori, in questo caso recettori adrenergici α1, e

da questo legame si avrà una risposta, ovvero una vasocostrizione. Quindi abbiamo visto come da

questo arco, ovvero da questo insieme di neuroni, viene ripristinata la resistenza dei vasi, ovvero si

ripristina l’omeostasi.

Neurotrasmettitori ed ormoni

Andiamo ora a fare un approfondimento sui neurotrasmettitori del SNA e sui relativi recettori. I

neurotrasmettitori sono più di 50, ovvero: acido aspartico, acido glutammico, acido

gammaamminobutirrico, detto GABA, glicina, abbiamo poi le catecolamine, ovvero noradrenalina,

adrenalina e dopamina, ma anche serotonina, istamina ed acetilcolina. Il SNPS utilizza

principalmente acetilcolina, Ach, come neurotrasmettitore, che agisce su due tipi di recettori, ovvero

i recettori colinergici muscarinici e nicotinici; colinergico si riferisce proprio al fatto che il

mediatore è l’ACh. Quindi quando viene stimolato il neurone pregangliare esso rilascerà ACh nel

ganglio, che agisce sui recettori nicotinici dei neuroni postgangliari, poi questi neuroni postgangliari

rilasciano a loro volta ACh che agirà sui recettori muscarinici dell’organo bersaglio. I recettori

nicotinici e muscarinici sono classificati in base a dove sono localizzati: i nicotinici si distinguono in

N1e N2, mente i muscarinici si distinguono in M1, M2, M3, M4 e M5. Il SNS invece oltre all’Ach

utilizza anche un altro neurotrasmettitore, ovvero la noradrenalina. In questo caso il neurone

pregangliare rilascia ACH, mentre il postgangliare rilascia noradrenalina che agisce sui recettori

adrenergici che sono di tipo α1, α2, β1, β2, β3. Un altro modo che ha il sistema simpatico di agire è

liberando acetilcolina dal neurone pregangliare, che andrà a stimolare la midollare del surrene,

ovvero una parte della ghiandola surrenale, che è il principale sito di produzione di adrenalina e

noradrenalina. Tutte le fibre pre-gangliari, sia che siano del sistema simpatico o parasimpatico hanno

come neurotrasmettitore l’acetilcolina, che agisce su recettori di tipo nicotinico. Mentre per le fibre

post-gangliari nel sistema adrenergico abbiamo come neurotrasmettitore la noradrenalina, e nel

sistema colinergico abbiamo come neurotrasmettitore l’acetilcolina, che in questo caso però

interagisce con il recettore muscarinico.

In tutti gli organi sono presenti entrambi i sistemi di trasmissione, ovvero sia il sistema parasimpatico,

detto anche colinergico, sia quello simpatico, detto anche adrenergico. L'effetto dei due sistemi

sull'organo è opposto: il simpatico va ad attivare gli organi del corpo e mobilitare le risorse per

intervenire nelle situazioni di emergenza, mentre il parasimpatico ha il ruolo di ristabilire l'equilibrio

una volta che il meccanismo ha reagito alla situazione di emergenza, quindi in seguito all'attivazione

del simpatico. Quindi controllano sia le funzioni dell’organismo a riposo, sia le reazioni riflesse;

pertanto, l’attività finale è l’equilibrio tra i due sistemi. L’attivazione simpatica induce dilatazione

pupillare, aumento dell’attenzione, broncodilatazione, catabolismo del glicogeno a livello epatico,

riduzione della peristalsi a livello gastrointestinale, mentre aumenta il tono degli sfinteri. A livello

cardiaco abbiamo aumento della frequenza cardiaca, effetto cronotropo positivo, aumento della forza

di contrazione, effetto inotropo positivo e aumento della gittata cardiaca e quindi pressione arteriosa.

La saliva si riduce, con secchezza delle fauci ed è più viscosa. Il tessuto adiposo, sotto l’effetto

adrenergico aumenta la lipolisi, mentre a livello muscolare aumenta l’irrorazione e il catabolismo del

glicogeno, infine si riduce l’attività del muscolo estrusore a livello vescicale e aumenta il tono dello

sfintere vescicale. Gli effetti dell’attivazione parasimpatica sugli stessi organi sono opposti, quindi

costrizione pupillare, accomodazione della vista, broncocostrizione con aumento delle secrezioni ed

anche della saliva che è anche più fluida, aumento della peristalsi intestinale con aumento dell’attività

del muscolo estrusore vescicale e riduzione del tono degli sfinteri. A livello cardiaco abbiamo

riduzione della frequenza, della forza di contrazione e della gittata cardiaca, quindi della pressione

arteriosa.

Farmaci che agiscono sulla giunzione neuromuscolare e sui gangli autonomi

Entriamo ora nel dettaglio dei farmaci, in particolar modo dei farmaci che vanno ad agire sulla