Farmacoterapia della nutrizione

Localizzazione e funzione dei recettori α2

I recettori α2 sono presenti solo nel fegato e nel rene e, a livello centrale, nei gangli della base e nel cervelletto. I recettori α2 localizzati a livello della muscolatura liscia vascolare, in particolare a livello di arteriole, provocano contrazione, quindi la stimolazione degli α2 postsinaptici provoca contrazione. A livello dei terminali nervosi di tipo catecolaminergico o anche colinergico, in particolare i gangli intramurali dello stomaco, l'attivazione di questi recettori provoca inibizione del rilascio di noradrenalina e acetilcolina, e abbiamo detto che l'attivazione degli α2 provoca iperpolarizzazione, riduzione dei livelli di Ca2+, riduzione del cAMP, quindi è chiaro come fanno a inibire il rilascio di NA e ACh. A livello dello stomaco e dell'intestino provocano rilassamento (ricordiamoci che la funzione digestiva, se ci stiamo preparando alla lotta e fuga non è chiamata in causa). A livello renale l'attivazione degli α2 provoca

una riduzione dell'escrezione di Na-K-Cl, inducibile perché non voglio perdere elettroliti importanti, non voglio ridurre il volume ematico; a livello dei tubuli prossimali esercitano una diminuzione dell'escrezione di noradrenalina. A livello del pancreas, in particolare delle cellule β, abbiamo una diminuzione della secrezione di insulina, anche questo ovvio perché nel quadro di una lotta o fuga il glucosio deve andare in circolo. A livello delle piastrine abbiamo aggregazione. A livello del SNC provocano sedazione, aumento dell'assunzione di cibo e diminuzione del tono simpatico e aumento della secrezione del GH.

recettori β1 sono localizzati nel cuore, nell'apparato juxtaglomerulare del rene e nel SNC. La NA e l'A sono pressoché equipotenti nello stimolare questo recettore. Nel cuore i β1 mediano effetto inotropo-cronotropo-batmotropo e dromotropo positivi delle catecolamine. I β1 localizzati

nell'apparato juxtaglomerulare mediano l'effetto stimolatorio della NA sulla secrezione della renina, quindi provocano un aumento di questa secrezione. Quindi la localizzazione più importante, prevalente, per i β1 è a livello cardiaco dove provocano un aumento della frequenza cardiaca e della forza di contrazione. I recettori β2 sono localizzati nelle muscolature lisce dove inducono rilassamento, nella muscolatura scheletrica dove aumentano la forza di contrazione, nel fegato e nel SNC. Quindi, a livello vasale, in particolare a livello di arteriole, provocano vasodilatazione. A livello della muscolatura liscia di bronchi, stomaco, intestino e tratto genitourinario provocano rilassamento (molto importante è il rilassamento nei bronchi perché gli agonisti dei recettori β2 sono broncodilatatori e vengono usati per il trattamento dell'asma bronchiale). A livello del fegato provocano glicogenolisi e gluconeogenesi. A livello del SNCprovocano inibizione dell'assunzione di cibo. I recettori β3 sono localizzati prevalentemente a livello del tessuto adiposo, dove sono coinvolti nella regolazione della termogenesi e della lipolisi, e sulla muscolatura liscia gastrointestinale e genitourinaria, dove provocano rilassamento. Farmaci agonisti selettivi β3 hanno dimostrato un buon effetto anti-obesità e anti-diabete negli animali da esperimento ma non nell'uomo. Anche su questi recettori c'è l'affinità dell'uno piuttosto che dell'altro neurotrasmettitore: Sui β1 l'A e NA sono più o meno equivalenti - Sui β2 l'A è maggiore della NA - Sui β3 la NA ha un'affinità maggiore della A - desensitizzazione (tachifilassi): Questi recettori vanno incontro al fenomeno della le risposte mediate dai recettori adrenergici non sono statiche ed invariabili. Il numero e la funzionalità dei recettori adrenergici e le risposte da

esse generate sono soggetti aregolazione da parte delle catecolamine stesse, di altri ormoni o farmaci, dell'età e di alcunesituazioni patologiche. Uno degli es. meglio studiati di regolazione del recettore è ladesensibilizzazione dei recettori adrenergici, che può aver luogo dopo esposizione allecatecolamine o ad altri farmaci simpaticomimetici. Dopo che una cellula o un tessuto sianostati esposti per un certo tempo ad un agonista, quel tessuto spesso risponde meno ad unulteriore stimolazione da parte dello stesso agente; quindi è un meccanismo che le cellulehanno per proteggersi da uno stimolo eccessivo, quando questo stimolo non è funzionale. Perindicare questo fenomeno sono stati usati anche termini di tolleranza (abitudine), refrattarietàe tachifilassi. Il fenomeno può essere di importanza clinica, in quanto può limitare le risposteterapeutiche agli agenti simpaticomimetici. Ad es. se il soggetto ha l'asma, nel

momento in cui si ha la broncocostrizione si utilizza un broncodilatatore (farmaco) che agisce sui recettori β2 ed è un loro agonista; al mattino, soffrendo d'asma il soggetto ha bisogno, sentendosi poco bene, di 2 spruzzi; dopo un paio di ore, anche se non sta male, fa altri 2 spruzzi; nel momento in cui ha un attacco di asma e ha il cosiddetto respiro col fischio (c'è il fischio perché c'è broncocostrizione, dove abbiamo una riduzione della dimensione delle vie aeree) e ripete altri 2 spruzzi, ma il farmaco non funziona perché il sistema è andato incontro a desensitizzazione, quindi nel momento in cui c'è bisogno dell'effetto del farmaco, questo viene a mancare perché viene a mancare il bersaglio del farmaco. Quindi è un processo attraverso il quale le cellule riducono la loro sensibilità a particolari stimoli per prevenire la saturazione del sistema; in questo caso è richiesta un

aumento della concentrazione dell'agonista, quindi ho bisogno di più farmaco. I meccanismi di desensitizzazione possono essere rapidi o lenti. Una risposta rapida può derivare da modificazioni chimiche di siti critici attraverso legami covalenti, in particolare per fosforilazione di amminoacidi specifici; per associazione dei recettori con altre proteine; per cambiamenti nella localizzazione subcellulare dei recettori. Quindi, può derivare da una fosforilazione del recettore intracellulare e questa fosforilazione può disaccoppiare il recettore dalla proteina G, quindi fondamentalmente si stacca il recettore dal sistema effettore. Una desensitizzazione più lenta si ha quando c'è una rimozione fisica del recettore dalla membrana, quindi si ha un'endocitosi recettoriale che porta all'internalizzazione del recettore stesso; questa internalizzazione può essere transitoria o definitiva, quindi si può avere un sequestro.

Del recettore, ciò vuol dire che la vescicola contenente il recettore di membrana è all'interno del citoplasma, ma in caso di bisogno può rifondersi con la membrana e riesporre i propri recettori; in altri casi invece questa vescicola che si è formata e che contiene i recettori può fondersi con il lisosoma all'interno del quale la proteina recettoriale verrà completamente degradata. A questo punto per stabilire nuovamente il pool di recettori di membrana è necessaria che avvenga la sintesi del recettore.

Ci sono 2 tipi principali di desensitizzazione per le risposte mediate da recettori associati a desensitizzazione omologa proteine G. La definizione di indica la perdita di risposta esclusivamente da parte di quei recettori che sono stati attivati per un lungo tempo o in maniera ripetuta da un farmaco; quindi è omologa quando la desensitizzazione è mediata dall'attivazione dello stesso recettore che viene desensitizzato.

La definizione di desensitizzazione eterologa indica la perdita di risposta da parte di alcuni recettori di membrana che non sono stati direttamente attivati dal farmaco in oggetto; quindi è eterologa quando deriva dall'attivazione di un recettore diverso da quello desensitizzato.

Un importante meccanismo di desensitizzazione rapida implica la fosforilazione di recettori della famiglia delle chinasi dei recettori associati a proteine G (GRK), parte di costituenti della di cui si conoscono almeno 7 membri. Alcuni recettori adrenergici sono substrati di queste chinasi, ma soltanto quando ad essi è legato un agonista. Questo meccanismo è un esempio di desensitizzazione omologa, perché è specifico esclusivamente dei recettori legati da agonisti.

La fosforilazione di questi recettori aumenta la loro affinità per le β-arrestine. Una volta legata una molecola di β-arrestina, il recettore non è più in grado di attivare le proteine.

G,probabilmente per impedimento sterico. La fosforilazione recettoriale ed il conseguentelegame alla β-arrestina sono stati associati a successiva endocitosi del recettore. Questarisposta può essere facilitata dalla capacità delle β-arrestine di legarsi alla proteina strutturaleclatrina. Oltre a ridurre le risposte indotte da attivazione di recettori di membrana, questiprocessi di regolazione possono anche prendere parte a nuovi meccanismi di trasduzione delsegnale mediati da recettori attraverso vie intracellulari. feedbackLa desensitizzazione recettoriale può anche essere causata da un meccanismo amediato da secondi messaggeri. Per es., l’attivazione dei recettori β adrenergici induce unaumento delle concentrazioni intracellulari di cAMP, che, a sua volta, porta ad attivazionedella PKA. Quest’ultima fosforila dei residui amminoacidici a livello dei recettori β e questafosforilazione dà come risultato l’inibizionedella funzione del recettore. Per quanto riguarda il recettore β2, sono fosforilati residui di serina localizzati a livello sia della III ansa intracitoplasmatica che della coda carbossi-terminale. Analogamente, l'attivazione della PKC da parte di recettori associati a proteina G può condurre a fosforilazione di questa classe di recettori. Questo meccanismo a feedback mediato da secondi messaggeri è stato denominato desensitizzazione eterologa, in quanto le PKA o PKC attivate sono in grado di fosforilare qualsiasi recettore strutturalmente simile che presenti gli appropriati siti di consenso per la fosforilazione da parte di questi enzimi. Recettori α1 adrenergici e contrazione delle cellule muscolari lisce: i recettori di tipo α1 sono accoppiati ad una proteina G, quindi l'effettore sarà la fosfolipasi C. L'attivazione della fosfolipasi C produce IP3 e DAG. L'IP3 libera il Ca dagli store intracellulari, cioè dalIl reticolo endoplasmatico grazie all'interazione con i suoi recettori. Questo calcio attiva una Ca2+ calmodulin.