Appunti Farmacoterapia

CELLULA BETA

Il glucosio, grazie al GLUT2, entra nella cellula beta. Quando entra glucosio la cellula va a chiudere i canali del

potassio facendo avvenire una depolarizzazione. Si apre automaticamente il canale del calcio e il calcio che

entra va ad agire sui filamenti di miosina che hanno attaccato sopra varie molecole di insulina pronta per

essere rilasciata. L’insulina, quindi, esce dalla cellula e va nel sangue dove trova i suoi recettori.

Recettore per l’insulina:

è ad attività tirosinchinasica e presenta due subunità alfa e beta. Queste si attivano quando l’insulina arriva

sull’alfa e si forma un dimero. Avviene una fosforilazione intracellulare dei residui di tirosina che porta

all’attivazione del suo effetto, cioè fare entrare glucosio all’interno delle cellule

EFFETTI COLLATERALI DELL’INSULINA:

- Resistenza

- Allergie

- Aritmie

- Formazione di anticorpi anti-insulina

FARMACI per il diabete di tipo 2

Tabella da sapere benissimo!! Uptake= captazione 5

Più

importanti!

Alfa glucosidasi: enzima dell’intestino che fa assorbire carboidrati; se si assume un suo inibitore tutto ciò

che è presente nell’intestino di dolce non viene assorbito, ma eliminato.

Notiamo che:

- Le biguanidi e i tiazolidinedioni lavorano a livello del muscolo e del fegato

- Le sulfoniluree e le glinidi lavorano a livello del pancreas

- Gli inibitori della alfa-glucosidasi lavorano a livello dell’intestino

FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE DI TIPO 2

1) Inibitori della alfa-glucosidasi

Acarbosio, è un inibitore dell'alfa-glucosidasi. Inibendo questo enzima ciò che si mangia non viene assorbito.

Sulfoniluree

2)

Ci sono due farmaci importanti appartenenti alle sulfoniluree:

- nella prima generazione c’è la tolbutamide, che ha come effetto collaterale il rossore (flushing),

vampate di calore e abbassa la pressione (ipotensione);

- la seconda generazione comprende la gliburide o glibenciamide che aumenta il peso e può causare

crisi ipoglicemiche.

Ad oggi la cosa importante per un medico è evitare l'ipoglicemia. Se una persona si sente debole bisogna

immediatamente misurare la glicemia. Se essa si abbassa tanto, il coma ipoglicemico è molto pericoloso più

del coma iperglicemico.

3) Biguanidi

Tra queste il farmaco più importante è il Metformina.

Questo farmaco ha una serie di meccanismi utili: aumenta il numero di trasportatori di glucosio, aumenta il

catabolismo del glucosio, inibisce la produzione epatica di glucosio, abbassa il livello dei trigliceridi nel sangue

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e alza le HDL. La Metformina, inoltre, non dà aumento di peso e non dà ipoglicemia, ma abbassa la pressione.

L' unico effetto collaterale è la diarrea se si superano i 2 g al giorno.

Le HDL sono il colesterolo buono che deve essere alto, perché protegge. L'attività sportiva aumenta le HDL e

abbassa LDL. Le LDL provocano la formazione di placche aterosclerotiche nel sangue.

La Metformina non viene assunta da sola, ma insieme ad altri farmaci.

Tiazolidindioni

4)

Esistono due farmaci che in 45 minuti tolgono la resistenza all'insulina. Quando l'insulina non viene

riconosciuta dal recettore il farmaco con un meccanismo complesso, riguardante i canali deputati al passaggio

del calcio, fa funzionare l'insulina.

È un farmaco molto interessante, infatti è usato anche per altre malattie, ad esempio è coinvolto nella

dipendenza da nicotina e da alcool. Ci sono recettori intracellulari (pipar), nucleari, coinvolti nelle malattie

infiammatorie, che sono il target dei tiazolidindionici. Questi farmaci vanno ad indurre l'attivazione di questi

recettori e rendono l'insulina riconoscibile.

5) Meglitinidi

Il Repaglanide è un farmaco che in 1 ora abbassa la glicemia.

Le insuline possono essere ad azione ultrarapida (15min),

rapida, intermedia e lenta (8h).

Questo è il tempo in cui l'insulina può regolare il livello di

glucosio nel sangue.

Ci sono ormoni presenti nello stomaco che hanno un ruolo

molto importante, cioè contrastare l’insulina o contrastarne la

liberazione.

Nell’ambito della ricerca sono comparsi negli anni 2000 dei nuovi farmaci. Questi sono trasportatori del

glucosio che vengono controllati dai pipar, cioè da fattori di trascrizione utili a regolare la trascrizione di geni

importanti per il metabolismo.

Quindi si pensava si potesse curare queste malattie attraverso i seguenti farmaci.

Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine del nostro intestino in risposta all’assunzione di

nutrienti. Regolano l'equilibrio del glucosio nel sangue, stimolano la produzione di insulina dopo un pasto.

Sono state scoperte due incretine:

- il Glucagon- like peptide (GLP-1), che è simile al glucagone;

- il Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), va a stimolare l'insulina in modo glucosio-

dipendente.

AZIONI DEL GLP-1 NELL’UOMO 7

- Nell'intestino GLP-1 va a stimolare la cellula beta a secernere insulina, inibisce la secrezione di

glucagone dopo che si mangia, il quale aumenta la liberazione del glucosio.

- A livello del fegato riduce la produzione epatica di glucosio, perché riduce la secrezione di glucagone.

- A livello del cervello va a stimolare il centro della sazietà, collocato nel bulbo e di conseguenza riduce

l'appetito. Il farmaco che fa dimagrire è il semaglutide.

Il GLP-1 è l'ormone importante perché regola tutto il metabolismo del glucosio.

Sono stati prodotti farmaci analoghi del GLP-1, quindi farmaci che mimano il GLP-1 e poi anche altri farmaci

che inibiscono l'enzima che degrada il GLP-1, quindi potenzia l'azione del GLP-1.

Tra i farmaci analoghi c'è la Liraglutide.

Invece, i farmaci che inibiscono l’enzima sono la Sitagliptin e Vildagliptin.

Il farmaco su cui ora si sta puntando è la Semaglutide, che inibisce l'appetito andando a stimolare il centro

della sazietà, quindi non fa dimagrire bruciando grassi. Non bisogna abusare di questi farmaci perché ci si può

ammalare. Questo farmaco è sotto controllo e può essere somministrato solo ai grandi obesi.

FARMACI IMPIEGATI NELLE IPERLIPIDEMIE

I lipidi sono insolubili in acqua quindi per circolare nel sangue devono essere trasportati insieme alle proteine,

cioè sottoforma di lipoproteine.

Le iperlipidemie sono delle alterazioni metaboliche caratterizzate da un aumento dei livelli di lipoproteine e

trigliceridi nel sangue. Possono causare malattie cardiovascolari e aterosclerosi, cioè placche aterosclerotiche

(dette ateromi) che possono portare alla chiusura dei vasi. A livello del pancreas, invece, possono dare

pancreatite acuta.

Aterosclerosi

L’aterosclerosi è la causa principale di morte negli Stati Uniti e negli altri paesi occidentali. Esistono prove che

elevati livelli di lipoproteine plasmatiche accelerino il processo aterosclerotico. L’aterosclerosi è caratterizzata

da placche ateromatose sull’intima vasale (la porzione interna dei vasi) che si formano quando una lesione

endoteliale promuove la deposizione di lipoproteine (specialmente LDL) e l’adesione ed attivazione dei

macrofagi dai quali si liberano radicali dell’ossigeno responsabili della perossidazione lipidica delle LDL,

modificando la loro struttura. I macrofagi producono anche fattori di crescita che stimolano la proliferazione

di cellule muscolari lisce e la deposizione di matrice extracellulare. Sulla placca si può formare un trombo che

restringe l’arteria e può ostruirla causando un ictus, un’ischemia o un infarto a livello cardiaco.

La lipoproteina più pericolosa è la LDL. 8

La sezione istologica dell'arteria:

Il vaso ha un lume ridotto per la presenza di una placca aterosclerotica. Il sangue fa fatica

a passare e le sostanze che si liberano possono causare problemi.

Anche altri fattori contribuiscono alla formazione dell’ateroma:

• IPERTENSIONE, quando si soffre di pressione alta questa non può passare per vasi stretti, quindi può

addirittura aumentare la produzione di ateroma;

• BASSI livelli di proteine alta intensità, ad esempio le HDL, cioè il colesterolo buono, che di solito

allontana il colesterolo dall’ateroma; quindi, favoriscono una buona tenuta dei vasi.

• DIABETE, può concorrere alla malattia cardiovascolare;

• FUMO, che tende alla formazione di ateromi.

L'aterosclerosi è un processo dinamico.

Fino a qualche anno fa si pensava fosse solo progrediente invece, è un processo dinamico che può regredire

attraverso il trattamento di placche con terapia ipolipidemizzante, che insieme alla correzione di tutti i fattori

di rischio modificabili (patologia multifattoriale) permette di ottenere una significativa diminuzione della

mortalità a causa di eventi coronarici.

Esistono 4 classi di lipoproteine che si differenziano per il diverso rapporto tra nucleo lipidico e tipo di

apoproteina che lega il lipide:

1. Chilomicroni, lipoproteine enormi

2. VLDL, lipoproteine a densità molto bassa

3. LDL, lipoproteine a bassa densità

4. HDL, lipoproteine ad alta densità.

Gli ultimi tre sono i fattori più importanti.

Ciascuna delle lipoproteine ha un ruolo specifico nel trasporto dei lipidi e tappe diverse caratterizzano lipidi

esogeni ed endogeni.

Le lipoproteine

Le lipoproteine hanno dei precursori, cioè le apoproteine, che ne sono varie e sono nominate con lettere

dell’alfabeto e queste sono incastonate in un nucleo centrale formato da trigliceridi e colesterolo. I trigliceridi

sono gli esteri del colesterolo.

Le lipoproteine sono complessi macromolecolari costituiti da un nucleo idrofobico formato da un lipide

(trigliceridi), circondato da uno strato più idrofilo di fosfolipidi, colesterolo libero associato ad apolipoproteine

tra loro coniugate.

L'apoproteina B è ad alto peso molecolare e presenta due forme diverse:

- Apo B-48, prodotta nell’intestino, trovata nei chilomicroni e nei loro derivati;

- Apo B-100, sintetizzata nel fegato e trovata nelle VLDL, nei residui delle VLDL e nelle LDL. È la più pericolosa

tra le due.

Le apolipoproteine vengono individuate da recettori specifici nelle cellule del fegato e di altri tessuti

permettendo così la cattura delle particelle per endocitosi.

VIA ENDOGENA DI TRASPORTO DEI LIPIDI 9

Nel metabolismo si presenta una via esogena ed una via endogena.

Colesterolo e trigliceridi ingeriti tramite il cibo sono assorbiti a livello gastrointestinale, poi trasportati come

chilomicroni al fegato e anche ad altri tessuti. Quando sono nel sangue i trigliceridi vengono rimossi da parte

di enzimi, cioè le lipasi pancreatiche.

Le altre pi