Appunti Farmacoterapia

Cellula beta

Il glucosio, grazie al GLUT2, entra nella cellula beta. Quando entra glucosio, la cellula chiude i canali del potassio provocando una depolarizzazione. Si apre automaticamente il canale del calcio e il calcio che entra agisce sui filamenti di miosina, sui quali sono attaccate molecole di insulina pronte per essere rilasciate. L’insulina, quindi, esce dalla cellula e va nel sangue dove trova i suoi recettori.

Recettore per l'insulina

È ad attività tirosinchinasica e presenta due subunità alfa e beta. Queste si attivano quando l’insulina arriva sull’alfa e si forma un dimero. Avviene una fosforilazione intracellulare dei residui di tirosina che porta all’attivazione del suo effetto, cioè permettere l'entrata del glucosio all’interno delle cellule.

Effetti collaterali dell'insulina

• Resistenza
• Allergie
• Aritmie
• Formazione di anticorpi anti-insulina

Farmaci per il diabete di tipo 2

Tabella da sapere benissimo! Uptake = captazione. Più importanti!

Alfa glucosidasi: enzima dell’intestino che fa assorbire carboidrati; se si assume un suo inibitore, tutto ciò che è presente nell’intestino di dolce non viene assorbito, ma eliminato.

Notiamo che

• Le biguanidi e i tiazolidinedioni lavorano a livello del muscolo e del fegato.
• Le sulfoniluree e le glinidi lavorano a livello del pancreas.
• Gli inibitori della alfa-glucosidasi lavorano a livello dell’intestino.

Farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2

1. Inibitori della alfa-glucosidasi

   Acarbosio, è un inibitore dell'alfa-glucosidasi. Inibendo questo enzima ciò che si mangia non viene assorbito.

2. Sulfoniluree

   Ci sono due farmaci importanti appartenenti alle sulfoniluree:

   • Nella prima generazione c’è la tolbutamide, che ha come effetto collaterale il rossore (flushing), vampate di calore e abbassa la pressione (ipotensione).
   • La seconda generazione comprende la gliburide o glibenciamide che aumenta il peso e può causare crisi ipoglicemiche.

   Ad oggi la cosa importante per un medico è evitare l'ipoglicemia. Se una persona si sente debole bisogna immediatamente misurare la glicemia. Se essa si abbassa tanto, il coma ipoglicemico è molto pericoloso più del coma iperglicemico.

3. Biguanidi

   Tra queste il farmaco più importante è il Metformina. Questo farmaco ha una serie di meccanismi utili: aumenta il numero di trasportatori di glucosio, aumenta il catabolismo del glucosio, inibisce la produzione epatica di glucosio, abbassa il livello dei trigliceridi nel sangue e alza le HDL. La Metformina, inoltre, non dà aumento di peso e non dà ipoglicemia, ma abbassa la pressione. L'unico effetto collaterale è la diarrea se si superano i 2 g al giorno.

   Le HDL sono il colesterolo buono che deve essere alto, perché protegge. L’attività sportiva aumenta le HDL e abbassa LDL. Le LDL provocano la formazione di placche aterosclerotiche nel sangue. La Metformina non viene assunta da sola, ma insieme ad altri farmaci.

4. Tiazolidindioni

   Esistono due farmaci che in 45 minuti tolgono la resistenza all'insulina. Quando l'insulina non viene riconosciuta dal recettore, il farmaco, con un meccanismo complesso riguardante i canali deputati al passaggio del calcio, fa funzionare l'insulina. È un farmaco molto interessante, infatti è usato anche per altre malattie, ad esempio è coinvolto nella dipendenza da nicotina e da alcool. Ci sono recettori intracellulari (pipar), nucleari, coinvolti nelle malattie infiammatorie, che sono il target dei tiazolidindionici. Questi farmaci vanno ad indurre l'attivazione di questi recettori e rendono l'insulina riconoscibile.

5. Meglitinidi

   Il Repaglinide è un farmaco che in 1 ora abbassa la glicemia. Le insuline possono essere ad azione ultrarapida (15 min), rapida, intermedia e lenta (8 h). Questo è il tempo in cui l'insulina può regolare il livello di glucosio nel sangue. Ci sono ormoni presenti nello stomaco che hanno un ruolo molto importante, cioè contrastare l’insulina o contrastarne la liberazione.

Nell’ambito della ricerca sono comparsi negli anni 2000 dei nuovi farmaci. Questi sono trasportatori del glucosio che vengono controllati dai pipar, cioè da fattori di trascrizione utili a regolare la trascrizione di geni importanti per il metabolismo. Quindi si pensava si potesse curare queste malattie attraverso i seguenti farmaci.

Le incretine

Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine del nostro intestino in risposta all’assunzione di nutrienti. Regolano l'equilibrio del glucosio nel sangue, stimolano la produzione di insulina dopo un pasto. Sono state scoperte due incretine:

• Il Glucagon-like peptide (GLP-1), che è simile al glucagone.
• Il Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), va a stimolare l'insulina in modo glucosio-dipendente.

Azioni del GLP-1 nell'uomo

• Nell'intestino, GLP-1 va a stimolare la cellula beta a secernere insulina, inibisce la secrezione di glucagone dopo che si mangia, il quale aumenta la liberazione del glucosio.
• A livello del fegato, riduce la produzione epatica di glucosio, perché riduce la secrezione di glucagone.
• A livello del cervello, va a stimolare il centro della sazietà, collocato nel bulbo e di conseguenza riduce l'appetito. Il farmaco che fa dimagrire è il semaglutide.

Il GLP-1 è l'ormone importante perché regola tutto il metabolismo del glucosio. Sono stati prodotti farmaci analoghi del GLP-1, quindi farmaci che mimano il GLP-1 e poi anche altri farmaci che inibiscono l'enzima che degrada il GLP-1, quindi potenzia l'azione del GLP-1. Tra i farmaci analoghi c'è la Liraglutide. Invece, i farmaci che inibiscono l’enzima sono la Sitagliptin e Vildagliptin. Il farmaco su cui ora si sta puntando è la Semaglutide, che inibisce l'appetito andando a stimolare il centro della sazietà, quindi non fa dimagrire bruciando grassi. Non bisogna abusare di questi farmaci perché ci si può ammalare. Questo farmaco è sotto controllo e può essere somministrato solo ai grandi obesi.

Farmaci impiegati nelle iperlipidemie

I lipidi sono insolubili in acqua, quindi per circolare nel sangue devono essere trasportati insieme alle proteine, cioè sotto forma di lipoproteine. Le iperlipidemie sono delle alterazioni metaboliche caratterizzate da un aumento dei livelli di lipoproteine e trigliceridi nel sangue. Possono causare malattie cardiovascolari e aterosclerosi, cioè placche aterosclerotiche (dette ateromi) che possono portare alla chiusura dei vasi. A livello del pancreas, invece, possono dare pancreatite acuta.

Aterosclerosi

L’aterosclerosi è la causa principale di morte negli Stati Uniti e negli altri paesi occidentali. Esistono prove che elevati livelli di lipoproteine plasmatiche accelerino il processo aterosclerotico. L’aterosclerosi è caratterizzata da placche ateromatose sull’intima vasale (la porzione interna dei vasi) che si formano quando una lesione endoteliale promuove la deposizione di lipoproteine (specialmente LDL) e l’adesione ed attivazione dei macrofagi dai quali si liberano radicali dell’ossigeno responsabili della perossidazione lipidica delle LDL, modificando la loro struttura. I macrofagi producono anche fattori di crescita che stimolano la proliferazione di cellule muscolari lisce e la deposizione di matrice extracellulare. Sulla placca si può formare un trombo che restringe l’arteria e può ostruirla causando un ictus, un’ischemia o un infarto a livello cardiaco. La lipoproteina più pericolosa è la LDL.

Sezione istologica dell'arteria: Il vaso ha un lume ridotto per la presenza di una placca aterosclerotica. Il sangue fa fatica a passare e le sostanze che si liberano possono causare problemi.

Fattori che contribuiscono alla formazione dell’ateroma

• Ipertensione: quando si soffre di pressione alta, questa non può passare per vasi stretti, quindi può addirittura aumentare la produzione di ateroma.
• Bassi livelli di proteine alta intensità, ad esempio le HDL, cioè il colesterolo buono, che di solito allontana il colesterolo dall’ateroma; quindi, favoriscono una buona tenuta dei vasi.
• Diabete: può concorrere alla malattia cardiovascolare.
• Fumo: che tende alla formazione di ateromi.

L'aterosclerosi è un processo dinamico. Fino a qualche anno fa si pensava fosse solo progrediente, invece è un processo dinamico che può regredire attraverso il trattamento di placche con terapia ipolipidemizzante, che insieme alla correzione di tutti i fattori di rischio modificabili (patologia multifattoriale) permette di ottenere una significativa diminuzione della mortalità a causa di eventi coronarici.

Classi di lipoproteine

Esistono 4 classi di lipoproteine che si differenziano per il diverso rapporto tra nucleo lipidico e tipo di apoproteina che lega il lipide:

• Chilomicroni, lipoproteine enormi
• VLDL, lipoproteine a densità molto bassa
• LDL, lipoproteine a bassa densità
• HDL, lipoproteine ad alta densità

Gli ultimi tre sono i fattori più importanti. Ciascuna delle lipoproteine ha un ruolo specifico nel trasporto dei lipidi e tappe diverse caratterizzano lipidi esogeni ed endogeni.

Le lipoproteine

Le lipoproteine hanno dei precursori, cioè le apoproteine, nominate con lettere dell’alfabeto, e queste sono incastonate in un nucleo centrale formato da trigliceridi e colesterolo. I trigliceridi sono gli esteri del colesterolo. Le lipoproteine sono complessi macromolecolari costituiti da un nucleo idrofobico formato da un lipide (trigliceridi), circondato da uno strato più idrofilo di fosfolipidi, colesterolo libero associato ad apolipoproteine tra loro coniugate.

L'apoproteina B è ad alto peso molecolare e presenta due forme diverse:

• Apo B-48, prodotta nell’intestino, trovata nei chilomicroni e nei loro derivati.
• Apo B-100, sintetizzata nel fegato e trovata nelle VLDL, nei residui delle VLDL e nelle LDL. È la più pericolosa tra le due.

Le apolipoproteine vengono individuate da recettori specifici nelle cellule del fegato e di altri tessuti permettendo così la cattura delle particelle per endocitosi.

Via endogena di trasporto dei lipidi

Nel metabolismo si presenta una via esogena ed una via endogena. Colesterolo e trigliceridi ingeriti tramite il cibo sono assorbiti a livello gastrointestinale, poi trasportati come chilomicroni al fegato e anche ad altri tessuti. Quando sono nel sangue, i trigliceridi vengono rimossi da parte di enzimi, cioè le lipasi pancreatiche.