Farmacoterapia-parte I

Farmacoterapia

La farmacoterapia ha un occhio rivolto verso l’aspetto sanitario del farmaco, quindi verranno valorizzate quelle informazioni che spiegheranno come e perché i farmaci si usano nella cura di certe malattie. La parte introduttiva non viene richiesta all’esame.

Infiammazione

Il fenomeno infiammatorio viene vissuto come un aspetto negativo, ma nasce come una risposta difensiva e fisiologica a fronte di una turbativa dell’organismo. La risposta infiammatoria è una risposta dell’organismo, è una reazione dell’organismo a qualche elemento di disturbo dell’equilibrio cellulare, del funzionamento di un tessuto o della presenza di un organismo anomalo.

Il danno e la patologia intervengono quando questo processo di risposta dell’organismo sfugge al controllo dell’organismo stesso. Si parla di patologia infiammatoria perché l’organismo non riesce a controllarla da solo ed è necessario intervenire con qualche strumento esterno.

L’infiammazione è caratterizzata da tre sintomi particolari:

• L’edema che è concomitante con il rossore perché è dovuto alla vasodilatazione del tessuto
• L’aumento della temperatura che in certi casi potremo definire febbre
• Il dolore

La febbre è dovuta a uno squilibrio del centro termoregolatore che si trova nell’ipotalamo ed è un segnale di allarme quando c’è qualcosa che non va. Spontaneamente la febbre si può correggere, si può ridurre perché l’organismo già di per sé mette in atto dei sistemi per abbassare la temperatura: per esempio aumenta la sudorazione, quindi la dispersione di calore, attraverso le ghiandole sudoripare.

La febbre rimane persistente (segnale patologico) quando non si riesce ad abbatterla in nessun modo. Anche il dolore è un segnale d’allarme che tende ad attenuarsi nel tempo e quando diventa cronico e persistente significa che c’è qualcosa che non va.

L’infiammazione nel suo complesso è un segnale d'allarme che tende a correggere di per sé le anomalie ma se rimane costantemente attivata nel tempo può indurre una patologia.

L’infiammazione comincia attraverso fenomeni variegati che sono chiamati noxa patogena, che può andare dalla puntura di un insetto a un’alterazione, un ceppo batterico, un agente irritante, ustione e si concretizza in questi sintomi attraverso la liberazione di mediatori. Il primo tra tutti è l’istamina che si trova all’interno delle cellule (mastociti) in forma granulare. Basta una piccola turbativa del tessuto perché questa istamina venga liberata nel distretto circolatorio, quindi nel contesto del tessuto dove è avvenuto questo fenomeno e svolge la sua funzione.

Il ruolo dell’istamina può essere importante; il fatto è che essendo il primo mediatore che si libera non significa che non partecipi. Se immaginiamo gli shock anafilattici le reazioni antigene-anticorpo vedono l’istamina come protagonista.

Serotonina

Successivamente si libera la serotonina che si trova in molte cellule tissutali ma anche nelle piastrine. Ha degli effetti che imitano in gran parte quelli dell’istamina. I vari effetti sono vasodilatazione, la permeabilità vascolare quindi lo stravaso dei liquidi dal sangue verso i tessuti, verso il liquido interstiziale che è già di per sé un danno perché i tessuti gonfiano e se il tessuto gonfia aumenta la distanza tra la cellula e il sangue, ostacolando gli scambi gassosi. L’edema è un danno.

L’istamina è molto efficace nella formazione dell’edema mentre su altri fenomeni è meno efficace. L’istamina spesso dà prurito più che dolore. La serotonina ha gli stessi effetti ma un po' meno importanti perché questi ruoli sono svolti dagli elementi successivi, dai mediatori successivi. Queste due insieme o singolarmente contribuiscono a uno stato di sofferenza delle cellule e muoiono. Quando le cellule muoiono gli enzimi intracellulari si liberano, in particolare ci sono degli enzimi strutturati in ambienti particolari all’interno delle cellule, che sono i lisosomi. Questi sono definiti lo stomaco della cellula, sono pieni di enzimi litici come le proteasi. Una volta liberate e attivate, queste si trovano in un ambiente pieno di materiale da riciclare, da allontanare ed eliminare poiché non fa più parte della struttura cellulare e quindi spezzetta le proteine. La bradichinina è una chinina ottenuta dallo spezzettamento di queste varie porzioni peptidiche.

In questo processo possono essere coinvolte alcune proteine del sangue, infatti la bradichinina viene prodotta per azione delle proteasi sul bradichininogeno plasmatico. Le chinine, intese come peptidi, sono presenti in tutti i tessuti. Le chinine sono i principali attivatori dei tessuti delle terminazioni sensitive che fanno partire lo stimolo dolorifico, vengono definiti algogeni cioè producono dolore. Prima che questo si manifesti occorre del tempo.

Prostaglandine

Le prostaglandine sono lipidi, sono dei derivati degli acidi grassi. Questi enzimi lisosomiali liberano degli enzimi fosfolipasi. Le fosfolipasi sono quegli enzimi che scindono i lipidi di membrana: agiscono sulle membrane rotte o compromesse, le scindono e liberano gli acidi grassi come l’acido arachidonico. Da questo poi parte tutta la sintesi delle prostaglandine e leucotrieniche chiamata cascata dell’acido arachidonico.

Le prostaglandine hanno qualche effetto simile ai mediatori precedenti ma agiscono con effetto chemiotattico, cioè sono in grado di richiamare le cellule nel tessuto dove tutto questo sta avvenendo. Le cellule che vengono richiamate sono quelle del sangue, in particolare i linfociti che rappresentano la difesa dell’organismo da eventuali aggressioni. Anche i leucotrieni sono chemiotattici, hanno effetti più moderati sull’espressione, hanno dei ruoli più specifici in alcuni distretti piuttosto che altri però l’effetto sul dolore è nullo (è più importante per le prostaglandine e in particolare sul dolore agiscono le prostacicline che sono derivati dell’acido arachidonico ma soprattutto questi effetti chemiotattico).

In senso temporale questi derivati dell’acido arachidonico sono gli ultimi ad essere prodotti e significa che il processo sta andando avanti, allora come emergenza richiamiamo anche le cellule, non si sa mai che questa cosa debba essere controllata a livelli più elevati anche dalla popolazione cellulare.

L’acido arachidonico prende diverse vie di metabolizzazione tra cui la ciclo ossigenasi che porta alla formazione dei tre mediatori, prostaglandine, prostacicline e trombossano. Attraverso la lipossigenasi si arriva alla formazione dei leucotrieni. In realtà le lipossigenasi sono molteplici enzimi, se ne conoscono almeno 4 e quella che porta alla sintesi dei leucotrieni è la 5-lipossigenasi mentre la 12,15,17 che portano alla formazione di acidi grassi chiamati complessivamente eicosatetraenoici (HETE) che hanno una molteplicità di effetto, sono meno conosciuti rispetto a questi mediatori, ma sono molto presenti a livello del SNC dove condividono alcune funzioni con alcuni sistemi recettoriali come il sistema cannabinoide.

Tutti questi punti sono potenzialmente obbiettivo di farmaci e possibili interazioni, se questo processo infiammatorio non tende ad esaurirsi spontaneamente dovremo in qualche modo intervenire e cercare di frenarlo.

Insieme alla istamina e alla serotonina troviamo anche l’adenosina; questa è un nucleoside quindi è l’ultimo prodotto della scissione idrolitica dell’ATP. Significa che la cellula ha esaurito tutte le riserve energetiche. L’adenosina è ritenuta una sostanza a carattere inibitorio, è come se la cellula una volta esaurite le riserve energetiche si mette a riposo quindi è vasodilatatore, riduce l’eccitabilità nei diversi distretti; è previsto il suo potenziale uso come antiepilettico. Non sempre questo caso viene rispettato perché ha anche dei ruoli nell’infiammazione.

La sostanza P è una proteina; “P” è legata a “pain”, dolore quindi è una delle sostanze che mediano le sensibilità dolorifica. Sono noti per i loro effetti negativi i ROS che sono specie reattive dell’ossigeno e sono i radicali liberi.

Infine certi enzimi che consolidano la risposta proteolitica quindi attivano ed effettuano la produzione delle chinine e di tutti i mediatori. La triptasi è un enzima presente nei mastociti insieme alla istamina quindi è presumibile che una volta liberata l’istamina anche la triptasi venga liberata.

Abbiamo una serie di meccanismi e di mediatori alcuni dei quali sono particolari in un certi tessuti e distretti. Nel distretto respiratorio, ad esempio, prevale l’azione dei leucotrieni rispetto ad altri mediatori, mentre in un altro distretto le neurochinine. I farmaci dovranno essere scelti anche sulla base della predominanza di partecipazione di un mediatore piuttosto che di un altro.

Cellule del sangue

Le cellule del sangue nascono a livello del midollo emopoietico, si formano le cellule staminali e poi queste si differenziano in due grosse vie cellulari che sono la linea linfoide con i vari tipi di linfociti, T e B, e i sottotipi di linfociti come helper e natural killer; alcune producono sostanze mentre altre anticorpi. L’altra via è la linea mieloide in cui abbiamo tutta una serie di cellule che hanno ruoli diversi ma appartengono sempre al tessuto (sangue) e possono partecipare anche al processo infiammatorio.

Tutte queste cellule sono oggetto delle chemiotassi cioè di questo potere di cellule di mediatori per attirare tutta la parte cellulare contenuta nel sangue e quindi stimolano anche il midollo emopoietico a produrne di più.

Questo processo è molto importante perché è il processo che perpetua, che continua, l’infiammazione. L’infiammazione ha una prima fase con la liberazione di mediatori poi quando subentra la fase cellulare allora c’è un’implicazione più sistemica di tutto l’organismo e quindi c’è un allargamento della risposta che può segnalarsi attraverso un’intraverscenza della patologia.

Queste cellule di per sé parlano con i tessuti attraverso la liberazione di sostanze comunemente chiamate citochine, liberate nel torrente circolatorio; quelle dei linfociti in particolare si chiamano interleuchine o linfochine.

C’è una serie di prodotti e sostanze liberate, tutte proteine, dalle cellule che fanno da comunicazione tra una cellula e l’altra. Insieme a queste possiamo inserire gli interferoni prodotti dal fegato.

Tutte queste sostanze liberate hanno prevalentemente un ruolo di consolidare la risposta infiammatoria intesa come meccanismo difensivo. Alcune invece nascono con una attività inibitoria per esempio l’interleuchina 10, che indica un processo generale caratteristico dell’organismo per cui l’attivazione di un sistema non è mai al 100% cioè nel momento in cui viene attivato il sistema è sempre accompagnato da un sistema di regolazione. C’è un effetto prevalente di tipo stimolante accompagnato da un effetto inibitorio che lo inibisce e lo controlla.

Citochine

Ci sono diverse citochine disponibili. Sono rappresentate alcuni recettori per queste molecole di citochine presenti in cellule delle linea mieloide ma anche in quella linfoide. Le adesione sono quelle che riescono a fissare un substrato in una certa posizione. Per esempio perché le cellule batteriche si fermano in un tessuto? Perché in quella zona ci sono delle molecole di adesione che li catturano. Oppure un processo di coagulazione perché si dispone proprio su un percorso di un vaso, in modo da fermarsi e autoalimentare? Perché lì si sono formate le molecole di adesione.

A volte per risolvere una patologia è sufficiente inibire le molecole di adesione e la cellula batterica non rimane adesa e se ne va oppure per evitare un’azione trombotica in certe situazioni è sufficiente impedire queste molecole di adesione.

La produzione delle citochine non è esclusiva di quelle cellule; le cellule della linea mieloide sono principalmente deputate a produrre (si trovano nel sangue) il sangue circolando con una certa velocità risente di tutto lo stato dei tessuti quindi è più facile che si formino lì piuttosto che da altre parti.

Essendo delle proteine sono sintetizzate a partire dal DNA; il corredo genetico è uguale a tutte le cellule, dipende dall’espressione la diversificazione tra un tessuto e un altro quindi potenzialmente sono producibili in tutte le cellule. È possibile che vengono prodotte anche all’interno di uno strato di muscolatura.

ESEMPIO: l’asma è una broncocostrizione, il muscolo che si contrae a forza di contrarsi aumenta di spessore e lui stesso produce citochine. Quindi non solo è dannoso il fatto che aumenti di spessore perché la contrazione è più violenta ma se aumenta la quantità di citochine continua a perseverare e aggravare la sintomatologia infiammatoria.

Il fatto che i tessuti possano produrre citochine (lo hanno nel DNA) significa uno stato di grave senza della malattia che a volte può fare la differenza.

Nell’ipertensione c’è un’ipertrofia del tessuto cardiaco e perché è dannoso? È dannoso perché se aumenta lo spessore il tessuto cardiaco soffre; il cuore è il tessuto meno irrorato dell’organismo cioè i nutrienti arrivano per diffusione; il distretto coronarico porta il nutrimento (ossigeno, glucosio) però gli strati interni del miocardio sono nutriti per diffusione. Se aumento lo spessore questo processo di diffusione fa soffrire il tessuto. Se poi il tessuto inizia a produrre anche le citochine la situazione diventa grave.

Le citochine non sono solo prodotte dal sistema immunitario ma anche dalle cellule del sangue ma anche da altri tessuti poiché tutti i tessuti sono in grado di produrle.

FANS - Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei

FANS sono molecole non sempre sintetiche perché a volte nascono da strutture naturali che vengono impiegate per frenare i primi sintomi dell’infiammazione. Un esempio è l’acido acetilato salicinico (aspirina) famosa per la sua nota attività a distanza di oltre 100 anni dalla sua produzione non si è riusciti a capire come funziona.

Paracetamolo (Tachipirina), Diclofenac, Ibuprofene, Piroxicam. Il meccanismo d’azione per tutti è lo stesso cioè l’inibizione della ciclossigenasi. Ci sono preparazioni sia sistemiche che a uso locale (pomate, lozioni) perché sono farmaci che possono avere effetti collaterali a uso sistemico. Indipendentemente dalla struttura chimica e dalla comunità del meccanismo d’azione; la conseguenza del blocco della ciclossigenasi è che i mediatori che dipendono dalla ciclossigenasi non vengono prodotti come prostaglandine, prostacicline e trombossani.

Andando a vedere le attività di questi derivati si vede che questa classe di questi composti non sono solo antinfiammatori, sono anche antipiretici e analgesici. L’infiammazione è composta da dolore e potenziali episodi febbrili e attraverso le citochine vengono interessati anche i centri nervosi.

Il meccanismo d’azione è lo stesso ma ci sono delle differenze non solo tra una classe chimica e l’altra ma anche all’interno della stessa classe chimica. C’è una differenza tra i singoli abbastanza importante; non è vero che posso utilizzare uno qualsiasi di questi prodotti, ma dovrò fare una scelta, dovrò sapere a priori le caratteristiche di quel prodotto.

Il meccanismo d’azione non è l’unico elemento che gioca in un organismo; la sostanza viene introdotta nell’organismo e poi c’è un profilo farmacocinetico da valutare. Da un farmaco che ha un’azione antipiretica e antidolorifica mi aspetto che abbia una capacità di distribuirsi in un distretto dove queste attività sono regolate, quindi SNC; la febbre è regolata dal centro termoregolatore e i dolori dal sistema di sensibilità dolorifica. Partono dalla periferia ma poi viene veicolato attraverso il midollo spinale e l’ennisti che portano su e che fanno già parte del SNC fino ad arrivare al talamo e poi da qui alla corteccia. Un farmaco antidolorifico potrebbe avere un’influenza sul SNC più che da altre parti.

Lo stesso un farmaco antifebbrile, che deve arrivare all’ipotalamo per regolare il centro termoregolatore e attivare i meccanismi di abbassamento della febbre tra cui vasodilatazione, aumento della secrezione sudoripara. La caratteristica della molecola dovrà essere tale da permettere lo svolgimento dell’attività antinfiammatoria, in particolare l’inibizione della COX, in quel tessuto che è il suo bersaglio.

Troveremo farmaci particolarmente antinfiammatori perché si ritrovano in quei tessuti dove è frequente l’infiammazione. L’artrosi è una di queste; anche la gotta (la gotta non è una malattia infiammatoria di per sé ma è una malattia metabolica dovuta ad un eccesso di acido urico che si ferma nelle articolazioni, infatti gonfiano i gomiti, le ginocchia, gonfia e dà reazione antinfiammatoria).

Questi farmaci non sono tutti uguali perché hanno una diversa distribuzione; alcuni hanno accesso al SNC, altri no. Un altro aspetto farmacocinetico che va considerato è la durata dell’azione, ovvero l’emivita. Se ho un dolore magari è sufficiente un’attività di mezz’ora per eliminare il dolore. Ma su un’artrosi un’articolazione dolente in mezz’ora non si risolve il problema ma è necessario un tempo molto più lungo perché questo avvenga.