Farmacoterapia - parte 3

FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Farmaci Antiipertensivi

Ipertensione arteriosa: L’ipertensione è definita come un durevole aumento della pressione

diastolica (min) accompagnato da una elevazione della pressione sistolica (max).

L’ipertensione è la più comune e diffusa tra le patologie del sistema cardiovascolare. È di

solito asintomatica, almeno fino a quando non è imminente o si è già verificato un preciso

danno ad alcuni organi vitali. Una prolungata ipertensione arteriosa provoca una aumentata

incidenza di insufficienza renale, di malattie coronariche, di ictus (assieme ad altri fattori di

rischio quali fumo, iperlipidemia, diabete ecc) e in gravidanza può portare il distacco della

placenta. Il trattamento farmacologico riduce in modo sostanziale la morbilità e la mortalità.

Morbilità: numero percentuale di persone affetta da quella patologia

Mortalità: paziente affetto da quella patologia che muore

Quando si ha un calo pressorio si ha un aumento dell’attività simpatica, in particolare

l’aumento degli adrenocettori beta1 porta all’aumento della gittata e frequenze e quelli alfa1

porta ad una maggior resistenza periferica in modo da aumentare la pressione.

Un secondo effetto che avviene è a livello del rene che percepisce una diminuzione di

pressione e quindi di filtrazione glomerulare. Il rene, a questo punto, secerne e libera renina

che attiva la angiotensina 2 che agisce sui recettori presenti sui vasi periferici aumentando la

pressione. Inoltre, nel rene si ha un aumento della filtrazione del glomerulo aumentando la

ritenzione di sodio e acqua in modo da farli eliminare in volume minore, cosicché si aumenta il

volume sanguigno, stesso effetto dato anche da aldosterone prodotto da angiotensina 2.

Questi due effetti sono quelli che il nostro meccanismo utilizza per garantire sempre ed in

ogni momento un livello pressorio stabile in qualsiasi posizioni in cui ci troviamo (80-120).

Eziologia e patogenesi dell’ipertensione essenziale (cioè che si manifesta senza una causa

apparente):

- Costrizione delle arteriole, ipertrofia e iperplasia delle cellule muscolari vasali

- Ci possono essere fattori ereditari poligenici ignoti

- Influenze di fattori ambientali (dieta, esercizio fisico, obesità e consumo eccessivo di

bevande alcoliche e fumo di sigaretta)

Principali cause patogenetiche dell’ipertensione secondaria

- Renale: stenosi renale, glomerulonefrite, nefrite interstiziale

- Endocrina: feocromocitoma, sindrome di Cushing

- Gravidanza: pre-eclampsia, eclampsia

- Iatrogena: estrogeni, corticosteroidi, FANS, ciclosporina

Se la pressione è altissima si danno nitrati sublinguali in modo da abbassare la pressione.

Le classi di farmaci antipertensivi sono:

- Diuretici: (amiloride, bumetamide, furosemide, idroclorotiazide, clortalidone,

spironolattone, triamterene)

- ACE inibitori (benazapril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, quinapril,

ramipril)

- Antagonisti recettori angiotensina II o sartani (olmesartan, irbesartan e losartan) (più

utilizzati)

- Beta-bloccanti (atenololo, labetalolo, metoprololo, nadololo, propanololo, timololo)

- Alfa-bloccanti (doxazosina, fenossibenzamina, prazosina, terazosina)

- Calcio antagonisti (amlodipina, diltiazem, felopidina, israpidina, nicardipina, nifedipina,

nisoldipina, verapamil)

- Vasodilatatori ad azione diretta che agiscono a livello arterioso (minoxidil, idralazina) o

attivi a livello sia arterioso che venoso (nitroprussiato)

DIURETICI

I diuretici sono farmaci che agiscono aumentando la produzione e l'eliminazione dell'urina

(diuresi). Essi svolgono la propria azione attraverso diversi meccanismi; la maggior parte di

essi determina la riduzione del riassorbimento del sodio e di altri sali a livello dei reni

lasciandoli nel lume del tubulo. Di conseguenza, anche il volume di acqua eliminato aumenta,

riducendo il volume plasmatico e la pressione sulle pareti del vaso.

FUNZIONI DEL RENE escrezione scorie; regolazione volume e composizione liquidi

extracellulari; sintesi renina, epo (eritropoietuna) (consente il differenziamento in globuli

rossi), attivazione vit. D3.

Il nefrone è l’unità funzionale del rene. L’arteriola renale forma una struttura detta glomerulo

che serve per filtra il sangue, passano proteine a basso PM e farmaci, è avvolta da una

struttura detta capsula di Bowman. Tutte le cellule dei tubi sono avvolte da un apparato

vascolare che ne consente il mantenimento. Tra il glomerulo e l’imbocco dell’arteriola è

presente una struttura chiamata macula densa. Esso è un tessuto ricco di cellule che hanno

un altro contenuto di ciclo ossigenasi e quindi hanno un’alta produzione di prostaglandine che

sono potenti vasodilatatori. La pressione del sangue nel rene è gestita solo dall’ortosimpatico

che rilasciando NA ha effetto vaso costrittivo, l’effetto opposto è dato dalle prostaglandine e

non dal para.

Le arteriole afferenti sono innervate dal sistema simpatico e si contraggono in risposta a:

Angiotensina II, Vasopressina, Endotelina. La muscolatura delle arteriole si rilassa in risposta

ai Prostanoidi

PROCESSO DI FORMAZIONE DELL’URINA

Dal glomerulo il filtrato passa verso il tubulo prossimale. Nel tubulo prossimale avviene la

maggior parte del riassorbimento dei soluti (bicarbonato, sodio, potassio, cloruro, acqua,

proteine a basso PM, glucosio, peptidi piccoli). Un danno in questa sede si ripercuote sulla

composizione dell’urina.

Tubulo prossimale: S1, S2, S3. Orletto a spazzola è una struttura data da cellule che

presentano delle protrusione all’interno del lume del tubulo aumentando così la superficie di

contatto. Riassorbe 80% di soluti e H2O dell’ultrafilrato. Na+ (Na+/K+ ATPasi) che trascina

H2O per assorbimento passive. Alti livelli di anidrasi carbonica, K+, Ca+ +, Mg+ +, HCO3 -,

Cl-, PO4-, Amminoacidi, glucosio, proteine a basso PM, Anioni e cationi organici deboli

(trasporto specializzato). La maggior dei farmaci che sono acidi e basi deboli vengono

assorbite in questo tratto.

Successivamente si ha l’ansa di Henle che ha un tratto ascendente e uno discendente. Qua

viene assorbita acqua, sodio e cloruro. I diuretici dell’ansa agiscono in questo tratto,

modificando la concentrazione di sodio per osmosi attirano l’acqua che aumenta il volume di

urina escreta.

Ansa di Henle: riassorbe 30% Na+ e K+ e 20% H2O. Presenti quote elevate di Na+/K+ ATPasi

richiesta O2, vulnerabilità insulto ipossico. Bersaglio di alcuni farmaci diuretici.

Poi si ha il tubulo distale dove viene assorbito sodio, cloruro, bicarbonato, acqua anche se in

maniera minore rispetto al tubulo contorto prossimale.

Tubulo distale: macula densa in prossimità dell’arteriola afferente, ulteriore riduzione 20% del

liquido tubulare.

Infine abbiamo il dotto collettore dove si ha un aggiustamento della composizione dell’urina

(fine regolazione composizione e volume dell’urina).

Il diuretico viene somministrato in modo da aumentare l’urina escreta così da diminuire il

volume plasmatico, ma si ha anche l’eliminazione di sodio; quindi, chi fa una terapia con

diuretici deve evitare salumi, formaggi, biscotti e cioccolato perché sono ricchi di sale.

DIURETICI TIAZIDICI

CLOROTIAZIDE/IDROCLOROTIAZIDE; CLORTALIDONE; INDAPAMIDE; METOLAZONE

Diuretici di media potenza, struttura sulfamidica, normalmente ben tollerati, uso in cronico.

MECCANISMO D’AZIONE: inibizione il simporto Na+ e Cl- nel primo tratto del tubulo contorto

distale aumentando così la loro concentrazione nel tubulo viene richiamata di acqua per

osmosi. Si ha quindi una maggior eliminazione di acqua per mancato assorbimento, insieme

agli ioni. Deboli inibitori di anidrasi carbonica

EFFETTO: aumento della diuresi (eliminazione H2O e sodio e cloro)

EFFETTI INDESIDERATI: eccessiva perdita di potassio (ipocaliemia), iperglicemia

DIURETICI DELL’ANSA

BUMETANIDE, ACIDO ETACRINICO, FUROSEMIDE (PIÙ USATO), TORSEMIDE

Diuretici a forte intensità d’azione, utilizzati in acuto (edema polmonare, crisi ipertensive,

brusco abbassamento della filtrazione glomerulare) (non usati a livello cronico). USATI IN

ACUTO

La furosemide viene usata per ridurre i liquidi degli edema in acuto e per scompenso grave in

cui il cuore non è più in grado di funzionare con accumulo di liquidi soprattutto nel

parenchima epatico e c’è bisogno di ridurre i liquidi. Viene data per danno grave del rene.

MECCANISMO D’AZIONE: blocco del co-trasportatore Na+/K+/Cl- inibizione riassorbimento

Na+ Cl- nel tratto dell’ascendente dell’ansa di Henle, aumento di soluti nel liquido tubulare,

richiamo di acqua per osmosi.

EFFETTO: aumento rapido della diuresi solo per acuto

EFFETTI INDESIDERATI: eccessiva perdita di potassio, brusca riduzione velocità di filtrazione

glomerulare per sospensione del farmaco

DIURETICI RISPARMIATORI DI K+

AMILORIDE (TRIAMTERENE); EPLERENONE (SPIRONOLATTONE)

Diuretici a debole intensità d’azione, vanno bene per terapia cronica

MECCANISMO D’AZIONE: riducono riassorbimento di Na+ nel dotto collettore senza causare

perdita di K+ secondo due meccanismi:

Antagonisti di aldosterone (Eplerenone, spironolattone) si legano al recettore

 citoplasmatico (intracellulari) di ormoni mineralcorticoidi quindi inibizione trascrizione

pompe Na+/K+ per cui l’effetto non è di blocco della pompa ma ne impedisce la sintesi.

Proprio per il loro meccanismo non ha un effetto immediato (da 30 min degli altri

diuretici, il suo effetto si ha dopo 2-3 h o un giorno)

Inibitori canale Na+ (Amiloride, triamterene)



EFFETTI INDESIDERATI: acidosi metabolica, ginecomastia (nei maschi infiammazione delle

cellule mammarie). Sono effetti lievi e abbastanza tollerati.

DIURETICI INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA

ACETAZOLAMIDE, DICLOROFENAMIDE

Diuretici a debole intensità d’azione, poco utilizzati e non sono farmaci di prima scelta

MECCANISMO D’AZIONE: inibiscono l’AC (anidrasi carbonica) con conseguente riduzione della

concentrazione di H+ tubulare per lo scambio con Na+ quindi aumento di HCO3- nelle urine e

richiama acqua.

EFFETTI INDESIDERATI: acidosi metabolica, mielodepressione (ridotto funzionamento del

midollo osseo nella produzione di globuli rossi e bianchi).

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE

È un sistema molto potente nella regolazione della pressione, infatti, i farmaci utilizzati a

questo livello vengono usati molto perché sono molto efficaci e hanno pochi effetti collaterali.

Il fegato produce un peptide detto angiotensinogeno che viene trasformato in angiotensina 1

da un enzima detto renina, che invece viene prodotta dal rene. L’angiotensina 1 viene

convertita in angiotensina 2 g