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Inibitori della sintesi della parete cellulare

Gli inibitori della sintesi della parete cellulare sono antibiotici divisibili, in base alla struttura chimica, in:

• β-lattamici: hanno struttura chimica ben precisa con l'anello β-lattamico, che rappresenta il nucleo di base presente in tutte queste molecole. Su questo anello si inseriscono in diversi punti gruppi differenti così da ampliare la famiglia. All'interno della stessa famiglia, la variazione/sostituzione dei gruppi R (variabili) è modificata per la sintesi dei vari antibiotici. Rientrano in questa classe:
  • le penicilline
  • le cefalosporine: divise in generazioni che rappresentano la successione dell'immissione in mercato, presentano 2 gruppi R variabili pertanto esistono in numero maggiore delle penicilline
  • Carbapenemi
  • Monobattami: usati in umana per soggetti resistenti ai primi due gruppi
• Non β-lattamici: bacitracina e vancomicina
• Inibitori della

β-lattamasi: sono privi di attività antibiotica, ma inibiscono la βlattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno quindi azione sinergica per gli inibitori della sintesi della parete cellulare (ipc)

PENNICILLINE

Sono fra 5 farmaci più usati come antimicrobici, hanno basso costo ed hanno avuto un notevole sviluppo negli anni: partendo dalla penicillina G naturale modificando la catena laterale R sono stati ottenuti diverse classi. Sono utilizzati nel bovino per il trattamento di mastiti, patologie dell'apparato respiratorio, dell'utero, del locomotore e per la diarrea e nel suino per diarrea (incluso colibacillosi) artriti e meningiti streptococciche, disgalactia postpartum, patologie dell'apparato respiratorio.

Struttura: la struttura base è l'acido 6-aminopenicillanico contenente l'anello β-lattamico. Per attacco dell'amidasi si stacca il gruppo carbonilico-R ma rimane l'acido 6-→1amminopenicillanico.

pertanto gli antibiotici β-lattamici sono più efficaci contro i batteri Gram positivi. Tuttavia, alcuni β-lattamici sono stati modificati per essere attivi anche contro i batteri Gram negativi. La penicillina G, che è un antibiotico β-lattamico naturale, non può essere somministrata per via orale a causa della sua instabilità nell'ambiente acido dello stomaco. Pertanto, viene somministrata per via parenterale. Il meccanismo d'azione dei β-lattamici è legato all'inibizione delle PBP (penicillin-binding proteins), che sono enzimi coinvolti nella sintesi della parete batterica. Gli antibiotici β-lattamici impediscono la traspeptidazione, un passaggio cruciale nella formazione della parete batterica. Senza una parete batterica adeguata, la cellula batterica diventa vulnerabile alla pressione osmotica e si lisa, portando alla morte del batterio. Gli antibiotici β-lattamici sono battericidi, il che significa che uccidono i batteri. La loro azione è più efficace durante la fase di moltiplicazione batterica, poiché impediscono la formazione della parete batterica necessaria per la divisione cellulare. In conclusione, gli antibiotici β-lattamici sono farmaci sostituibili nel gruppo R e agiscono inibendo la formazione della parete batterica. Sono efficaci principalmente contro i batteri Gram positivi, ma alcuni sono stati modificati per essere attivi anche contro i batteri Gram negativi. La penicillina G, un β-lattamico naturale, non può essere assunta per via orale e viene somministrata per via parenterale.

dov'è oltretutto è ulteriormente protetta da una membrana esterna ovvero lo strato LPS. Per agire sui Gram- devono penetrare la membrana esterna in modo raggiungere le PBP→ penetrabilità LPS: Haemophilus > Coli > Pseudomonas, sono inattive su micoplasma e clamidia (no target). Pertanto, la MIC Gram + <MIC Gram -, per gli Stafilococchi si ha un PAE, determinando un azione battericida a concentrazione inferiore alla MIC pertanto una MIC inferiore per gli stafilococchi. La prima penicillina G ha rappresentato una svolta nel trattamento delle malattie batteriche, aveva però difficoltà nel penetrare la membrana esterna risultando in un'azione sostanziale solo sui Gram+. Le nuove penicilline hanno potenziato questo meccanismo spostando lo spettro verso i Gram- penalizzando l'azione verso Gram+. Meccanismo d'azione: Sintesi parete cellulare Nella sintesi della parete cellulare si ha chemioterapia1. Formazione dei precursori:

avviene dentro la cellula → inibita dacicloserina → ^2. Trasporto e formazione del peptoglicano inibito da bacitracina e Vancomicina ^3. Crosslinking delle catene di peptoglicano grazie alle PBP (penicillinbinding protein) sono transpetidasi, enzimicapaci di i catalizzare il cross linked delle catenepolipeptidiche del peptoglicano ovvero il legamecrociato tra i peptidi e le catene lateralitetrapeptidiche per liberazione di un residuo dialanina si forma un ponte glicina-lisina tra isingoli monomeri. Agiscono nella crescita e divisonecellulare, nell’elogation formazione del setto cellulare;hanno azione opposta alle autolisine che comportanolisi della parete, in caso di deficit di autolisi si ha la → tolleranza; esistono moltissimi tipi di PBP (1-8) sono il target degliantibiotici β-lattamici penicillina, cefalosporine, monobattami e carbapentranihanno come target le PBP → ostacolando il cross-linking la parete perdeconsistenza e stabilità i batteri si

Trovano un ambiente ipotonico rispetto all'alcitosol, si afflusso di liquidi dall'esterno all'interno creando pressione oncotica, che non essendo più contrastata dalla parete, porta la cellula lisi. Se il batterio si trova in ambiente isotonico non si ha lisi ma si formano cellule sferiche. Questi antibiotici causano morte.

Somministrazione: Sono antibiotici con un meccanismo tempo dipendente: è importante mantenere l'intervallotemporale di somministrazione in modo da non scendere sotto la MIC, altrimenti viene annullato l'effetto terapeutico. T>MIC = 30-100% (carbapenemi - amoxicillina). Il regime dosaggio variabili in funzione di:

• PA (PK, PD)
• Patogeno
• Stato immunitario

Meccanismo di resistenza:

• Le β-lattamasi sono prodotte dai batteri ed agiscono scindendo l'anello β-lattamico, possono essere a largo spettro inattivano tutte le penicilline e cefalosporine o a spettro più ristretto indirizzando su un

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Solo tipo di antibiotico possono essere:

• naturali
• cromosomiche
• plasmidiche

Codificate dal gene blaZ normalmente localizzato sui plasmidi con i quali viene trasferito, conferisce resistenza alle penicilline, ampicillina ecc per produzione di β-lattamasi sono prodotte da Gram+ e da molti Gram-

• Esoenzimi dai Gram+ liberati fuori dalla cellula batterica con effetto di diluizione (Strafilococchi)
• Endoenzimi dai Gram- rimangono localizzati nella zona del target e hanno maggiore possibilità di inattivare l'antibiotico (Escherichia, Klebsiella, Pasteurella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella)

Sensibilità all'ambiente acido: alcune penicilline non possono essere somministrate per via orale

Bassa affinità PBPs, per sostituzione del target PBP 2° codificate dal gene mecA localizzato su un elemento genetico (SCCmec) integrato nel cromosoma, conferisce la resistenza alle penicilline-penicillasi resistenti (cloxacillina, ecc.)

Oxacillina, meticillina) e cefalosporina(cefalosporine e cefadrosilina), si parla di batteri .

M.R.S.A= S.aureus resistetene alla Meticillina= prototipo di penicillina resistente alle β-lattamasi, è stato il primoad essere stato identificato come resistente a tutti i β-lattamici (penicilline & cefalosporine) e generalmentemulti-resistente. Lo S. Aures è un batterio normalmente presente sulla cute uomo e animali, è stato isolatoanche negli animali da reddito come responsabile di mastitichemioterapia

MRSI= S.intermedius resistetene alla Meticillina, isolato negli animali, importante nella dermatite nel cane edinsieme a S.pseudointermedius responsabili di piodermite nel cane

Questi batteri presentano anche il gene blaZ. Hanno condotto a un aumento dei decessi nel UK ei ha untrasferimento di questi ceppi in addetti veterinari

Staphylococcus aureus è un comune batterio presente sulla cute e sulle membrane mucose nel 20-30% delle persone

Il batterio Staphylococcus aureus è un batterio comune che si trova sulla pelle delle persone sane. Talvolta può causare infezioni nell'uomo, solitamente infezioni della cute e suppurative a livello locale, ma anche infezioni più gravi a carico di diversi distretti dell'organismo. Alcuni ceppi di questo batterio, tuttavia, hanno sviluppato una resistenza agli antibiotici β-lattamici, tra cui le penicilline, che sono utilizzati nella cura di numerose infezioni. Questi ceppi sono noti con il nome di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA). L'MRSA si trasmette all'uomo prevalentemente mediante contatto diretto con la persona infetta o con strumenti medici e apparecchiature medicali. L'MRSA è problematico soprattutto negli ospedali, dove i pazienti con un sistema immunitario indebolito sono più esposti al rischio di infezione rispetto alla popolazione generale. Un ceppo specifico di MRSA (CC398) è stato rinvenuto negli animali destinati alla produzione di alimenti, più frequentemente nei suini, vitelli.

E polli allevati con metodi intensivi, oltre che in cavalli e animali da compagnia. Il gruppo di esperti scientifici sui pericoli biologici dell'EFSA ha rilevato che gli alimenti possono essere contaminati da CC398, ma che tali episodi non sono stati associati a intossicazioni di origine alimentare. Tuttavia, nelle zone in cui la prevalenza di MRSA negli animali destinati alla produzione di alimenti è elevata, le persone che sono in contatto con gli animali vivi sono maggiormente a rischio di contrarre CC398 rispetto alla popolazione generale, sebbene le infezioni rimangano episodi rari.

Riduzione trasporto (E.coli, P. aeruginosa) per alterazione porine cui alterazione è un meccanismo di blocco della penetrazione dei βlattamici.

Multidrug transporters (Salmonella, E.coli, P. aeruginosa) meccanismi di escrezione verso l'esterno: alcuni batteri possono produrre pompe e trasportatori che espellono l'antibiotico verso l'esterno che non

Raggiunge concentrazioni utili contro il batterio e questo rimane resistente.

Classificazione: Dal punto di vista chimico vengono classificate in base allo spettro d'azione:

1. Naturali: benzilpenicilline: penicillina G attiva sui batteri Gram + non produttivi di β-lattamasi
2. Antistafilococciche o resistenti alle penicillinasi penicilline isossazoliche: hanno lo stesso spettro d'attività, ma resistenti alla β-lattamasi + S.Aures
3. A largo spettro: aminobenzilpenicilline: agiscono anche sui Gram – ma non hanno più la resistenza alla β-lattamasi
4. Antipseudomonas – carbossipenicilline: agiscono solo sui Gram-, funzionalmente sono anti-pseudomonas agendo anche su altri microrganismi come Klebsiella

PENNICILINE NATURALI

Spettro: sensibili a MIC < 0.12 μg/ml, i Gram+ inclusi: Streptococchi, Stafilococchi non produttori pennicillinasi-Corynebacterium, Clostridi e Borrelia(-). Sono Resistenti a MIC > 4 μg/ml i Gram -

so in diversi modi a seconda del tipo di antibiotico e della patologia trattata. Di seguito sono riportati alcuni esempi di dosaggi comuni per gli antibiotici delle Enterobacteriacee: - Ampicillina: 250-500 mg ogni 6 ore per via orale o 1-2 g ogni 4-6 ore per via endovenosa. - Ceftriaxone: 1-2 g una volta al giorno per via endovenosa o intramuscolare. - Ciprofloxacina: 250-750 mg due volte al giorno per via orale o 200-400 mg ogni 12 ore per via endovenosa. - Gentamicina: 3-5 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore per via endovenosa. - Trimetoprim/sulfametoxazolo: 160/800 mg due volte al giorno per via orale. È importante sottolineare che questi sono solo esempi di dosaggi comuni e che il dosaggio effettivo può variare a seconda della gravità dell'infezione, della sensibilità del batterio all'antibiotico e delle caratteristiche del paziente (come il peso corporeo e la funzionalità renale). Pertanto, è sempre consigliabile seguire le indicazioni del medico curante o del foglio illustrativo del farmaco.