Farmacologia - terapie della sindrome acuta coronarica

TERAPIA ACS

La rottura della placca porta a trombosi e all'occlusione del vaso. Questo fa sì che si verifichi un'ischemia

ovvero il sbilanciamento tra richiesta di ossigeno e l'offerta di ossigeno.

Se prevale la richiesta abbiamo un angina stabile, solo in particolari momenti. L'unico sintomo al dolore

toracico. Questa patologia non fa però parte delle sindrome coronariche acute (ACS). Invece ne fanno parte

la angina instabile e l'infarto miocardico.

Il sintomo più evidente è il dolore retro sternale e al braccio sinistro (15/20 min).

Tecniche strumentali come l'ecocardiogramma e le analisi del sangue permettono di verificare se c'è un

infarto ovvero una necrosi del tessuto del cuore. Con le analisi del sangue si va a notare un enzima che è la

creatin chinasi CK isoforma cardiaca e la troponina.

L'infarto può essere stemi (con sopraslivellamento del tratto ST) o non stemi.

Terapia

Il trombo è costituito da fibrina e piastrine come un coagulo. Se il soggetto va incontro ad un evento bisogna

ripristinare la perfusione e proteggere gli organi. Ultimamente con le varie innovazioni di tecniche e di

farmaci si è abbassato mortalità da malattie cardiovascolari e anche la sopravvivenza. Per spegnere il dolore

si usa ossigeno e morfina.

Procedure di rivascolar izzazione

Farmaci

Si usano farmaci trombolitici.

Il nostro organismo ha un sistema detto fibrinolitico, che serve per sfaldare il coagulo:

• plasminogeno: viene attivato a plasmina che degrada la fibrina;

• attivatore tissutale del plasminogeno: catalizza la reazione di prima (taglia il plasminogeno in

posizione specifica: tra l’Arg560 e la Val561);

• Plasmina: degrada oltre alla fibrina anche altre proteine. L’alfa 2 antiplasmina ne modula l’attività.

• PAI1 è un inibitore dell'attivatore tissutale del plasminogeno.

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La plasmina invece è una serin proteasi: triade catalitica è composta da almeno una serina. I trombolitici

mimano l’azione del tPA.

Fibrino specifici

Il primo ad entrare in commercio è la Streptochinasi (proteina prodotta dal beta emolitico streptococco). Non

è una proteasi, a un emivita di 30 minuti,

viene degradato dalla plasmina, è però

pirogenica e immunogenica (endotossine

dei gram – sono pirogene).

Dell'immunogenicità non m'importa perché

non è da terapia cronica.

Questo farmaco lega il plasminogeno e lo

fa diventare esso stesso una proteasi che,

lega prima un altro plasminogeno, e poi lo

attiva a plasmina che poi spacca il trombo

legando la plasmina.

L'effetto secondario è l'emorragia

intracranica.

Il secondo è Alteplase, una forma

ricombinante del tPA e viene prodotto in

cellule di mammifero. Il tPA serve per

tagliare il plasminogeno che si è legato alla fibrina. Il prodotto di questo taglio è la plasmina. Il tPA presenta

quattro domini: uno che serve per legare la fibrina, uno che serve per la clearance epatica (siti per attacco di

carboidrati), uno proteasico e l’ultimo è il dominio sul quale agisce l’inibitore PAI.

Purtroppo questo farmaco non riduce gli stroke emorragici.

Come farmaci sono più o meno uguali (per gli effetti sia primari e secondari, sia sulla diminuzione della

mortalità dopo sei settimane).

Controindicazioni: storia di ictus emorragico o di origine sconosciuta, ictus ischemico (meno di sei mesi),

chirurgia maggiore o trauma (meno di tre settimane), emorragia gastrointestinale (meno di un mese),

patologie emorragiche note, lesioni del sistema nervoso centrale o neoplasie.

Riperfusione è indicata dal TIMI flow grad (il 3 è quello ottimale). Dall'avvertimento del dolore alla terapia, più

passa tempo e più si innalza la mortalità dopo sei settimane dall'evento. Il tempo è composto da:

avvertimento, trasporto, diagnosi e trattamento.

L’alteplase a un tempo di infusione di 90 minuti e secondo il principio di prima è veramente troppo. Come lo

miglioro?

Io vorrei un farmaco che sia, con un emivita più lunga, che mi porti un aumento della percentuale di pazienti

con TIMI 3 (rispetto solo al 50% al massimo delle persone trattate), minor rischio di emorragie.

Viene quindi modificato il tPA:

Reteplase e Tenecteplase. Il primo

è una variante forma tronca perché

manca la porzione responsabile del

catabolismo epatico. Ha quindi più

emivita viene somministrati in

doppio bolo, ma purtroppo a meno

selettività per la fibrina. Il secondo

è la sequenza intera con

aminoacidi modificati. È stata

variata la sequenza che è

riconosciuta dal PAI1, mettendo

tutte alanina. Ha più emivita,

somministrato singolo bolo ed è

selettivo per la fibrina.

Un'altra modifica è il Lanoteplase che non è il commercio perché causa più stroke emorragici. Aveva una più

alta emivita, nello selettivo per la fibrina e somministrato singolo bolo.

Intervento meccanico PCI

Angioplastica coronarica. Rimuovo il trombo e la placca con un

catetere che arriva dall'aorta ed è stato inserito nell'arteria femorale a

livello inguinale. Arrivo nei pressi della placca, gonfio il palloncino e

riapro il vaso. 3

In termini di mortalità, reinfarto non fatale, ictus, emorragie intracraniche si è constatato che l'intervento

angioplastico è meglio della terapia con i farmaci fibrinolitici.

Il problema principale è la restenosi ovvero la riformazione della placca

che avviene in neanche troppo tempo. Si usa quindi uno stent che è una

maglia metallica o un polimero che tenta di tenere la placca ha i lati del

vaso e non farla ingrossare troppo chiudendo poi il vaso. Si posiziona allo

stesso modo in cui viene fatto entrare il catetere nell'angioplastica

semplice. A livello della placca si gonfia il palloncino, che ha lo stent che lo

ricopre, e lo stent stesso si posiziona a

livello della placca. Si è però notato

che questo intervento porta ad una

maggior formazione di stenosi ai bordi di dove viene posizionato lo stent

che diventa tra l'altro parte integrante dell'endotelio del vaso in quanto le

cellule in proliferazione lo inglobano. Cosa faccio quindi? Si è pensato di

fare uno stent medicato, posizionato nello stesso modo, ma su di esso

vengono posti nei farmaci che rallentano la formazione della placca: anti-proliferativi. Così facendo si

abbassa la mortalità e la probabilità di una restenosi.

Antiaggreganti

Il trombo è una forma patologica del coagulo. I farmaci antiaggreganti e anticoagulanti prevengono la sua

formazione agendo: i primi sulla piastrina, i secondi sulla fibrina.

Le piastrine sono delle entità non nucleati con mRNA, derivano dai Megacariociti, non aderiscono al vaso.

Quando l'endotelio va incontro ad un danno le piastrine si attivano. L'endotelio si trasforma in superficie

adesiva esprimendo molecole di adesione che legano cellule circolanti e fattori di von Willebrand che

attivano e fanno aderire le piastrine. Esse stesse producono fattori che inducono la loro aggregazione come

ad esempio il trombossano TXA2.

Gli antiaggreganti si possono anche chiamare antitrombotici e vengono usati per le sindromi coronariche

acute e per la prevenzione di eventi cardiovascolari. I primi agiscono sull'aggregazione piastrinica mentre i

secondi sull'attivazione piastrinica.

Prevenzione CV 4

COX inibitori

La COX è un enzima (COX1 e 2 Ciclossigenasi) presente 1 nelle

piastrine e 2 dall'endotelio e nelle cellule infiammatorie. Trasforma

l'acido arachidonico in degli intermedi che poi vengono trasformati in

TXA2, prostaglandine e PGI2. Quest'ultima e il NO sono vasodilatatori

prodotti dall'endotelio.

L’Aspirina è un inibitore della COX1 alla quali si lega irreversibilmente

alla serina 529. 50 mg/100 mg vengono somministrati solo per dare

l'effetto antiaggregante piastrinico (per tutta la vita della piastrina, essa

non saprà più produrre il TXA2). Ad alte dosi, maggiori di 325 mg, può

legare anche la COX2 e dare un effetto analgesico. Con questo

meccanismo d'azione dell'acido arachidonico non può più entrare nel

canale dell'enzima e quindi essere trasformato degli intermedi che poi

porteranno al TXA2 e le altre prostaglandine.

Misurazione dell'efficacia: somministro 100 mg ad un paziente, faccio un prelievo, separo al plasma con

dentro le piastrine e in vitro vado ad aggiungere uno stimolo pro aggregazione evada misurare

l’aggregazione con la torbidità.

A basse dosi mi lega solo la COX1 e ad alte dosi anche la COX2. Questo lo noto testando i livelli di TXA2 e

PGI2. Con una bassa dose (quella ottimale per avere un effetto antiaggregante) ho una riduzione sensibile

solo del TXA2 (75/150 mg al giorno) e mi riduce gli eventi cardiovascolari. Con dosi più elevate si nota anche

la diminuzione della PGI2.

• Antiaggreganti dose minore di 325 mg al giorno.

• Analgesico dose fra i 325 e 650 mg al giorno.

• Antipiretico dose come l'analgesico.

• Antinfiammatorio dose di 1 g al giorno.

Emivita è di 4/6 ore.

Purtroppo non è favorevole l'impiego del aspirina in prevenzione primaria perché da problemi di

sanguinamento, soprattutto gastrico, perché inibendo la sintesi del TXA2 vado a inibire la citoprotettività

gastrica. Il rapporto rischio beneficio non è quindi ottimale per la prevenzione primaria. Per la seconda

invece è buono e il paziente viene trattato a vita.

Effetti collaterali: ulcere gastriche ed emorragie.

Controindicazioni: asma, ulcere gastriche, emorragie, ipersensibilità, ridotte funzioni renali.

È un farmaco definito Gold Standard per la prevenzione di eventi cardiovascolari in riferimento ai farmaci

antiaggreganti.

Vi è però un fenomeno di resistenza. Se faccio un test ad alcuni pazienti circa il 10/15%, non ho un riscontro

ottimale.

L’Indobufene ha invece un meccanismo simile a reversibile.

Acidi grassi n-3 EPA e DHA

Sono acidi grassi poli insaturi omega-3. Possono avere differenti azioni a differenti dosi:

• Antiaritmica a 1 g al giorno. 5

• Ipotrigliceridemizzante.

• Antitrombotica: vanno a sostituirsi nei fosfolipidi di membrana.

Vengono usati in prevenzione secondaria alla dose di 1,8 g al giorno.

P2Y inibitori (tienopiridine)

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Questo è un recettori per l’ADP ed è accoppiato ad una Gi

quindi va a diminuire i livelli intracellulari di cAMP. Ticlopidina,

Clopidogrel, Prasugrel. Solo dei profarmaci attivati

nell'organismo in metaboliti attivi che vanno ad inibire questo

recettore e quindi l�