AntiParkinson, Farmacologia

Il Parkinson e i farmaci antiparkinson

La malattia

Il morbo di Parkinson è stato per la prima volta descritto dal dott. James Parkinson in un suo saggio del 1817: “Essay on the shaking palsy”. La definizione “paralisi agitante” è dovuta all’osservazione del tipico sintomo delle persone affette da tale morbo che hanno difficoltà a effettuare movimenti fini a causa del tremore incessante degli arti.

Sintomi

Il morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa che si manifesta con i tipici sintomi di rigidità, bradicinesia, tremore e instabilità posturale. Il soggetto parkinsoniano ha difficoltà nel camminare, il volto è privo di espressione (maschera facciale), i movimenti fini delle mani sono gravemente ostacolati, al punto da rendere impossibile la scrittura. L’andamento della malattia è generalmente progressivo e comporta un graduale aumento dell’invalidità.

Quadro clinico

Nel parkinsonismo la concentrazione di dopamina nei gangli della base è ridotta e colpisce soprattutto i neuroni dopaminergici della substantia nigra, che degenerano con un conseguente calo del numero e dell’attività. La dopamina è un neurotrasmettitore in grado di modulare l’attività psichica e motoria, ma anche il tono dell’umore e la secrezione di alcuni ormoni ipofisari.

Il quadro clinico tipico di un malato di Parkinson è sintetizzato dalla sigla “ART”. La cosiddetta triade ART è un acronimo che descrive la condizione di una persona affetta dalla malattia:

• Acinesia, ovvero la riduzione della mobilità autonoma e volontaria senza però una riduzione della forza muscolare.
• Rigidità, spesso asimmetrica. Cercando di muovere l’arto del paziente si ha l’impressione di piegare un tubo di piombo o di modellare la cera.
• Tremore a riposo, con esordio nelle porzioni distali degli arti.

Inoltre è presente un atteggiamento posturale tipico e instabile, definito camptocormico, oltre a disturbi della parola e della scrittura (con fenomeni di micrografia), sintomi ansioso-depressivi e, nelle fasi tardive, anche demenza (in 1/3 dei casi, circa).

Rischi epidemiologici

Statisticamente ci sono diversi fattori di rischio:

• Età ≥ 50 anni
• Sesso maschile (l’incidenza è 1,5-2 volte maggiore negli uomini che nelle donne)
• Traumi cranici (cosiddetto Parkinson secondario)
• Esposizione a sostanze tossiche come erbicidi o metalli pesanti in ambito professionale
• Abitudini alimentari e stile di vita (grassi animali, saturi o insaturi, aumentano le probabilità di malattia)
• Anamnesi familiare positiva per la Sindrome di Down
• Mutazioni dei geni α-sinucleina, Parkina, Dardaina e DJ-1

Familiarità: 5-10% dei casi la malattia è trasmessa in modalità AD (autosomica dominante) a penetranza completa; 50-60% familiarità debole, ovvero sono presenti dei polimorfismi genetici che predispongono alla malattia.

Dinamiche molecolari

Aggregazione proteica

Nei neuroni si possono vedere degli aggregati proteici chiamati corpi di Lewy, con forma sferica dalle dimensioni abbastanza grandi che riempiono tutto il citosol del neurone. Questi aggregati sono composti da α-sinucleina, spesso associata a ubiquitina, neuro filamenti, proteina Tau e altre proteine che hanno perso il folding e la funzione originale e si formano le cosiddette strutture amiloidi (in analogia a quelle che troviamo nel morbo di Alzheimer).

Un filamento amiloide è costituita da foglietti β molto organizzati, in cui la struttura è altamente ripetuta e può arrivare anche a 10 nm di diametro.

Formazione di ROS e mitocondri

Sono presenti molte evidenze che legano una disfunzione mitocondriale al Parkinson, a causa della MTPT, ovvero la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina. Questa è una molecola sintetizzata negli anni ’80 da uno studente di biochimica con lo scopo di creare uno stupefacente in laboratorio. È una pro-tossina che viene metabolizzata dalla monoaminossidasi B in MPP (N-metil-4-fenilpiridinio), sostanza captata selettivamente dalle cellule della substantia nigra attraverso un meccanismo attivo normalmente responsabile della ricaptazione della dopamina. MPP inibisce il complesso I dei mitocondri e di conseguenza inibisce la fosforilazione ossidativa. Questo causa morte cellulare e quindi depauperamento di dopamina a livello striatale.

Questa scoperta suggerì un efficiente sistema per produrre un modello sperimentale di morbo di Parkinson negli animali, soprattutto in primati non umani.

Molecole simili all’MTPT sono presenti nel Paraquat, un erbicida molto usato soprattutto nei campi di calcio. Quindi anche le persone esposte per lungo tempo per cause professionali al Paraquat potrebbero avere un danno mitocondriale causato dall’accumulo di questa molecola. Inoltre molti erbicidi provocano la formazione e l’accumulo di proteine di α-sinucleina in modo dose dipendente.

La compromissione del Complesso I comporta inevitabilmente uno stress ossidativo, infatti nei malati di Parkinson si trovano numerosi marcatori della presenza di ROS, tra cui:

• Diminuzione del livello di GSH
• Aumento della perossidazione dei lipidi e diminuzione del livello di grassi polinsaturi
• Alti livelli di 8-idrossiguanosina, un prodotto dell’ossidazione degli acidi nucleici
• Alti livelli di gruppi carbonili delle proteine ossidati
• Aumento della nitrazione delle proteine all’interno dei corpi di Lewy (marcatore dei radicali dell’azoto, RNS)

La conseguenza diretta dell’aumento dello stress ossidativo è un aumento dell’apoptosi (sono presenti delle evidenze di rilascio del cyt C e avvio della cascata delle caspasi). Altro corollario di una disfunzione mitocondriale è l’aumento della concentrazione di Ca²⁺ in...