Farmacologia e farmacoterapia delle malattie cardio-cerebrovascolari

FARMACOLOGIA e

FARMACOTERAPIA

Prof. Laura Calabresi 02.03.2020

è la scienza che studia i farmaci, la loro origine, il loro meccanismo d’azione e le

La farmacologia

loro proprietà. si occupa dell’impiego die farmaci per il trattamento delle malattie dell’uomo.

La farmacoterapia

Dei farmaci bisogna conoscere la natura del farmaco (se è una molecola di sintesi, se è una

proteina ecc..), il suo meccanismo d’azione, la via di somministrazione, le sue proprietà, i dosaggi

di impiego (solo per i farmaci più importanti di prima scelta), gli effetti collaterali e il loro impiego,

cioè le indicazioni all’uso die farmaci stessi (in quale malattie i farmaci sono usati).

MALATTIE

CARDIOCEREBROVASOCLARI

Le malattie su base ischemica, cioè le malattie cardiovascolari su base ischemica, sono oggi nel

mondo, soprattutto la malattia coronarica e cerebrovascolare, la prima causa di morte. Questo

negli ultimi 30anni è molto cambiato perché esse rappresentano la prima causa di morte in Italia e

nei Paesi industrializzati MA negli ultimi 30anni anche nelle aree del mondo con stili di vita e

abitudini diverse stanno diventando sempre più importanti.

In Italia, la spesa per malattie cardiovascolari è la prima tra le spese del sistema sanitario.

L’ISCHEMIA è una condizioni nella quale si ha uno scompenso tra quella che è la richiesta di

cuore

ossigeno e quella che è l’offerta di ossigeno. L’ischemia miocardica interessa il che è,

cervello,

insieme al organo target della malattia cardiovascolare su base ischemica.

Il cuore necessita di O per la sua funzionalità e tale O viene portato al cuore da vasi fondamentali

2 2

che sono le coronarie. Quindi, se l’offerta, cioè l’arrivo di O all’organo, non è sufficiente a

2

compensare la richiesta, si ha una condizione ischemica.

Le manifestazioni dell’ischemia miocardica sono 2 condizioni acute definite sindrome coronariche

acute, rappresentata da angina instabile e infarto del miocardio. Si ha anche una terza

condizione, detta angina stabile, che è anch’essa su base ischemia ma che si differenzia perché

le condizioni acute presentano il sintomo dell’ischemia, cioè il dolore toracico, a riposo, mentre

nell’angina stabile il dolore si avverte solo sotto sforzo.

TROMBO

la base è sempre un’ischemia causata da un

à

Le coronarie irrorano il cuore e se all’interno del vaso si ha una placca

ateromasica, questa rompendosi dà origine al trombo che non è altro

che la forma patologica del coagulo. Esso è costituito come un coagulo

fibrina aggregato piastrinico.

da e da Questo trombo, che si forma nel

vaso, può anche essere occlusivo, cioè chiudere una coronaria per cui

la porzione di miocardio che viene irrorata da quello specifico vaso non

riceve più flusso sanguigno, cioè non è più irrorato.

Il trombo si forma quindi per rottura di una placca ateromasica e

stria lipidica,

quest’ultima si forma a partire da una lesione semplice, detta e che negli anni evolve

lesione intermedia,

diventando sempre più grande, occupando sempre più il vaso, diventano poi

ateroma placca fibrosa.

fino ad una Tutte queste fasi di crescita della placca sono Asintomatiche

e il fenomeno si chiama aterosclerosi. 1

aterosclerosi di per sé è asintomatica, cioè non vi sono sintomi

à

avvertiti dal paziente

Ad un certo punto in modo improvviso ed imprevedibile la placca può

rompersi causando la lesione, cioè la rottura della placca, con

fuoriuscita di materiale trombogeno e formazione del trombo ed è

proprio in questo momento che il paziente avverte il sintomo. Quindi, se

il vaso è una coronaria e la placca è sulla coronaria si avrà l’infarto; se il

vaso è cerebrale si avrà l’ictus; il sintomo dell’infarto dell’angina è il dolore toracico; se si parla di

vasi negli arti inferiori il paziente ha dolore quando cammina. Quindi, l’aterosclerosi è asintomatica

fino a che non si ha rottura della placca, cioè fino a che non sì ha il fenomeno di trombosi

aterosclerosi trombosi

asintomatica, sintomatica

è è e il sintomo dipende dalla localizzazione

à

del vaso che può essere infarto e dolore toracico se si parla di coronarie, ictus se si parla di

arterie cerebrali e l’arteriopatia periferica se sono coinvolti i vasi degli arti inferiori

La placca si forma negli anni o nelle decadi, cioè si inizia a formarsi da giovani, cresce

accumulandosi, e in secondi, cioè improvvisamente e rapidamente si rompe scatenando l’evento

trombotico. Quindi, la presenza della placca non indica l’evento e non è ancora capibile quali

sono le placche che danno l’evento e quali no.

La crescita della placca è soprattutto dovuta ad accumulo di lipidi e il lipide che si accumula

colesterolo.

maggiormente è il

la placca cresce negli anni soprattutto per accumulo di colesterolo. Può restare silente per

à

tutta la vita oppure rompersi e al girono d’oggi poco si sa sul perché della rottura.

L’aterosclerosi è la formazione della placca, asintomatica, la trombosi è la rottura della placca ed è

sintomatica

Esistono alcune tecniche per verificare la presenza di placche nei

coronarografia

vasi ed una è la che permette, tramite un liquido

di contrasto, di fare una fotografia dei vasi del paziente.

Dalla foto si notano dei restringimenti che corrispondono proprio

stenosi

alle placche e vengono definiti con il termine (vaso ristretto)

e la stenosi può essere più o meno improntate. La coronarografia

ci può dire se c’è una stenosi, cioè se c’è placca ma nulla dice sulle

caratteristiche della placca, cioè se quest’ultima è prona o meno alla rottura.

Infatti, sicuramente le placche non sono tutte uguali e si distinguono:

Placche instabili:

- prone alla rottura; presentano un cappuccio fibroso sottile, cioè una

copertura sottile, che può portare a facile rottura. Inoltre, queste placche hanno un

contenuto lipidico importante, cioè contengono molto colesterolo depositato e anche

questo significa che i farmaci che sono in grado di ridurre il deposito di colesterolo

saranno farmaci che sono in grado di stabilizzare la placca. La placca instabile è una

placca che contiene molte molecole infiammatorie per cui anche l’infiammazione

contribuisce alla rottura.

Placche stabili

-

Le tecniche di imaging oggi a disposizione non permettono di identificare quali sono le placche

à

prone alla rottura ultrasonografica

Vi è anche un’altra tecnica, la tecnica che è

essenzialmente un’ecografia per cui non è invasiva e consente di

evidenziare la presenza di placche e di misurare lo spessore del

complesso medio intimale della parete, indice di aterosclerosi.

Anche questa tecnica consente di fare una valutazione delle

condizioni vascolari del paziente, ma con poche informazioni sul

tipo di pacca.

2 Altra tecnica che consente di valutare i vasi è la

ultrasonografia intravascolare (IVUS) che è certamente

una tecnica invasiva perché bisogna inserire un catetare

che deve raggiungere il vaso, ma che consente di ottenere

immagini molto belle del lume del vaso, dell’area del vaso che per sottrazione consente di

quantizzare l’area dell’ateroma. Questa tecnica inizia ad essere usata in diagnostica e non solo in

ricerca, ma ancora una volta risulta difficile avere caratteristiche sull’ateroma stesso.

Tecniche di imaging per visualizzare i vasi ci sono, ma risulta ancora oggi difficile quali delle

eventuali placche sono instabili e prone alla rottura.

TRATTAMENTI delle MALATTEI CARDIOVASCOLARI (su base aterosclerotica)

In questo caos bisogna distinguere tra malattia cornica e malattia acuta.

Il trattamento cornica è un intervento terapeutico atto a prevenire gli eventi trombotici, quindi è un

trattamento che si attua mentre la placca si sta formando per prevenire la trombosi. Vi sono

anche dei farmaci però anche quando l’evento si presenta nonostante gli sforzi di prevenzione.

La malattia cronica prevede quindi il trattamento dei fattori di rischio, con correzione dei fattori di

rischio, al fine di prevenire gli eventi trombotici.

prevenzione cardiovascolare primaria

La si ha quando il paziente trattato NON ha mai avuto

prevenzione cardiovascolare secondaria

eventi, mentre la è la prevenzione di quando un paziente

ha già avuto almeno un evento.

Esempio: se un paziente ha già avuto un infarto si avrà una prevenzione secondaria.

fattori di rischio

La prevenzione cardiovascolare si fa quindi correggendo i che è un fattore

misurabile che sembra aumentare la possibilità, per l’individuo, di andare incontro ad un certo

evento. NON è una garanzia, ma è un fattore di rischio, cioè un fattore che predispone all’evento.

avere un fattore di rischio non necessariamente è garanzia di malattia e il non avere il fattore di

à

rischio non necessariamente implica il non avere la malattia

I fattori di rischio devono avere alcune caratteristiche per poter dimostrare che quel fattore è

effettivamente un fattore di rischio:

- Associazione forte: ci deve essere un’associazione forte tra fattore di rischio e malattia

- Dose risposta: all’aumentare del fattore deve aumentare la malattia

- Temporalità: il fattore di rischio deve avvenire prima della malattia

- Evidenza

- Plausibilità biologica: ci deve essere una spiegazione biologica perché il fattore sia un

fattore di rischio per una malattia

- Sperimentazione scientifica a supporto: gli studi che possono esser retrospettivi,

prospettivi ecc… devono mostrare una causalità e non solo una relazione

Gli studi che consentono di definire le relazioni causali tra fattore di rischio e una malattia sono

studi epidemiologici e il più famoso studio è quello di Framingam.

Esempio colesterolo: il colesterolo è sicuramente un fattore di rischio

cardiovascolare. Innanzitutto, ci deve essere una relazione tra fattore e malattia.

Sulla X si ha la concentrazione plasmatica, sulla Y l’incidenza di ischemia

coronarica e osservando il grafico non si ha dubbio che all’aumentare della

concentrazione plasmatica di colesterolo aumenta l’incidenza della malattia, cioè

più alto è il Co più c’è rischio di eventi. Il colesterolo risponde anche a una serie

di altri requisiti, infatti si ha plausibilità biologica, nella parete arteriosa si deposita

il colesterolo, ci sono anche i dati epidemiologici che dimostrano che all’aumentare del Co

aumentano gli eventi, ma ci sono anche dati di intervento che dicono che se con un farmaco si

riduce il Co si riducono gli eventi. Quindi, è vero che se si riesce ad abbassare il Co si riducono gli

eventi.

In funzione di questo non vi è dubbio alcuno che il Co è un fattore dir ischio cardiovascolare e

à

per questo è target di intervento di prevenzione cardiovascolare. 3

L’intervento di prevenzione è un intervento atto a proteggere i fattori dir ischio e che viene attuato

prima che avvenga l’evento trombotico, ma se l’evento avviene comunque esistono anche

farmaci che sono usati per la fase acuta

I fattori di rischio cardiovascolari dimostrati sono distinguibili in fattori non modificabili e non

FATTORI NON MODIFICABILI

modificabili. Sui NON si può intervenire e sono:

Età:

- dove all’aumentare dell’età aumenta il rischio

Sesso

- le donne in età fertile sono protette dal rischio cardiovascolare

Storia di malattia cardiovascolare

- storia di malattia cardiovascolare può essere personale,

cioè se si ha già avuto un evento questo aumenta il rischio di avere un secondo evento,

oppure può essere familiare.

Genetica del soggetto:

- vi sono alcune mutazioni che possono portare a malattia

cardiovascolare A sinistra soggetto con entrambi i genitori che NON hanno mai

avuto eventi e quindi il rischio di eventi cardiovascolari è pari a 1;

soggetto dove uno dei genitori ha avuto un evento da anziano

(>65 anni) e questo soggetto ha un rischio superiore, quasi il

doppio, rispetto al precedente; si ha poi un soggetto che ha un

genitore che ha avuto un evento da giovano e questo aumenta il

rischio di 3 volte rispetto al primo; si ha poi un soggetto con

entrambi i genitori che hanno avuto evento da anziani e questo

aumenta il rischio; alla fine soggetto con entrambi i genitori che

hanno avuto eventi da giovani, il rischio aumenta ulteriormente.

questo, la storia familiare e personale, rappresentano un rischio NON modificabile di eventi

à

cardiocerebrovasoclari,

Se si ha un soggetto che ha 2 genitori che hanno già avuto un evento, cioè un soggetto ad alto

rischio di evento cardiocerebrovasoclare, bisogna trattarlo per tutti i fattori di rischio che sono

modificabili.

FATTORI DI RISCHIO MODIFICABILI

I accertati, cioè fattori su cui si può intervenire con lo stile

di vita e con i farmaci, sono:

Dispelipediamia:

- alterazione della concentrazione plasmatica di lipidi

Obesità

- Diabete mellito

- Ipertensione arteriosa

- Fumo

-

Si hanno farmaci molto efficaci per correggere le dispepidemia, per correggere, il diabete e

l’ipertensione e si hanno alcuni farmaci per correggere l’obesità, mentre per il fumo l’intervento è

del soggetto che deve cambiare abitudini.

È improntate nei pazienti ad alto rischio intervenire in modo aggressivo sui fattori di rischio

à

modificabili.

Il paziente in prevenzione secondaria, cioè che ha già avuto un evento tale per cui ha un rischio

maggiore a parità di altre caratteristiche rispetto ad un altor soggetto, deve correggere tutti i

fattori modificabili. 04.03.2021

DISPEPIDEMIE

un’alterazione della concentrazione di lipidi circolanti, cioè di TG, fosfolipidi e il

La dislipidemia è

colesterolo. Sicuramente un’alterazione dei livelli circolanti di colesterolo rappresenta una

dislipidemia, alterazione dei TG rappresentano un diverso tipi di dislipidemia mentre i fosfolipidi si

misurano raramente e ad oggi non rappresentano un fattore di rischio cardiovascolare.

Il colesterolo è trasportato da diverse lipoproteine con diversi significati. La dislipidemia è un

fattore di rischio perché il despitto di lipidi è certamente un fattore importante per la crescita della

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placca ateromasica e anche per la sua instabilità, infatti la placca ricca di lipidi e soprattutto di Co

è più instabile, cioè più prona alla rottura dando il fenomeno trombotico.

colesterolo

Il lipide che accumula nella placca è il che, per arrivare alla placca, viene traportato

dalle lipoproteine, cioè macromolecole circolanti che trasportano i lipidi in circolo, ma che

contengono anche proteine che sono fondamentali per il trasporto dei lipidi poiché mascherano i

lipidi che non sono solubili.

il Co per arrivare alla placca è inserito nelle lipoproteine

à

Tuttavia, si hanno anche lipoproteine che sono in grado di fare il

processo inverso, infatti le lipoproteine che trasporto il colesterolo ai

VLDL LDL

tessuti periferici, inclusa la parete arteriosa, sono le e le

(soprattutto LDL) che contengono soprattutto colesterolo e lo veicolano

dai siti di sintesi, cioè il fegato, alla periferia. La cellula che accumula Co

nella parete arteriosa è il macrofago, per cui sono i macrofagi depositati

sotto lo spazio endoteliale che accumulano Co.

trasporto aterogeno

Il lipoproteico è perché si veicola Co alla parete arteriosa, cioè alla placca

ateromasica. HDL,

Tuttavia, si ha anche una classe di lipoproteine, le che svolgono il ruolo inverso, per cui

captano il Co depositato con un processo di efflusso nella placca e lo veicolano al fegato. Questo

trasporto anti-aterogeno,

è infatti le HDL sono gergalmente dette le lipoproteine che trasportano

“colesterolo buono” per trasporto inverso dalla periferia al fegato.

Il fegato è l’unico organo in grado di eliminare Co dall’organismo e lo fa attraverso la bile, per cui

questo organo usa Co per gli acidi biliare e facendo questo eliminare Co stesso.

Il Co circolante è il totale, cioè è quello trasportato dalle LDL e dalle HDL per cui il Co aterogeno,

cioè quello che deve essere ridotto, è il Co LDL, mentre il Co HDL è una quota di Co che NON

contribuisce al deposito nella placca ateromasica.

Questo è dimostrato anche dai dati epidemiologici che dicono che è vero che il colesterolo è ben

correlato agli eventi, infatti se si aumenta il Co LDL aumenta l’incidenza di eventi coronarici. Al

contrario i valori di Co HDL correlano in modo inverso per cui soggetti con Co HDL ridotto hanno

un maggior rischio di eventi

N.B l’epidemiologia conferma che il Co aterogeno è quello trasportato dalle LDL e questo è molto

importante perché quando si parla di ipercolesterolemia non si parla di aumento del CO totale, ma

un aumento del Co LDL

La dislipidemia è quindi un’alterazione della concentrazione plasmatica id lipidi, ma in particolare

ipercolesterolemia.

modo si intende un aumento di Co LDL, definito

l’ipercolesterolemia è una dislipidemia ed è un aumento di Co LDL

à

Tuttavia, si ha anche la possibilità di ridotti di Co HDL ed è certamente vero che ridoti livelli di

HDL Co sono associati ad elevato rischio, per cui bassi livelli di HDL Co devono esse