Farmacologia speciale

CLASSIFICAZIONE DIABETE

1. Diabete mellito di tipo 1: Questo comprende le forme diabetiche immunomediate; in queste circostanze, la causa di fondo è un malfunzionamento del sistema immunitario, il quale, riconoscendo come estranee le cellule beta pancreatiche delle isole di Langerhans, le aggredisce e le distrugge. Solitamente compare durante l'infanzia o la pubertà. Per vivere, il diabetico tipo 1 necessita della somministrazione di insulina esogena, cioè di una forma sintetica dell'ormone, analoga a quella naturale. Questa terapia dev'essere seguita a tempo indeterminato. Se non trattato, il diabete mellito tipo 1 causa varie complicazioni gravi, sia acute sia croniche. Un'altra complicanza è l'ipoglicemia provocata dalla somministrazione di una dose eccessiva di insulina. 2. Diabete mellito di tipo 2: L'iperglicemia può dipendere da due alterazioni: deficit di secrezione dell'insulina, da parte delle cellule beta pancreatiche.

Delle isole di Langerhans resistenza dei tessuti dell'organismo all'azione dell'insulina (condizione nota come insulino-resistenza). Colpisce più frequentemente i soggetti adulti (35-40 anni). È strettamente associato al problema dell'obesità, la quale è probabilmente uno dei fattori di rischio più importanti. È considerata patologia multifattoriale, con componenti genetiche (mutazioni a livello del gene dell'insulina o della glucochinasi) ed ambientali (fattori nutrizionali, tossici, obesità). Per quanto riguarda la terapia si deve assumere un approccio terapeutico personalizzato e a gradini; si parte modificando lo stile di vita (esercizio fisico e alimentazione); se questo non è sufficiente il farmaco di prima scelta è la metformina ma oggi esiste una vasta gamma di molecole, sia in monoterapia che in associazione con la metformina, in grado di

rispondere alle diverse esigenze e caratteristiche cliniche e pertanto di personalizzare al massimo la terapia. Se con il passare del tempo, la terapia con questi farmaci diventa insufficiente, occorrerà inserire anche l'insulina, in combinazione con la terapia usuale o da sola. 3. Diabete gestazionale: comprende le forme di diabete secondarie allo stato di gravidanza. In genere, è un fenomeno transitorio. 4. Altri tipi specifici associate a: infezioni virali (es: rosolia, citomegalovirus), sindromi genetiche (sindrome di Down, sindrome di Klinefelter, sindrome di Turner, ecc.) e difetti genetici di stampo ereditario a carico delle cellule beta pancreatiche delle isole di Langerhans (conosciuti come MODY); etc. Il pancreas svolge un ruolo fondamentale nell'omeostasi degli zuccheri. La produzione di glucosio da parte del fegato è regolata da due ormoni, l'insulina ed il glucagone. In carenza di insulina si verifica una liberazione di glucosio dal fegato nel

sangue che comporta aumentodella glicemia (iperglicemia) nel sangue stesso. In carenza di glucagone si blocca la dismissioneepatica di glucosio con conseguente riduzione dello stesso nel sangue (ipoglicemia).

INSULINA: ormone di natura proteica prodotto dalle cellule β delle isole del Langerhans delpancreas

La proinsulina è il precursore biosintetico dell'insulina. Esiste anche una pre-proinsulina cherispetto alla proinsulina ha una sequenza di amminoacidi che funge da segnale per il suotrasporto, prima nel reticolo endoplasmatico e poi nel Golgi, dove raggiunge la correttaconformazione.

L'insulina è costituita da due catene polipeptidiche tenute insieme da ponti disolfuro.

L'insulina viene prodotta a partire dalla proinsulina tramite eliminazione del peptide C el'enzima responsabile del taglio proteolitico è una endopeptidasi. Nel Golgi, insulina e peptideC libero sono impaccati in vescicole secretorie comuni che si accumulano nel citoplasma.

La secrezione d'insulina consegue ad una variazione del potenziale di membrana che consente la fusione e l'apertura delle vescicole contenenti insulina.

Quando l'insulina circolante lega i recettori presenti nei tessuti metabolici, determina una complessa serie di eventi intracellulari che portano alla traslocazione sulla membrana di un trasportatore specifico, il GLUT4, che facilita l'ingresso di glucosio nella cellula stessa.

Il rilascio di insulina dopo stimolo fisiologico presenta un andamento bifasico, con iniziale aumento legato alla liberazione di insulina preformata e picco tardivo dovuto alla secrezione di insulina prodotta ex novo.

DIFFERENZE TRA INSULINE ESOGENE

• Per tempo di latenza (intervallo tra somministrazione e inizio dell'effetto ipoglicemizzante)
• Per tempo di picco (intervallo tra somministrazione e massimo dell'effetto ipoglicemizzante)
• Per durata d'azione (intervallo tra somministrazione e scomparsa dell'effetto)

ipoglicemizzante. Tra gli effetti più gravi proviamo: - IPOGLICEMIA: è il rischio più frequente nella somministrazione di insulina esogena. Può verificarsi per dose eccessiva, ma anche per variazioni nella dieta o nel tempo di somministrazione, per l'esecuzione di esercizio fisico, per la presenza di febbre; o per contemporanea assunzione di altri farmaci, come salicilati e betabloccanti; o ancora per assunzione di etanolo. Insorgenza: rapida. Paziente pallido e sudato. Tremore, confusione mentale, convulsioni. Glicemia inferiore a 70mg/100 cc. - COMA DIABETICO: si manifesta quando i livelli di glucosio circolante sono estremamente elevati e si protraggono nel tempo, in conseguenza di trattamento inadeguato o inefficace. Insorgenza: lenta (alcuni giorni). Depressione generalizzata. Glicemia superiore a 200 mg/100 cc. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIDIABETICI ORALI: in base alla loro principale modalità di azione. Sono un insieme di differenti farmaci utilizzati nel trattamento del ipoglicemizzante.

Diabete mellito di tipo 2.

1. Farmaci che determinano il rilascio di insulina stimolando la sua secrezione. In questo gruppo rientrano le SULFANILUREE: stimolando la produzione di insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans. Per fare ciò, questi principi attivi attraversano lo strato lipidico delle cellule beta mediante diffusione libera e interagendo con il recettore delle sulfoniluree SUR1 bloccano selettivamente il canale del potassio ATP-dipendente con conseguente depolarizzazione della membrana, ingresso nella cellula di ioni calcio ed esocitosi delle vescicole che contengono insulina.

Fra i principali effetti indesiderati ricordiamo: Ipoglicemia, Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali; Alterazioni visive; Rash, prurito, orticaria; Reazioni allergiche in individui sensibili. Agiscono indipendentemente dall'assunzione di cibo. Vengono assunte circa 20 min prima dei pasti.

MEGLITINIDI: Può essere somministrata sia da sola che in associazione a metformina.

Il●meccanismo d'azione del repaglinide (=principio attivo dei meglitinidi) è analogo a quello delle sulfoniluree. Difatti, questo principio attivo stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas attraverso l'interazione con i recettori SUR1, SUR2 e SUR2B e il conseguente blocco dei canali del potassio ATP-dipendenti. La durata d'azione risulta più breve di quella delle sulfaniluree; per tale ragione, il rischio di comparsa di ipoglicemia risulta essere inferiore, benché sempre presente. Oltre all'ipoglicemia fra gli effetti indesiderati ricordiamo: Mal di stomaco; Diarrea; Reazioni allergiche in individui sensibili. Farmaci insulino-sensibilizzanti sensibilizzano i tessuti periferici all'azione insulinica. Non hanno attività ipoglicemizzante. Questo gruppo comprende_BIGUANIDI: L'unica biguanide attualmente disponibile in Italia è la metformina (=Indicato soprattutto per obesi, sovrappeso con normalefunzione renale). A differenza delle sulfoniluree, quando assunta in monoterapia, la metformina non causa ipoglicemia, poiché non stimola il rilascio di insulina ma agisce con un diverso meccanismo d'azione. La metformina espleta la sua azione principalmente a livello epatico, dove riduce la produzione di glucosio mediante l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi. Allo stesso tempo, questo principio attivo stimola i tessuti ad utilizzare il glucosio, incrementando la sensibilità di questi all'insulina. La metformina è anche in grado di ridurre l'assorbimento di glucosio a livello intestinale, esercita una certa azione sull'appetito, riducendolo, e comporta un miglioramento del profilo lipidico del paziente. Può provocare, come effetto avverso, disturbi intestinali (gonfiore, meteorismo, diarrea). GLITAZONI (o tiazolidinedioni): l'unico principio attivo appartenente a questa classe di farmaci disponibile sul mercato italiano.Il pioglitazone può essere utilizzato sia in monoterapia che in terapia di associazione con altri farmaci antidiabetici. Il pioglitazone esercita la sua attività antidiabetica mediante la riduzione dell'insulino-resistenza. Nel dettaglio, il principio attivo attiva specifici recettori nucleari (recettore gamma attivato di proliferazione dei perossisomi) cui consegue l'incremento della sensibilità all'insulina dei tessuti adiposo e muscolare scheletrico e del fegato. Il pioglitazone è anche in grado di ridurre la produzione epatica di glucosio. Inoltre, è capace di ridurre i livelli plasmatici di trigliceridi e acidi grassi liberi e di aumentare i livelli di HDL (cosiddetto colesterolo buono). Effetti indesiderati: - Flatulenza - Mal di testa e dischiena - Dolore articolare - Disturbi della vista - Aumento del peso corporeo - Insufficienza cardiaca (quando utilizzato in associazione a insulina) - Reazioni allergiche in individui sensibili.

Tiazolidinedioni sono indicati attualmente come farmaci di 2a scelta, dopo metformina, nel trattamento di T2D.

Farmaci del sistema incretinico: il sistema incretinico definisce la differente capacità di liberazione dell'insulina da parte del glucosio endovena rispetto a quello somministrato per via orale con il pasto. L'effetto incretinico è attribuito al rilascio di specifici ormoni gastrointestinali, chiamati incretine. Le principali incretine sono GLP-1 e GIP. Entrambi sono rapidamente inattivati dall'enzima DDP-4.

I farmaci sono:

• AGONISTI RECETTORE GLP-1: devono essere somministrati per via sottocutanea in associazione a terapia orale, riducono l'iperglicemia post-prandiale, sopprimono la secrezione di glucagone, rallentano la motilità gastrica e riducono moderatamente il peso corporeo. Non hanno il rischio di causare ipoglicemia, ma possono indurre nausea e diarrea.
• INIBITORI dell'adipeptidil-peptidasi 4 (DDP-4): inibiscono l'enzima DDP-4.

in maniera altamente selettiva. Esse, come gli agonisti del recettore GLP-1, inducono l'incremento della bio