Farmacologia speciale

Adr farmaco

Xenobiotico, ovvero qualsiasi sostanza che può indurre una modificazione nell'organismo, in senso positivo o negativo.

Classificazione

Modalità d'uso

• Curativi
  • Causali: rimuovono la causa della malattia, come ad esempio le infezioni o le terapie antitumorali il cui obiettivo è eradicare il tumore e quindi la patologia.
  • Patogenetici: controllano la patologia senza rimuovere la causa, rallentando la progressione della malattia, ad esempio gli antipertensivi che riportano la pressione ai livelli normali, anti-ulcera causata dall'helicobacter.
  • Sintomatici: come i farmaci antidolorifici, antiemetici, anti-infiammatori che controllano i sintomi della patologia senza rimuovere la causa né controllare la patologia.
• Preventivi: ad esempio vaccini somministrati a individui sani, o cromoglicato che previene gli attacchi d'asma. Altri farmaci preventivi possono essere gli anticoncezionali per prevenire gravidanze indesiderate.
• Diagnostici: aiutano a diagnosticare una certa patologia ma non la curano.

Origine

• Possono essere naturali come la penicillina G, sintetici come la ranitidina e semisintetici come le penicilline (amoxicillina).

Classe terapeutica

• Farmaci orfani: per le malattie rare.
• Farmaci tradizionali: come l'aspirina che esiste dal 1932 ma è un farmaco altamente complesso.
• Farmaci biotecnologici: come gli anticorpi monoclonali.
• FANS: farmaci anti-infiammatori non steroidei.
• Antidepressivi: fluoxetina o Prozac.

Il farmaco viene utilizzato solo quando ha efficacia e sicurezza che riguarda le reazioni avverse ovvero la tossicità. Il termine sicurezza è ipotetico, in quanto un farmaco nuovo può essere immesso in commercio con una sicurezza accettabile (rischio tossicità basso quindi le reazioni avverse non potranno mai essere pari a 0). Pertanto, nessun farmaco è sicuro e non arriva mai al plateau. Un farmaco è sicuro quando gli effetti terapeutici sono maggiori degli effetti tossici.

Reazioni avverse (ADR)

È una risposta a un farmaco dannosa e non intenzionale che avviene alle dosi normalmente usate per la profilassi, diagnosi o terapia della malattia. Nella definizione sono esclusi danni da sovradosaggio o da errori di prescrizione e quindi pone l'attenzione sui danni che si manifestano quando il farmaco è somministrato in maniera corretta.

Gli effetti collaterali non coincidono con tutte le reazioni avverse, ma solo una parte. Per effetto collaterale si indica qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorge alle dosi normalmente impiegate nell'uomo. Per evento avverso, invece, si intende qualsiasi fenomeno spiacevole che si presenta durante un trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto di causalità con il trattamento stesso.

Classificazione ADR

In base a gravità

• Grave: causa morte, ospedalizzazione, invalidità grave o permanente, pericolo di vita, anomalie congenite, difetto alla nascita.
• Lieve, moderata. Non sempre la gravità coincide con l'intensità dell'effetto. Es. un intenso prurito non può essere considerato grave.

In base a specificità

• Se l'ADR dipende dall'assunzione di un singolo farmaco (ADR specifica), oppure esistono altre possibili cause (ADR aspecifica).

In base a frequenza

• Con quale frequenza il medicinale causa ADR nei pazienti che utilizzano tale farmaco.

In base a meccanismo di azione

• Reazioni avverse di tipo A (augmented): sono dose-dipendenti, correlate all'azione farmacologica del medicinale. Queste reazioni dipendono dalla dose e possono essere evitabili utilizzando dosaggi più appropriati per ogni singolo paziente. Sono frequenti e prevedibili e normalmente sono già note all'immissione in commercio del farmaco, descritti come effetti collaterali nel foglietto illustrativo. Es. danni gastrointestinali da FANS, alcalosi respiratoria da aspirina.
• Reazioni di tipo B (bizarre): sono reazioni non correlate alla dose del farmaco e all'azione farmacologica e non sono prevedibili. Non comuni e legate alle caratteristiche del paziente. Prediligono alcuni organi: fegato (insufficienza epatica), apparato emopoietico (anemia emolitica), cute (eritema, sindrome di Steven-Johnson, sindrome di Lyell). Le ADR di tipo B possono essere di natura allergica o idiosincrasia (per questo sono imprevedibili).

Allergia

Reazione dovuta a un'esagerata risposta del sistema immunitario a un qualcosa che in certi soggetti viene riconosciuto come estraneo e perciò viene attaccato. Esistono 4 tipi di reazioni allergiche distinguibili in base al meccanismo e al tempo di comparsa rispetto alla somministrazione del farmaco:

• Tipo I: mediate dalle IgE, sono conseguenti alla reazione antigene-anticorpo a livello della membrana cellulare dei mastociti con liberazione di citochine proinfiammatorie, come istamina e bradichinina, che determinano la reazione allergica. Si tratta di una reazione immediata o anafilattica, in quanto compare subito dopo la somministrazione del farmaco. Le tipiche reazioni sono le riniti allergiche e l'asma. La più grave reazione allergica è lo shock anafilattico con vasodilatazione generalizzata, broncocostrizione e edema della glottide che può portare a morte se non viene somministrata subito adrenalina. La penicillina e l'aspirina possono causare ipersensibilità di tipo I.
• Tipo II: mediate dalle IgG e dal sistema del complemento; portano a lisi delle cellule bersaglio a livello di diversi organi. Possono causare ad esempio anemie o emorragie. Possono essere causate da penicilline, cloramfenicolo e sulfamidici. Si chiama anche reazione citotossica.
• Tipo III: comportano la formazione di immunocomplessi (complesso formato da antigene + anticorpo) a livello delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni. Avviene nelle artriti reumatoidi, lupus eritematoso, lebbra, malaria, epatite.
• Tipo IV: coinvolgono linfociti T e possono manifestarsi anche dopo settimane o mesi dal contatto col farmaco. Esistono 3 tipi di questa reazione come la reazione alla tubercolina, reazione granulomatosa, reazione da contatto.

Idiosincrasia

Non è imputabile al sistema immunitario ma può dipendere da fattori genetici. Non è necessaria una precedente esposizione al farmaco. Sono causate da enzimi metabolici alterati o assenti. Esempi:

• L'anemia emolitica da farmaci in soggetti carenti di glucosio 6 fosfato deidrogenasi, enzima che protegge i globuli rossi dalle sostanze ossidanti.
• Ipertermia maligna da anestetici: malattia farmacogenetica dei muscoli scheletrici, scatenata da alcuni anestetici volatili come l'alotano, la succinilcolina e altri depolarizzanti. È una malattia legata al cromosoma 19. I sintomi sono rigidità e contrattura muscolare, seguita da aumento del consumo di ossigeno e di produzione di anidride carbonica (ipercapnia), tachicardia, acidosi metabolica e un aumento della temperatura corporea che può arrivare a +2° ogni ora. Si ha rabdomiolisi, cioè danno del tessuto muscolare, dimostrato dalla colorazione rosso-marrone delle urine, e alterazione dell'equilibrio degli elettroliti.
• Apnea da succinilcolina: la succinilcolina è un miorilassante depolarizzante che agisce sul recettore nicotinico, utilizzato in pre-anestesia. Normalmente ha emivita breve poiché è immediatamente degradata dalla pseudocolinesterasi; in alcuni pazienti con pseudocolinesterasi atipiche, la succinilcolina ha un effetto prolungato, perché non viene degradata immediatamente e quindi causa apnea prolungata per paralisi del diaframma.

Reazioni di tipo C (chronic)

Queste reazioni avvengono dopo un lungo periodo di induzione di farmaci e dunque sono dipendenti dall'utilizzo cronico del farmaco e dal suo accumulo in particolari distretti (dose e tempo-dipendenti). Si manifestano dopo alcuni anni di trattamento. Frequenza rara.

Gestione: sospensione del trattamento cronico con il farmaco.

Reazioni di tipo D (delayed)

Ad insorgenza ritardata rispetto alla terapia farmacologica e quindi dose- e tempo-dipendenti. Si manifestano dopo un tempo più o meno prolungato dalla sospensione del farmaco. Non comuni.

Gestione: intrattabili e irreversibili. Esempi: teratogenesi da talidomide, aumento incidenza di tumori alla vagina nelle donne trattate con dietilestradiolo.

Reazioni di tipo E (end of use)

Si manifesta subito dopo la sospensione brusca del farmaco; correlate all'insorgenza della farmacodipendenza.

Gestione: risomministrazione del farmaco e graduale sospensione mediante diminuzione del dosaggio e frequenza. Es. sospensione brusca da benzodiazepine. La dipendenza è accompagnata dalla tolleranza, ovvero la necessità di aumentare il dosaggio per ottenere l'effetto voluto.

Reazioni di tipo F (failure)

Inaspettato fallimento terapeutico e inefficacia della terapia farmacologica. Frequenti, spesso causate da interazioni tra farmaci e sono dose-dipendenti.

Gestione: aggiustamento dosaggio e razionalizzazione della politerapia. Es. inefficacia di anticoncezionali orali quando usati con induttori enzimatici (es. rifampicina).

Reazioni pseudoallergiche

Reazioni che mimano la sintomatologia delle reazioni allergiche, per le quali non è dimostrabile un meccanismo immunologico. Non si realizzano dopo sensibilizzazione al farmaco, possono manifestarsi al primo contatto.

Reazioni farmacogenetiche

Sono dovute a variazioni nei geni del paziente che possono alterare la farmacocinetica (iper-reattività) o la risposta tissutale (idiosincrasia) ai farmaci.

Differenze tra idiosincrasia e farmacoallergia

Infiammazione

Risposta integrata del tessuto a un danno causato da agenti esterni e interni all'organismo stesso. A seguito del danno, vengono liberati segnali (quali istamina) che portano ad un aumento della permeabilità e dilatazione dei vasi sanguigni locali e c'è anche un passaggio di fagociti (macrofagi e neutrofili) verso la regione lesa. I fagociti eliminano batteri e cellule danneggiate e il tessuto si rimargina. Dunque l'infiammazione è una risposta al danno specifica e standardizzata i cui segni locali sono dolore, calore, rossore e gonfiore e i segni sistemici sono febbre, leucocitosi e rilascio di proteine di fase acuta.

L'infiammazione può essere

• Acuta: alterazione flusso ematico e del calibro vascolare. Durata pochi giorni-settimane.
• Cronica: implica fenomeni tissutali; quindi c'è una modificazione del parenchima. Durata mesi-anni. Es. asma bronchiale, cirrosi epatica.

L'infiammazione acuta

Opera secondo due processi:

• Modificazioni vascolari del microcircolo: vasodilatazione e aumento di permeabilità, con fuoriuscita di componenti del plasma e migrazione di cellule ematiche negli interstizi tissutali.
• Eventi cellulari: migrazione dei leucociti dalla circolazione sino al sito di danno; e iniziano a svolgere la loro attività fagocitaria.

FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei)

Gruppo di sostanze chimicamente differenti tra loro ad azione antinfiammatoria, analgesica e antipiretica. Condividono la capacità di inibire la biosintesi dei prostanoidi attraverso l'inibizione dell'attività ciclossigenasica delle prostaglandine sintetasi 1 e/o 2. Tali farmaci sono detti "analgesici periferici" e agiscono sul metabolismo dell'acido arachidonico e dell'acido eicosapentaenoico, precursori dei prostanoidi, molecole coinvolte nel processo infiammatorio.

L'acido arachidonico costituisce il precursore principale degli eicosanoidi (Prostaglandine, Prostacicline, Lipossine, Trombossani, Leucotrieni), sostanze coinvolte nella risposta infiammatoria dell'organismo. In presenza di un danno tissutale, le fosfolipasi A2 (enzimi) liberano l'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana. Dall'acido arachidonico si possono ottenere due tipi molecolari diversi:

• Via ciclossigenasica: derivano i prostanoidi (prostaglandine, trombossani e prostacicline). Questa sintesi è mediata dall'enzima ciclossigenasi, presente sotto forma di COX1 e COX2. Le principali attività biologiche dei prostanoidi sono: dolore, febbre, vasodilatazione, inibiscono l'aggregazione piastrinica, protezione mucosa gastrica, mantenimento del flusso renale e contraggono l'utero.
• Via lipossigenasica: la serie dei leucotrieni, mediatori che si trovano a livello dei bronchi e sono implicati nella fisiopatologia dell'asma e dello shock anafilattico.

Meccanismo d'azione

Azione infiammatoria

Tutti i FANS agiscono inibendo in modo reversibile (tranne l'acido acetilsalicilico che si lega in modo irreversibile) l'enzima cicloossigenasi (COX), che regola la biosintesi delle prostaglandine e di altri eicosanoidi (leucotrieni, i prostanoidi).

Esistono 2 isoforme di COX:

• Cicloossigenasi-1 (COX-1): è espressa in molte cellule dell'organismo ed è presente in condizioni fisiologiche in quanto media funzioni omeostatiche. È la fonte di prostaglandine che controllano i processi fisiologici quali protezione della parete gastrica, funzionalità renale e omeostasi vascolare (favorimento dell'aggregazione piastrinica). Quindi l'inibizione della COX-1 comporta un blocco dell'aggregazione delle piastrine, una riduzione dell'afflusso di sangue al cervello, dell'infarto, ma al contempo si possono avere problemi di sanguinamento gastro-intestinale, ulcere peptiche e disfunzioni renali.
• Cicloossigenasi-2 (COX-2): viene indotta da stimoli infiammatori in diverse cellule (es. macrofagi fibroblasti, cellule tumorali) e regola la sintesi di prostaglandina ad azione infiammatoria (vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare). La sua inibizione determina pertanto effetti anti-infiammatori e problematiche cardiovascolari/azione pro-aggregante, vasocostrizione, infarto.

Sono disponibili due tipologie di FANS: selettivi e non selettivi per COX-2.

• Non selettivi: pur riducendo l'infiammazione e l'aggregazione piastrinica (specialmente l'aspirina), aumentano il rischio di ulcere/sanguinamenti gastrointestinali. Come ibuprofene e naproxene.
• Selettivi: es COBIX, FANS selettivi per la COX-2 sviluppati sull'ipotesi che l'enzima COX-2 fosse la fonte delle prostaglandine coinvolte nel processo infiammatorio. Hanno un effetto antinfiammatorio senza gastrolesività; ma la somministrazione di COXIB viene però ad associarsi ad un aumento significativo di eventi cardiovascolari di natura tromboembolica.

Azione analgesica dei FANS

L'effetto analgesico dei FANS è di tipo periferico e correlato alla loro azione antinfiammatoria. È riconducibile alla inibizione locale della produzione di prostaglandine che inducono iperalgesia, aumentando la sensibilità dei recettori periferici del dolore, all'azione dell'istamina ed altri mediatori liberati durante il processo infiammatorio. I FANS sono attivi sul dolore di bassa o media intensità collegata all'infiammazione mentre non sono efficaci nel dolore viscerale. Un'eccezione è rappresentata dal dolore mestruale causato dal rilascio di prostaglandine dall'endometrio e quindi controllato dai FANS.

Azione antipiretica

L'effetto antipiretico è riconducibile ad:

• Azione centrale: legata alle inibizione della cicloossigenasi e alla produzione di prostaglandine a livello ipotalamico dove risiede il centro della termoregolazione.
• Meccanismi periferici: si traduce in un aumento della dispersione di calore quindi aumento del flusso sanguigno a livello della cute e aumento della sudorazione. Acido acetilsalicilico e paracetamolo, i più utilizzati come antipiretici per la loro rapida insorgenza di azione (30-60 min).

Effetti collaterali dei FANS

• Effetti gastrointestinali: l'effetto avverso più comune è la gastrolesività, causata dall'inibizione, attraverso il blocco delle COX per utilizzo dei FANS, della sintesi della PGE2; prostaglandina che a livello della parete gastrica stimola la produzione di muco protettivo e ioni H+ con conseguente diminuzione dell'acidità gastrica. Se la sua produzione è inibita si ha un aumento dell'acidità gastrica e una diminuzione della citoprotezione gastrica, indipendentemente dalla via di somministrazione del farmaco. Inoltre molti FANS sono molecole acide, quindi associano il danno sistemico all'irritazione locale a livello della parete gastrica. Per ridurre il rischio di tossicità gastrica è consigliato assumere il farmaco a stomaco pieno; nei pazienti con infusione continua è utile associare un inibitore della pompa protonica.
• Problemi renali: inibendo le COX a livello renale e si va a togliere il segnale delle prostaglandine che regolano la pressione del glomerulo (quindi vasodilatazione) aumentando i meccanismi di vasocostrizione e pressione renale e quindi diminuendo il flusso di sangue nell'organo.
• Pseudo allergia: incidenza bassa, sale in soggetti asmatici o con orticaria. Non su base immunitaria, ma per sbilanciamento verso il ramo della lipossigenasi, con aumento della produzione di leucotrieni. Manifestazioni: rinite, orticaria generalizzata, edema laringeo, broncocostrizione, ipotensione e shock.