Farmacologia

IPERTENSIONE: il più comune disturbo cardiovascolare. E’ una restrizione vascolare, riduzione del calibro

vasale soprattutto di quelli ad alta resistenza (arteriole precapillari). In un paziente iperteso vi è un alto numero

di catecolamine; agisce il sistema nervoso simpatico. Esiste anche l’ipertensione secondaria dovuto ad altri

farmaci (es. ormoni tiroidei; contraccettivi), da eccessivo uso di alimenti (es. liquirizia) o da altre patologie.

Esiste poi l’ipertensione gravidica da nefropatia gravidica (controllo PA e espletamento del parto; eclampsia)

Valutazioni strumentali e di laboratorio:

- Ecocardiogramma

- Eco-color-doppler

- PCR

- Microalbuminuria

- Proteinuria

- Esame del fondo oculare

Nei pazienti giovani si tende a ‘guardare’ la sistolica; negli anziani la diastolica perché indice di ritorno venoso

Classificazione dei valori pressori:

CATEGORIA SISTOLICA DIASTOLICA

Ottimale <120 <80

Normale 120-129 80-84

Normale-alta 130-139 85-89

Ipertensione grado I (lieve) 140-159 90-99

Ipertensione grado II (moderata) 160-179 100-109

Ipertensione grado III (severa) >/ 180 >/110

Ipertensione sistolica isolata >/140 </90

Si tratta di un ‘KILLER silenzioso’, perché raramente causa sintomi ma può portare a scompenso cardiaco,

infarto, insufficienza renale, indurimento delle arterie. La causa precisa dell’ipertensione essenziale è complessa,

dovuta alla varietà dei sistemi che sono coinvolti come: sistema nervoso, i reni, il cuore e i vasi e le loro

interazioni.

FATTORI DI RISCHIO:

- età, sesso

- fumo

- elevato colesterolo

- diabete mellito

- obesità

- storia famigliare di patologie delle coronarie

- storia famigliare di ipertensione

- vita sedentaria

- fattori psicosociali e socioeconomici

Cosa si può fare per l’ipertensione? Perdere peso, aumentare l’attività fisica, ridurre il consumo di alcool e sale,

aumentare il consumo di potassio. La maggior parte delle persone assume farmaci per il controllo della

pressione.

FARMACI ANTIPERTENSIVI:

- ACE-Inibitori

- Antagonisti dei recettori dell’Angiotensina II

- Diuretici

- Ca2+-antagonisti

- Farmaci simpaticolitici

- Vasodilatatori

Si interviene su:

- Riduzione del tono adrenergico: alfa1 antagonisti, alfa2 agonisti, beta-bloccanti

- Riduzione delle resistenze periferiche – aumento del lume del vaso: vasodilatatori

- Diminuzione del volume plasmatico: diuretici

ACE-INIBITORI

Il sistema renina-angiotensina ha un ruolo importante nella regolazione della pressione arteriosa e nello sviluppo

di molte patologie cardiovascolari.

Il sistema renina-angiotensina e il sistema simpatico promuovono l’aumento della secrezione

dell’ALDOSTERONE il quale ha un ruolo centrale nel controllo dell’escrezione di sodio, del volume di fluidi e del

tono vascolare.

Formazione dell’angiotensina: dall’angiotensinogeno, con l’intervento della renina, si forma l’angiotensina I, il

quale grazie all’intervento dell’ACE (enzima di conversione dell’angiotensina) viene trasformato in angiotensina

II, la quale è un potente vasocostrittore. L’ACE oltre a convertire l’angiotensina I in II svolge un’importante

azione di degradazione nei confronti della bradichinina (azione vasodilatatoria), un polipeptide che stimola la

produzione di prostaglandine ed esplica un potente effetto vasodilatatore, complementare all’effetto

antipertensivo. L’aumento, quindi, della bradichinina blocca la produzione di angiotensina II

Gli effetti dell’angiotensina II sono:

- Vasocostrizione

- Ritenzione di sodio e acqua

- Attivazione simpatica

- Proliferazione cellulare

MECCANISMO D’AZIONE ACE-INIBITORI ED EFFETTI: gli ACE-inibitori sono principi attivi in grado di inibire

l’attività dell’enzima di conversione dell’angiotensina, impedendo la trasformazione dell’angiotensina I in II ed

esplicando in questo modo un’azione antipertensiva. Gli effetti sono:

- Diminuzione delle scariche del sistema nervoso simpatico

- Aumento della dilatazione della muscolatura liscia vasale

- Diminuzione della ritenzione di sodio e acqua

- Aumento dei livelli di bradichinina

- Inibizione della renina – angiotensina II

Uso clinico:

• Ipertensione

• Scompenso cardiaco

• Dopo infarto del miocardio (specie in presenza di disfunzione ventricolare sx)

• Nefropatia diabetica

• Insufficienza renale progressiva

Il nome degli ACE-inibitori termina in -pril.

Es. CAPTOPRIL: capostipite della famiglia. Viene rapidamente assorbito. C max entro 1 ora, T ½ di 2 ore.

Somministrazione 2-3 volte al giorno

ENALAPRIL: T ½ di più di 8 ore

RAMIPRIL: es. TRIATEC, emivita di 13-17 ore. E’ il più usato. Risposta ipertensiva: 24 h. Prima dose orale: 1,25-

2.5 g

Gli ACE inibitori da soli normalizzano la pressione in circa il 50% dei pazienti con ipertensione media-moderata.

Fanno regredire lo sviluppo e la progressione dell’ipertrofia cardiaca e vascolare. Migliorano il flusso del distretto

coronarico. Il 90% dei pazienti con ipertensione media-moderata saranno controllati dalla combinazione di un

ACE inibitori con un Ca2+ antagonista, o un o un diuretico.

β-bloccante

EFFETTI COLLATERALI (legati all’accumulo della bradichinina): tosse secca (stizzosa) soprattutto di notte

dovuta al fatto che l’ACE ha il compito di degradare la bradichinina che quindi tende ad accumularsi;

iperpotassiemia; angioedema; teratogenicità perché possono dare gravissimi effetti a carico del feto; edema

angioneurotico

SINERGISMO FARMACOLOGICO: ACEi+tiazidici riduzione della dose di ambedue i farmaci; riduzione della

→

tolleranza ai diuretici

Farmaci che bloccano il sistema RAS:

- Inibitori della renina (ALISKEREN): mai in monoterapia; in pazienti con iper-reninemia

- AT1-antagonisti (SARTANI): bloccano l’effetto cellulare dell’angiotensina

- B-BLOCCANTI: sulla superficie della macula densa ci sono recettori B; bloccandoli si riduce la

produzione di renina. Se stimolati: produzione di renina

SARTANI indicati per ipertensione, insufficienza cardiaca, nefropatia diabetica. Sono antagonisti del recettore

AGT 1, quindi bloccano l’attivazione dei recettori AGT1 dell’angiotensina II. Questo provoca vasodilatazione,

riduzione della secrezione di vasopressina, riduzione della sintesi e secrezione di aldosterone. Vengono usati nel

controllo dell’ipertensione in soggetti che non riescono a tollerare gli ACE inibitori. Il nome termina in -SARTAN

(es. LOSARTAN LOSAPREX).

→

FARMACI SIMPATICOLITICI – ANTAGONISTI ADRENERGICI

Il sistema simpatico è un importante regolatore della pressione. I farmaci simpaticolitici fungono da antagonisti

per i recettori del sistema simpatico: si legano al sito attivo del recettore impedendo che questo interagisca con

il neurotrasmettitore adrenergico. A seconda della loro natura chimica e dell'affinità con i recettori, si distinguono

e bloccanti.

α β

Quando si ha un’attivazione simpatica (risposta sistema renina-angio-aldosterone), la noradrenalina va ad agire

sui recettori cardiaci di tipo che svolgono diverse azioni, tra cui l’aumento della frequenza cardiaca

β1,

(cronotropo positivo) e l’aumento della forza cardiaca (inotropo positivo), aumentando la gittata cardiaca. La

noradrenalina, tuttavia, si lega anche ai recettori che aumentano, invece, le resistenze periferiche. I recettori

α1,

inoltre, vanno anche a stimolare la produzione di renina, la quale attiva la produzione di angiotensina II, che

β1,

promuove l’aumento di resistenze periferiche. Tuttavia i recettori a livello dell’apparato iuxtaglomerulare,

β1

promuovono il rilascio di renina, un enzima che rappresenta il primo step per l’attivazione del sistema renina-

angiotensina-aldosterone, attivando l’angiotensina II. L’angiotensina II promuove la produzione di aldosterone a

livello della corticale surrenale. Questo promuove il riassorbimento di sodio e quindi di acqua, aumentando così il

volume sanguigno. L’aumento del volume sanguigno aumenta anche la gittata cardiaca come conseguenza, con

successivo aumento della pressione.

Tra i farmaci ci sono alcuni che agiscono sui recettori bloccandoli, altri che agiscono sugli bloccandoli.

β1 α1

A1-ANTAGONISTI (α-bloccanti)

Questi sono antagonisti competitivi dei recettori adrenergici (che si trovano principalmente nella muscolatura

α1

liscia basale dei vasi). Andando a bloccare i recettori provocano una diminuzione delle resistenze periferiche

(dei vasi sanguigni); questi recettori adrenergici promuovono infatti la costrizione delle vene e delle arterie.

α1

Gli antagonisti più conosciuti sono: la PRAZOSINA, la DOXAZOSINA (es. CARDURA) e la TERAZOSINA. Non

α1

sono farmaci di prima scelta per l’ipertensione, sono comunque importanti perché vengono utilizzati in casi in

cui l’ipertensione è dovuta alla ghiandola surrenale; sono importanti inoltre per l’ipertrofia prostatica benigna, in

quanto migliorano la minzione negli individui che hanno ipertrofia prostatica non legata ad un meccanismo di

cancerogenesi. Questi farmaci agiscono a livello degli sfinteri vescicali, facilitando la minzione, che è resa difficile

dall’ingrandimento della prostata. L’effetto avverso più grave è l’ipotensione posturale che può essere marcato

dopo la prima dose.

A2-ANTAGONISTI

L’altra possibilità sono gli agonisti dei recettori Questi recettori (α2 adrenergici), sono localizzati al livello

α2.

del SNC, in particolare nel centro vaso motore, quello che controlla l’attivazione del sistema simpatico. Quando

viene avvertito dai barocettori (a livello sistemico, sensori dei livelli di pressione arteriosa), questi attivano

questo centro, che attiva a sua volta il sistema simpatico e il rilascio di adrenalina. Questi recettori agonisti

inibitori, sono quindi in grado di inibire il rilascio di adrenalina, quindi riducono il tono simpatico, le resistenze

periferiche e renali, la FC e di conseguenza la pressione. Sono indicati nell’ipertensione grave. Tra gli agonisti

α2

il più importante è la CLONIDINA (è un cerotto a rilascio graduale, per evitare l’ipotensione, che sarebbe

estremamente marcata). Un altro farmaco di estremo interesse è la METILDOPA (molto usato nelle

gravidanze). Effetti collaterali: secchezza delle fauci, sonnolenza, sedazione, astenia soprattutto all’inizio della

terapia.

B-ANTAGONISTI (B-bloccanti)

Desinenza in -OLO

Classificazione:

- Selettivi

- Non selettivi

- Dotati di attività intrinseca

- Con diverso grado di lipofilia

Sono farmaci antagonisti dei recettori adrenergici: in particolare, antagonizzano l’azione della noradrenalina a

β

livello dei recettori adrenergici cardiaci. Questi si trovano un po’ dappertutto nell’organismo, in varie isoforme

β

differenti. A livello cardiaco abbiamo principalmente recettori di tipo che mediano un’azione cronotropa e

β1

inotropa positiva, aumentando anche la conduzione atrioventricolare. A livello, invece, del muscolo liscio

bronchiale, per esempio, abbiamo esclusivamente recettori che mediano la broncodilatazione. Questo è

β2,

molto importante, poiché l’effetto a livello cardiaco e bronchiale può essere distinto proprio per la presenza di

questi diversi sottotipi recettoriali.

A livello dell’occhio i recettori aumentano la secrezione di umore acqueo (aumenta anche la pressione

β1

intraoculare). Infine, a livello renale, i aumentano la liberazione di renina. A livello dell’utero sono presenti

β1

invece recettori che stimolano il rilascio della muscolatura uterina; sono presenti inoltre a livello delle

β2,

arteriole, dove regolano il rilasciamento della muscolatura liscia e quindi la vasodilatazione. Sono presenti anche

a livello del pancreas dove stimolano la secrezione di insulina, a livello del muscolo e del fegato dove

promuovono la produzione di glucosio libero per glicogenolisi.

Dunque, la presenza di diversi tipi recettoriali, ci permette, attraverso l’utilizzo di farmaci selettivi (che agiscono

su uno o sull’altra isoforma recettoriale), di andare a bersagliare un particolare organo o una particolare

funzione, senza inficiare sull’attività di altri.

Se blocco i recettori ottengo:

β1

1. Diminuzione della frequenza cardiaca (effetto cronotropo negativo)

2. Diminuzione della gittata cardiaca (effetto inotropo negativo)

3. Diminuzione del consumo di ossigeno

4. Riduzione della liberazione di renina (con diminuzione della pressione arteriosa)

5. Riduzione dell’umor acqueo (con conseguente diminuzione della pressione intraoculare)

Se blocco i recettori ottengo:

β2

1. Aumento delle resistenze delle vie aeree (può provocare broncospasmo)

2. Vasocostrizione delle arteriole

3. Diminuzione dei tremori indotti dalle catecolamine (uno degli effetti dell’aumento delle catecolamine

nell’organismo, genera un’ipercontrattilità del muscolo, associata a tremori)

I bloccanti agendo sull’attivazione dei cardiaci e agendo sulla produzione di renina, provocano un effetto di

β β1

riduzione della pressione arteriosa. Tra i farmaci antagonisti troviamo: PROPANOLO (è il capostipite, non

β

selettivo), nadololo (non selettivo), pindololo (non selettivo), atenololo (β1 selettivo), metoprololo (β1

selettivo), carvediololo (β1, e bloccante) oltre ad avere un’azione a livello cardiaco provoca direttamente

β2 α1

anche vasodilatazione), labetololo (β1, e bloccante).

β2 α1

Indicazioni terapeutiche:

- Ipertensione

- angina pectoris

- IMA

- aritmie cardiache

- scompenso cardiaco a dosi basse

Hanno indicazioni terapeutiche anche extra-vascolari:

- Glaucoma

- Tiretossicosi

- Crisi da panico

- Profilassi dell’emicrania

- Tremore benigno essenziale

Effetti collaterali: possono dare ipotensione e brachicardia. In soggetti asmatici possono produrre

broncospasmo. Hanno inoltre una ridotta tolleranza glucidica (è importante stare attenti nei pazienti diabetici).

Questi farmaci aumentano infatti la glicemia, in un paziente diabetico, la presenza di un farmaco che blocca la

neoglucogenesi o la glicogenolisi, può contrastare il normale controllo della glicemia. In questo caso, bloccando

la risposta, l’ipoglicemia causata dall’uso di farmaci po’ essere molto profonda. Infine sono pericolosi i farmaci

che attraversano la barriera ematoencefalica, che possono aggravare depressioni, provocare insonnia o creare

disfunzioni sessuali e fatica, anche estremità fredde.

I vasodilatatori possono essere: i CA2+ antagonisti e diretti. Rilasciano la muscolatura liscia vascolare

CALCIO-ANTAGONISTI (bloccanti dei canali del calcio)

Sono farmaci ampiamente utilizzati per patologie cardiovascolari ad alto impatto epidemiologico come angina

pectoris, ipertensione, aritmie cardiache. Possono essere selettivi per i canali del Ca2+ vascolare e per quelli

cardiaci.

Il loro utilizzo nell’ipertensione si basa sull’evidenza che l’ipertensione stabile è associata ad delle resistenze

↑

vascolari periferiche. La contrazione della muscolatura liscia dei vasi dipende dalla [Ca2+] intracellulare libero. Si

ritiene che il loro meccanismo d’azione sia conseguenza della dell’ingresso di Ca2+ nella muscolatura liscia

↓

delle arterie.

Bersaglio dei calcio-antagonisti: canali del calcio di tipo L. lo ione calcio fa scattare il sistema actino-miosinico. Il

blocco del canale allo ione calcio determina minor rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico.

Effetti farmacologici dei bloccanti del calcio:

- Cuore effetto ionotropo negativo

→

- Muscolatura liscia vasale vasodilatazione delle arterie

→

Quelli di prima generazione (principio attivo= nifedipina): farmaco d’elezione nel trattamento dell’ipertensione.

La nifedipina è da usare in emergenza ipertensiva perché molto potente ma breve durata d’azione. Emivita di 4

ore.

III generazione: AMLODIPINA (PA del NORVASC). Agiscono indipendentemente da qualsiasi recettore e fattore

umorale. Emivita di 30-50 ore. Il più prescelto per l’ipertensione

Sono diverse le indicazioni dei calcio-antagonisti:

- NIFEDIPINA-DIIDROPIRIDINE: prevale l’azione sulle cellule vasali, azione ANTI-IPERTENSIVA e ANTI-

ANGINOSA

- VERAPAMIL-DILTIAZEM: prevale l’azione sulle cellule cardiache, azione ANTI-ARITMICA e IONOTROPA

NEGATIVA. Bloccare il calcio a livello cardiaco

Generalmente si dividono in 3 grandi famiglie:

1) FENILALCHILAMINE (verapamil): usato principalmente come anti-aritmico. Non sono vaso selettivi,

quindi possono provocare anche una riduzione della frequenza cardiaca e della conduzione

2) DIIDROPIRIDINE (amlopidina): molto potenti nei confronti dei canali calcio espressi sulle cellule

muscolari lisce. Hanno un effetto solo anti-ipertensivo

3) BENZOTIAZEPINE (diltiazem): anche nell’angina. Non sono vaso selettivi, quindi possono provocare

anche una riduzione della frequenza cardiaca e della conduzione

La prima generazione dei CCB è rappresentata da VERAPAMIL, DILTIAZEM. La seconda da formulazioni a lento

rilascio dei CCB di prima generazione. La terza generazione è rappresentata da molecole che per le proprietà

chimico-fisiche (lipofilia) hanno una lunga durata d’azione e il cui effetto si instaura più lentamente (es.

AMLODIPINA NORVASC)

→

EFFETTI COLLATERALI:

- Eccessiva vasodilatazione (vertigini, ipotensione, cefalea, stipsi, edema malleolare quindi è utile tenere

le gambe in scarico e leggero prurito/pizzicore)

- Bradicardia, rischio di causare insufficienza cardiaca o blocco cardiaco

- Vasodilatazione con attivazione simpatica riflessa per i Ca-antag