Farmacologia speciale

OPPIOIDI

periferici→primo neurone→corna

VIA DEL DOLORE: meccanismi dorsali

midollo→secondo neurone→tronco dell’encefalo→talamo-corteccia

TIPI DI DOLORE:

• Muscolo-scheletrico-dentale, Cutaneo, Pleurico-peritoneale (FANS/STEROIDEI,

OPPIOIDI, ANTIBATTERICI)

• Cefalgico (FANS/STEROIDEI, TRIPTANI)

• Neuropatico (OPPIOIDI)

• Addominale-colico (OPPIOIDI, ANTISPASTICI)

ANALGESIC LADDER: classificazione tipo di dolore (da lieve a fortissimo) e

associazione oppioide adeguato (non oppioidi-analgesici, deboli, forti, blocco

nervoso-epidurale) dando importanza al pain signature (origine del dolore) e

strategia di associazione (dosaggio basso, sinergia)

SISTEMA NERVOSO:

• MODULAZIONE CENTRALE DEL DOLORE (informazioni da rendere coscienti;

dipende da DIFFERENZE INTERSOGGETTIVE): i centri nervosi superiori

inibiscono segnale dolorifico a livello midollare (complice anche effetto placebo)

• ATTIVAZIONE NEURONALE in risposta a INFIAMMAZIONE PERIFERICA (in

periferia, a livello midollare o sopramidollare)

• DOLORE NEUROPATICO(danno nervoso) IPERALGESIA(aumentata risposta

allo stimolo dolorifico) ALLODINIA(dolore causato da stimolo innocuo): dolore

irreversibile indipendente dalla causa iniziale

TEORIA CANCELLO SPINALE (modulazione dolore muscolo-scheletrico)

• L’impulso elettrico che arriva al midollo viene interrotto senza far attivare il

secondo neurone, inibendo informazione dolorifica.

• Questo meccanismo viene svolto dai PEPTIDI OPPIOIDI ENDOGENI

μ δ κ

capaci di attivare RECETTORI (a livello presinaptico nel primo

neurone; TIPO 2 associati a proteine G) mandando MESSAGGI

IPERPOLARIZZANTI (neurone più resistente alla attivazione).

• Inoltre svolgono azione di TRIGGERING (inibizione) di un

μ,

INTERNEURONE INIBITORIO (con recettore situato in locus ceruleus,

bulbo.. che si occupa di inibire il NEURONE INIBITORE DEL DOLORE), in

questo modo il NEURONE INIBITORE DEL DOLORE FUNZIONA, c’è

INIBIZIONE PRIMO NEURONE e IL DOLORE NON VIENE PERCEPITO.

EFFETTI FARMACOLOGICI da OPPIOIDI FARMACEUTICI:

• SNC (ANELGESIA, SEDAZIONE, DISFORIA, DEPRESSIONE

RESPIRATORIA, MIOSI, RIGIDITÀ MUSCOLARE, EMESI)

• CARDIOVASCOARE (IPOTENSIONE, CARDIOPROTEZIONE per effetto

analgesico dolore dell’infarto con inibizione rilascio adrenalina)

• GASTROINTESTINALE (diminuita attività digestiva e peristaltica, STIPSI)

• GENITOURINARIO (RITENZIONE URINARIA, MINOR FLUSSO

EMATICO)

• S.IMMUNITARIO (IMMUNOSOPPRESSIONE per diminuita azione linfociti)

LIGANDI ENDOGENI: (β ENDORFINE, ENCEFALINE) peptidi prodotti da

PROTEASI (degradano 4 proteine principali), con BREVE EMIVITA. La loro

azione può essere sostituita da MOLECOLE ESOGENE: MORFINA che si

μ

lega ai recettori e molecole derivanti come EROINA e CODEINA) che si

comportano da AGONISTI, o NALOXONE che si comporta invece da

ANTAGONISTA

CLASSIFICAZIONE FARMACI OPPIOIDI:

• ORIGINE: derivati da Oppio (morfina, codeina), semisintetici da morfina

(eroina, naloxone) sintetici (metadone, pentazocina)

• ATTIVITÀ: AGONISTI PURI (morfina, codeina, metadone) AGONISTI

μδκ

PARZIALI (con effetto tetto) ANTAGONISTI (naloxone)

USO CLINICO OPPIOIDI:

• ANALGESIA DOLORE GRAVE e CONTINUO (associazione con FANS

con metà dosaggio per sinergia) si esercita a LIVELLO SPINALE

(BLOCCO PRESINAPTICO), STIMOLAZIONE GRIGIO

PERIACQUEDUTTALE (interneurone inibitorio) MODULAZIONE

AFFETTIVA, EFFETTO PERIFERICO

• EDEMA POLMONARE ACUTO, TOSSE, ANESTESIA

μ,

CODEINA e DESTROMETORFANO: AGONISTI PURI somministrazione per OS

(biodisponibilità 60%), convertita a MORFINA, considerato OPPIOIDE DEBOLE e

impiegato come ANTITUSSIGENO.

μ

FENTANYL: AGONISTA PURO molto più forte della morfina, da RIGIDITÀ MUSCOLARE

e quindi impiegato in ANESTESIA GENERALE; RAMIFENTANYL con emivita più breve.

μ

PETIDINA : AGONISTA PURO meno potente della morfina (-stipsi -rit.urinaria), impiegato

come ANALGESICO in ostetricia (non rilascia muscolatura uterina) o per ricavare farmaci

ANTIDIARROICI (diminuiscono peristalsi). Può dare TOLLERANZA e SINDROME

ECCITATORIA. κ μ,

PENTAZOCINA: AGONISTA PARZIALE e ANTAGONISTA che AUMENTA LAVORO

CARDIACO. Impiegato come ANALGESICO in compresse per OS contenenti anche

NALOXONE (impedire impiego ev), ma a dosi maggiori da ALLUCINAZIONI. Può dare

TOLLERANZA, DIPENDEZA, aggrava SINDROME DA ASTINENZA, ma NON PROVOCA

OVERDOSE (no agonista puro) μ,

METADONE: AGONISTA PURO legato al 90% alle PROTEINE PLASMATICHE, da

TOLLERANZA PIÙ LENTA e alla sospensione MINOR SINDROME ASTINENZA.

Impiegato nella DIPENDENZA EROINA in quanto ha EMIVITA MOLTO LUNGA, non

PROVOCA DANNI FISICI. μ

NALOXONE: ANTAGONISTA molto potente impiegato come FARMACO SALVAVITA

OVERDOSE, somministrato per VIA PARENTERALE e catabolizzato completamente nel

fegato. ANTAGONIZZA DEPRESSIONE RESPIRATORIA e può essere somministrato più di

una volta SENZA RISCHIARE OVERDOSE, ha EMIVITA 1-4h passate le quali possono

tornare i sintomi overdose.

NALTREXONE: ANTAGONISTA con EMIVITA LUNGA, impiegato per DEPRESSIONE

RESPIRATORIA MENO GRAVE, DIPENDENZA FISICA USO OPPIOIDI-ALCOL

EFFETTI VOLUTI e AVVERSI

• NO BOLO: TRANQUILLITÀ e BENESSERE, COSTIPAZIONE (trattamento

prolungato), RIT.URINARIA, POSSIBILE DIPENDENZA

• BOLO: RUSH, COSTIPAZIONE (tossicodipendenza), INFEZIONI

(depressione immunitaria, non sterilità strumenti), TOLLERANZA

FARMACODINAMICA

• OVERDOSE: DEPRESSIONE SNC fino a COMA, MIOSI PUNTIFORME

seguita da MIDRIASI FISSA AREATTIVA, BRADIPNEA fino a ARRESTO

RESPIRATORIO

SINTOMI FISICI CRISI DI ASTINENZA: da 1-2g. fino a una settimana

FEBBRE, SUDORAZIONE, NAUSEA, DIARREA, INSONNIA, AGGRESSIVITÀ,

MIDRIASI, DOLORE, PRURITO

SINTOMI ASTINENZA PROTRATTA: (periodo 6 mesi ad alto rischio ricadute):

DEPRESSIONE, RICERCA FARMACO, ANSIA

TRATTAMENTO DIPENDENZA DA OPPIACEI:

• INTERRUZIONE ASSUNZIONE OPPIACEI ILLEGALI

• SOSTITUZIONE CON METADONE (anche permanente)

• ASSISTENZA e RINSERIMENTO IN SOCIETÀ

FANS

PRODOTTI ACIDO ARACHIDONICO :

Derivano dai FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA che grazie alla FOSFOLIPASI A2 rende

disponibile ACIDO ARACHIDONICO, aggredito dai seguenti enzimi:

• CICLOSSIGENSI (COX 1 e 2) che ricavano da esso la PROSTAGLANDINA H2

• LIPOSSIGENASI da cui si ricavano LEUCOTRIENI (fondamentali nella RISPOSTA

ASMATICA BRONCHIALE e REAZIONE ALLERGICA, se eccessivi provocano ASMA

DA FANS) e 12-HPETE (provoca INIBIZIONE TRASMISSIONE DOLORIFICA per

blocco del neurone)

• Si ricava direttamente ANANDAMIDE (principale cannabinoide di origine endocrina,

con funzione di LIGANDO ENDOGENO per i recettori)

PROSTAGLANDINE:

• Sono di diversi tipi a seconda del tipo di tessuto (ISOMERASI TESSUTO-

e partecipano alla OMEOSTASI DELL’ORGANISMO:

SPECIFICHE)

– PRODUZIONE PROSTAGLANDINE in diversi apparati-tessuti nelle situazioni di

dolore, febbre, infiammazione

– FUNZIONE PROTETTIVA nello STOMACO (stimolazione muco, inibizione HCl)

– STIMOLAZIONE MUSCOLATURA LISCIA e VASOCOSTRIZIONE

nell’INTESTINO

– LIBERAZIONE TROMBOSSANO nelle PIASTRINE (FATTORE PRO-

COAGULATIVO), e di PROSTACICLINE nelle CELLULE ENDOTELIALI

(FATTORE ANTI-AGGREGANTE e VASODILATAZIONE)

La COX 2 è responsabile di entrambe le funzioni PRO e ANTI AGGREGANTE

RUOLO DEI FANS (impediscono all’acido

Si occupano di INIBIRE COX1 e COX2 arachidonico di

giungere al sito catalitico dei COX per trasformarsi) provocando effetti diversi con

lo scopo di DIMINUIRE IL DOLORE e INFIAMMAZIONE (ma dando problemi a

livello gastrointestinale). Questo avviene per:

• MECCANISMO PERIFERICO: DIMINUZIONE PRODUZIONE

PROSTAGLANDINE nel sito di infiammazione

• MECCANISMO CENTRALE: MODULAZIONE TRASMISSIONE DOLORIFICA

(inibizione interneurone inibitore)

Più ACIDO ARACHIDONICO disponibile agli altri enzimi (12-HPETE, Anandamide)

FUNZIONAMENTO DELLE COX

• COX1: PREVALENTEMENTE COSTITUTIVA (espressa sempre in proteine,

rene, stomaco, muscolatura liscia…)

• COX2: PREVALENTEMENTE INDUCIBILE (espressa ad es. in condizioni di

infiammazione) ma anche COSTITUTIVA

CLASSIFICAZIONE DEI FANS in base a:

INDICE DI SELETTIVITÀ:

• INIBITORI SPECIFICI COX2 (˃100) come COLECOXIB: AGISCE SOLO SU

COX 2 (responsabile effetti avversi dei fans) per la sua conformazione

angolata in grado di entrare nella tasca laterale della COX2 impendendo

accesso a sito catalitico, ma non nel COX1

• INIBITORI PREFERENZIALI (2-100) come DICOFLENAC, NIMESULIDE,

PIROXICAM

• INIBITORI NON SPECIFICI (0.5-2) come IBUPROFENE: AGISCE

UGUALMENTE sia su COX1 che COX2

• (˂1)

INIBITORI SPECIFICI COX1 come ASPIRINA: AGISCE SOLO SU

COX1

EFFETTI FARMACOLOGICI in base a INIBIZIONE DELLA COX:

• ANALGESICO (di tipo PERIFERICO o CENTRALE: buona efficacia su

dolore debole-moderato-infiammatorio)

• ANTIINFIAMMATORIO (più spiccatamente antiinfiammatorio- ibuprofene,

scarsa-nulla attività antiinfiammatoria- paracetamolo)

• ANTIPIRETICO (risposta individuale è variabile)

• ANTITROMBOTICO (antiaggregante, esclusi COX2 selettivi)

CLASSIFICAZIONE DEI FANS in base a:

STRUTTURA CHIMICA:

• SALICILATI (derivati ACIDO ACETILSALICILICO): ASPIRINA

– Acido debole rapidamente assorbito a livello gastrico (GASTROLESIVO)

– EMIVITA: ASA (cardioaspirina)=15min con importante effetto di primo

passaggio; ACIDO SALICIDICO= 2-3h poi idrolizzato a livello epatico e

eliminato dal rene; DOSAGGI ANTIINFIAMMATORI= cinetica ordine0 con

emivita dose-dipendente, accumulo nel plasma

– l’ASA inibisce aggregazione delle piastrine

EFFETTO ANTITROMBOTICO:

anche a basse dosi per INIBIZIONE IRREVERSIBILE COX1 DELLE

PIASTRINE presenti nel CIRCOLO PORTALE durante l’assorbimento dell’ASA

con una DIMINUZIONE IMPORTANTE e PERMANENTE DEL

TROMBOSSANO

– SINDROME DI REYE: ENCEFALOPATIA ACUTA con degenerazione fegato e

disfunzione mitocondirale in bambini-ragazzi di 4-16 anni

• PARACETAMOLO: Buona disponibilità per OS; EMIVITA 2-4h, CLEARANCE

EPATICA; Impiego come ANALGESICO, ANTIPIRETICO; NO EFFETTI AVVERSI

IMPORTANTI (inattivato da ph acido (no gastrolesivo), solo da sovraddosaggi)

• DERIVATI ACIDO ENOLICO: PIROXICAM (FELDENE) EMIVITA 40-60h

• DERIVATI ACIDO FENILACETICO: DICLOFENAC (VOLTAREN) EMIVITA 1-2h;

effetti avversi come EDEMI, TOSSICITÀ RENALE..; si accumula nelle SINOVIE con

EFFICACIA PROLUNGATA;

CLASSIFICAZIONE DEI FANS in base a:

STRUTTURA CHIMICA:

• DERIVATI ACIDO ARILPROPRIONICO: molto usati ed efficaci, sono i MENO

TOSSICI, con CLEARANCE EPATICA

– IBUPROFENE: EMIVITA 2h; impiegato come ANTIINFIAMMATORIO-CEFALEA-

DISMENORREA, basse probabilità effetti avversi di tipo B

– NAPROXENE: EMIVITA 12h

– OXAPROZIN: EMIVITA 2,5 giorni

• DERIVATI SULFONANILIDE: NIMESULIDE (AULIN) EMIVITA 3h; CLEARANCE

EPATICA; impiegato come ANALGESICO e ANTINFIAMMATORIO in ˃12anni;

MAGGIORE PROBABILITÀ DANNI EPATICI(meno cox2 selettivo), RAPPORTO

FAVOREVOLE BENEFICIO/RISCHIO

• COXIB (formulati recentemente in laboratorio):

– CELECOXIB: BIODISPONIBILITÀ AUMENTATA IN PASTI RICCHI DI GRASSI;

CLEARANCE EPATICA, c’è LATENZA AZIONE ANALGESICA,

EMIVITA 7-14h,

effetti avversi come LIEVE GASTROLESIVITÀ, TOSSICITÀ RENALE, RISCHIO

CARDIOVASCOLARE...

– ROFECOXIB: OTTIMA BIODISPONIBILITÀ; EMIVITA 17h; CLEARANCE

EPATICA; LATENZA AZIONE ANALGESICA; effetto avverso come RADDOPPIO

RISCHIO CARDIOVASCOLARE(perdita capacità di produrre prostacicline nelle

cell.endoteliali) nei pz trattati +3anni, e per questo RITIRO VOLONTARIO DAL

COMMERCIO (i pochi rimasti in commercio vengono dati a soggetti non a

rischio)

EFFETTI AVVERSI DA FANS:

• GASTROINTESTINALI: DISPEPSIA, NAUSEA, VOMITO, DIARREA,

ULCERA GASTRICA-INTESTINALE, SANGUINAMENTO GASTRICO

ASINTOMATICO

• INIBIZIONE FUNZIONE PIASTRINICA (esclusi COX2 selettivi): AUMENTO

TEMPO DI SANGUINAMENTO e COAGULAZIONE, EMORRAGIE INTERNE

• CONTRAZIONE UTERINA (diminuzione intensità)

• CARDIOCIRCOLATORIO (aumento rischio eventi ischemici nei COX2

selettivi)

• RENALI: DIMINUITA PERFUSIONE RENALE, EDEMA, RIITENZIONE,

INSUFF.RENALE, PROTEINURIA..

• PSEUDOALLERGIA CROCIATA

REAZIONI ALLERGICHE ( ): determinata dal

meccanismo d’azione stesso, con aumentata produzione leucotrieni

CONTROINDICAZIONI:

- FANS: ULCERA PEPTICA, SANGUINAMENTO GASTROINTESTINALE,

GRAVIDANZA, INSUFFICIENZA RENALE

- COXIB: PROBLEMI CARDIOVASCOLARI, INFARTO, GRAVIDANZA

GLUCOCORTICOIDI

• LIGANDI (ormoni steroidei) DERIVATI DAL COLESTEROLO che agiscono sui

dell’organismo

RECETTORI TIPO4

• Si scatenano reazioni chimiche che portano a sintesi COLESTEROLO (principale gc

endogeno) e da questo anche ALDOSTERONE, PROGESTERONE, ESTROGENI

• La loro produzione è controllata da ASSE IPOTALAMO-ADENOIPOFISI(produzione

ACTH)-SURRENE con sintesi finale gc, che andranno a loro volta a INIBIRE

STIMOLAZIONE IPOFISI-IPOTALAMO e a RISPONDERE ALLO STRESS

(diminuzione produzione prostaglandine)

EFFETTI FISIOLOGICI GC

• METABOLISMO CARBOIDRATI e PROTEINE (a LIVELLO EPATICO e

PERIFERICO): INNALZAMENTO GLICEMIA nelle situazioni attacco-fuga per mettere

a disposizione più glucosio al cervello e muscoli

• METABOLISMO LIPIDICO: ridistribuzione grasso corporeo tramite AGENTI

LIPOLITICI (es: GH)

• MINERALCORTICOIDE come MANTENIMENTO FUNZIONALITÀ RENALE,

RITENZIONE SODIO e POTENZIAMENTO REATTIVITÀ VASCOLARE/SOSTANZE

VASOATTIVE

• MUSCOLATURA SCHELETRICA: MANTENIMENTO TONO MUSCOLARE)

• SNC: EFFETTI INDIRETTI conseguenti ad aumento glicemia; EFFETTI DIRETTI su

eccitabilità neuronale

• SIST.IMMUNITARIO (IMMUNOMODULAZIONE e IMMUNOSOPPRESSIONE:

conseguente a INCREZIONE PROLUNGATA) → effetto ANTIINFIAMMATORIO

RECETTORI GLUCOCORTICOIDI

• I gc derivano dallo STESSO GENE, ma sono di più per il fenomeno dello

SPLICING ALTERNATIVO

• REGOLAZIONE DELL’ESPRESSIONE DEI RECETTORI

La è correlata alla

(la cellula modula la risposta modulando l’espressione

RISPOSTA CELLULARE

del recettore) ed è responsabile della RESISTENZA AL TRATTAMENTO con gc

MECCANISMO D’AZIONE: all’arrivo del

1. Il recettore è trattenuto nel citoplasma, gc endogeno o farmaceutico

si attiva liberandosi da proteine e dirigendosi al nucleo

2. Va incontro a DIMERIZZAZIONE e ricerca un GRE (promotore presente nel dna)

dando diversi effetti:

3. Stimola produzione di mRNA e quindi attiva SINTESI PROTEICA (in questo modo

aumenta quantità di proteine nella cellula, dando una risposta cellulare)

4. Oppure INIBISCE FATTORI DELLA TRASCRIZIONE e quindi inibisce produzione

delle proteine (tra cui quelle responsabili della produzione di prostaglandine)

5. Oppure INDUCONO PRODUZIONE ANNESSINA 1 (inibitore della fosfolipasi per

diminuire disponibilità a.arachidonico) e DIMINUISCONO LIVELLI COX2

DIFFERENZA COI FANS

I FANS sono INIBITORI ENZIMATICI con MECCANISMO RAPIDO d’azione, mentre i

con MECCANSIMO LENTO d’azione ma

GC MODULANO TRASCRIZIONE GENICA

AZIONE PIÙ DURATURA. Inoltre i gc NON PROVOCANO ALLERGIE.

INIBIZIONE DA PARTE DEI GC:

• NF-KB: è un fattore di trascrizione coinvolto nella risposta immunitaria,

regolato dalla proteina IKB che ha lo scopo di inibire NF-KB

• PRIMO MECCANISMO (UP REGOLAZIONE)- ETERODIMERIZZAZIONE:

Quando il recettore di gc entra nel nucleo, si lega ad una SUBUNITÀ DI

NF-KB (p65) non attivando i GRE, quindi TRATTIENE NF-KB

impedendogli di svolgere la sua azione proinfiammatoria. In funzione del

fattore di trascrizione legato, si avranno quindi effetti diversi.

• SECONDO MECCANISMO (DOWN REGOLAZIONE)-

OMODIMERIZZAZIONE: Il recettore di gc stimola trascrizione e formazione

IKB e GILZ, e le utilizza per ELIMINARE NF-KB (che non può quindi

segnalare infiammazione ai linfociti t)

• TERZO MECCANISMO- COINVOLGIMENTO DEI NEGATIVE GRE per

inibire produzione dei geni

• È possibile che il recettore dei gc attivato dia EFFETTI DI TIPO

GENOMICO come EFFETTI DI TIPO NON GENOMICO (MECCANSIMI

SUSSIDIARI) come la stimolazione delle stesse proteine che lo

inattivavano nel citoplasma

• Possono agire anche su NEUROSTEORIDI (come PROGESTERONE con

azione simile a benzodiazepina: RISPOSTA AI GABA e diminuzione

dell’ansia) dando modifiche all’umore soprattutto nelle donne.

PRINCIPALI EFFETTI ANTIINFIAMMATORI E IMMUNOSOPPRESSIVI:

• INIBIZIONE SINTESI e LIBERAZIONE di ACIDO

ARACHIDONICO/METABOLITI, CITOCHINE, CHEMOCHINE…

• INIBIZIONE e RECLUTAMENTO CELLULE

INFIAMMATORIE/IMMUNITARIE ed EFFETTI sulla loro

SOPRAVVIVENZA

• Aumento interleuchina 10, TGFβ, diminuzione produzione INOX

responsabile della produzione di ossido nitrico per stress ossidativo,

aumento produzione recettori adrenalina, diminuzione interleuchine pro

infiammatorie-molecole di adesione

questi effetti avvengono nel tempo con benefici duraturi anche dopo

interruzione, ma NON VENGONO I