Farmacologia

Farmacologia

Testi: Golan D.E. Principi di farmacologia, Casa Editrice Ambrosiana (non è sufficiente per preparare l’esame). Fine delle lezioni 24 maggio. Primo appello disponibile giugno: 16/06, 06/07, 18/09. Esame orale: farmacologia generale e farmacologia speciale. Farmacologia: disciplina con numerose ramificazioni.

Farmacologia generale

Branca della farmacologia dei concetti generali:

• Farmacocinetica: viaggio del farmaco nell’organismo.
• Farmacodinamica: studia le interazioni specifiche bimolecolari tra la molecola di farmaco e il suo bersaglio (interazioni, conseguenze, in che modo dà origine all’effetto terapeutico. Non esistono gli inibitori, ma gli antagonisti recettoriali).

Farmacologia speciale (molecolare)

Meccanismi d’azione dei farmaci. In Italia abbiamo raggiunto i 10 mila farmaci in commercio.

Bersagli molecolari dei farmaci in commercio. La maggior parte dei farmaci in uso, circa il 45% presenta un recettore come bersaglio molecolare (recettore accoppiato a G proteine, recettore canale, recettore tirosin-chinasico ecc.). Un esempio di farmaco che si lega a recettori legato a G proteine è il ventolin. Il 28% dei farmaci utilizzano come bersaglio molecolare un enzima, ad esempio i FANS (antiinfiammatori no steroidei), farmaci antiparkinson, farmaci antialzheimer. Solo il 2% dei farmaci ha come bersaglio il DNA, come i farmaci antineoplastici, nelle neoplasie dei tumori. Vi sono recettori intracellulari e quindi farmaci intracellulari come il cortisone. Il 7% dei farmaci in uso ha come bersaglio molecolare ignoto, ciò perché anni fa, lo studio dei farmaci avveniva in maniera empirica, utilizzando estratti e non importava andare a caratterizzare il bersaglio specifico. Solo anni dopo sono stati studiati i meccanismi d’azione.

Nella farmacologia speciale studieremo i bersagli molecolari suddividendoli in base al bersaglio specifico: proteine, acidi nucleici e recettori. Vi sono dei farmaci in uso che non utilizzano un meccanismo d’azione specifico con una molecola organica, ma hanno meccanismi d’azione aspecifici, devono il loro effetto terapeutico a delle proprie caratteristiche chimico fisiche, come gli antiacidi, farmaci ad azione disinfettante, lassativi. Vi è poi un’altra eccezione che è caratterizzata dai farmaci anestetici generali, in quanto agiscono attraverso un meccanismo semi-specifico: modalità aspecifica e modalità specifica. Il meccanismo d’azione aspecifico è dato dalla perturbazione delle membrane neurali grazie alle loro proprietà chimico-fisiche; mentre il meccanismo d’azione specifico è dato dall’interazione con il recettore GABA del sistema nervoso neurale.

Farmacocinetica e farmacodinamica

Farmacocinetica e farmacodinamica trattano due aspetti molto diversi: farmacocinetica è lo studio di tutti quei parametri che determinano il viaggio del farmaco nell’organismo, è ciò che il nostro organismo fa al farmaco; la farmacodinamica è ciò che il farmaco fa al nostro organismo, in quanto studia tutti quegli eventi di interazione del farmaco col bersaglio e che innescano la risposta terapeutica. Nel corso degli anni e degli studi si è dato più importanza allo studio della farmacodinamica rispetto alla farmacocinetica. Un farmaco avrà un effetto solo se riuscirà a raggiungere, nel nostro organismo, il suo bersaglio farmacologico ad una concentrazione sufficientemente alta affinché la sua azione abbia un effetto e per un tempo sufficientemente lungo. Solo in queste condizioni si potrà avere una risposta cellulare, d’organo e di sistema ad un effetto terapeutico. Per questo bisogna dare importanza all’aspetto farmacocinetico. Si deve cercare di raggiungere l’optimum. Se si utilizzano dosaggi altissimi prima o poi l’effetto si ottiene, ma il farmaco deve essere specifico con la sua interazione con il bersaglio, da dare effetto anche a basse concentrazioni, in modo da non dare effetti avversi o tossici.

Processi farmacocinetici

Una volta che il farmaco viene somministrato:

• Assorbimento: passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al torrente circolatorio. Nel torrente circolatorio il farmaco si trova o in forma libera o in forma legata alle proteine plasmatiche.
• Distribuzione: passaggio del farmaco dal torrente circolatorio ai liquidi extraplasmatici. In questo processo di distribuzione arriverà ad incontrare il suo bersaglio farmacologico.
• Metabolismo: il farmaco subisce una modificazione chimica ad opera di enzimi del nostro organismo, grazie al fegato. Il metabolismo risulta essere importante perché tutte le caratteristiche chimico-fisiche che favoriscono la farmacocinetica, sfavoriscono le capacità di essere eliminato. Esempio: più un farmaco sarà liposolubile, più alta sarà la sua capacità di permeare attraverso le membrane biologiche, ma ciò non permetterebbe l’eliminazione del farmaco. Il metabolismo serve a modificare la molecola, in modo da farle assumere le caratteristiche che servono per poter essere eliminate attraverso le urine, le feci o la bile.
• Escrezione

Ogni farmaco dà effetti tossici, ma il suo commercio è dato dal rapporto rischio/beneficio, dove il beneficio deve essere più alto.

Caratteristiche di un farmaco potente e sicuro

Le caratteristiche che una molecola deve possedere affinché sia considerata un farmaco potente e sicuro sono:

• Efficacia: la capacità del composto di produrre l’effetto farmacologico desiderato (intendendo sia la quantità di composto necessaria per ottenere l’effetto, sia la portata della risposta). L’intensità dell’effetto di un farmaco è direttamente proporzionale alla quantità che somministro.
• Biodisponibilità: la percentuale della dose somministrata, che affettivamente entra nella circolazione sistemica ed è in grado di distribuirsi in tutto l’organismo. Tale parametro sottointende alla capacità del composto somministrato di penetrare nel sito di somministrazione rendendosi così disponibile al raggiungimento del target.
• Persistenza: la capacità del composto di risiedere presso il sito di legame con il target per un tempo sufficiente a generare un effetto farmacologico rilevante. Tale caratteristica trova traduzione nell’emivita del composto nel plasma. Sia la biodisponibilità che la persistenza sono aspetti regolati dalla farmacocinetica.
• Sicurezza: una selettività per il recettore tale da consentire la somministrazione del farmaco secondo un dosaggio che determini il massimo effetto farmacologico con il minimo rischio di effetti collaterali. La sicurezza di un composto è generalmente indicata dal suo indice terapeutico. Tale parametro deve essere valutato di caso in caso, in base al rapporto rischio/beneficio. Con il termine indice terapeutico si indica la distanza tra le dosi che sono in grado di dare un effetto farmacologico e quelle che sono in grado di dare un effetto tossico. Tale distanza deve essere molto ampia. Più l’indice terapeutico è piccolo più le dosi che mi daranno tossicità saranno basse.
• Fattibilità: induce l’insieme delle proprietà chimiche e farmaceutiche (solubilità, stabilità chimica, stato fisico, ecc), che rendono il composto di facile sintesi; formulazione e somministrazione.

Sviluppo di un farmaco

Come avviene lo sviluppo di un farmaco? Bisogna partire dalla concezione, ossia le ragioni per cui un’industria farmaceutica utilizzi risorse per elaborare una molecola per una determinata patologia rispetto ad un’altra.

Necessità terapeutica, che è solo uno dei piccoli aspetti:

• Numero di pazienti, ossia la frequenza con cui la patologia si presenta nella popolazione.
• Valutazione finanziaria.
• Competizione internazionale.
• Fattore umano “moda”.
• Probabilità di successo.
• Capacità tecnico-scientifico disponibili.
• Conoscenze scientifiche.

Come avviene il percorso di sviluppo? Tale processo può durare una quindicina di anni. Vi è stato solo un farmaco che è entrato in commercio in tempi brevi, solo dopo 3 anni, un antivirale per l’HIV. Vi è una prima fase chimica, una fase preclinica e una parte di sviluppo/test su cavie umane. La fase di discovery dura circa 5 anni, mentre la fase di sviluppo dura sui 10 anni.

Si ha una serie di valutazioni dal punto di vista chimico-fisico che si fanno pensando alla farmacocinetica, come la stabilità del composto, la solubilità del composto. Successivamente si hanno le prime valutazioni a livello di saggi in vitro, in modo da valutare ancora gli aspetti farmacocinetici. Si procede poi con gli studi in vivo e si studia la farmacocinetica, tossicità. L’ultima fase comprende quella dei trials clinici.

Fasi di valutazione clinica della molecola

Le fasi di valutazione clinica della molecola sono:

• Fase in cui il farmaco viene somministrato ai volontari sani. Bisogna vedere che il farmaco non faccia danno. Il numero di persone reclutate è abbastanza piccolo. Le finalità di questa fase sono di stabilire che il farmaco non sia dannoso per l’uomo, farmacocinetica, la dose di massima tolleranza, ma non serve stabilirne l’efficacia. Il problema di questa fase è il reclutamento di volontari. Nel 99,9% dei trials clinici sono uomini maschi. Tale fase può essere saltata quando si hanno farmaci antitumorali, antivirali (AIDS), farmaci con alto potenziale immunosoppressore, farmaci con elevate potenzialità terapeutiche.
• Fase in cui si studia l’efficacia. Si reclutano almeno 200-300 pazienti affetti dalla patologia. Ciò non esclude che si continui a valutare la farmacocinetica e la tossicità. Si valutano le dosi e per quanto tempo somministrare il farmaco. Gli studi condotti durante questa fase sono detti “in cieco singolo”, ossia il paziente non sa cosa sta prendendo e si somministra placebo. Al termine della fase II si delineano: condizioni ottimali di prescrizione del farmaco (posologia, durata del trattamento, ecc), efficacia terapeutica, eventi avversi. Si approfondiscono: la biodisponibilità, il metabolismo in categorie speciali di pazienti. Questa fase permette la pianificazione delle fasi successive con studi più estesi. È una fase critica su cui risultati si basa la decisione se proseguire o no nello sviluppo.
• Fase in cui si ribadiscono gli obiettivi della fase 2, si valuta l’efficacia. Lo studio deve essere multicentrico, ossia ci devono essere più strutture ospedaliere e anche ospedali internazionali. Ciò permette di avere un campione più rappresentativo e variegato. Lo studio è in “doppio cieco”, sia il paziente che lo sperimentatore non sanno se si somministra il farmaco o il placebo. Inoltre si aggiunge un terzo gruppo di paziente, in cui viene somministrato il farmaco migliore in commercio (gold standard). Ciò sottointende che la molecola può essere messa in commercio in quanto a parità di efficacia risulti essere meno tossica e più efficace.
• Fase in cui il farmaco viene messo in commercio. Il farmaco può essere prescritto e assunto. Tale fase viene definita anche fase di farmacovigilanza. I medici hanno il dovere di riportare tutti quei parametri che il farmaco mostra e che non sono ancora presenti nel foglietto illustrativo. La fase 4 nella stragrande maggioranza dei casi sorgono nuove problematiche. Nel caso dell’aspirina, solo in fase 4 si sono scoperti altri effetti oltre quello ad essere un antiinfiammatorio, come nello sviluppo dell’antispirinetta che ha un effetto anticoagulante.

Fin dagli anni ‘60 la normativa sancisce l’obbligo, da parte dei medici, di segnalare le possibili reazioni avverse nonché:

• Il monitoraggio delle aziende farmaceutiche degli effetti collaterali dei farmaci.
• L’uso di apposite schede da parte degli informatori scientifici per le segnalazioni.
• L’obbligo della sorveglianza per tutta la vita commerciale del farmaco.
• L’istituzione del dipartimento per la valutazione dei medicinali e la farmacovigilanza presso il ministero della salute.
• L’istituzione di un responsabile della farmacovigilanza presso le ASL e le aziende farmaceutiche.

Tutto questo ha lo scopo di estendere ed approfondire le conoscenze sull’efficacia e soprattutto sulla sicurezza.

La farmacocinetica

Fasi della farmacocinetica

Costituita da 4 processi, i quali avvengono in maniera quasi contemporanea e con una certa reciprocità. Quindi non devono essere visti come indipendenti l’uno dall’altro.

• Assorbimento: processo che regola il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione al plasma.
• Distribuzione: passaggio dal plasma ai fluidi extraplasmatici. Quindi alle fasi acquose al di fuori del torrente circolatorio. In questo modo raggiungerà tutti gli organi e i tessuti.
• Metabolismo: insieme processi enzimatici attraverso cui la molecola somministrata viene chimicamente modificata e in questa forma può essere soggetta all’ultimo processo.
• Escrezione: il farmaco esce dall’organismo per via renale (urine) o per via biliare (feci).

Farmaco libero e farmaco complessato a proteine

Nel nostro organismo non troviamo mai solo il principio attivo del farmaco ma anche tutti quei metaboliti farmacologici che si originano dal processo di biotrasformazione/metabolismo. Questi possono essere in grado di interagire a loro volta con strutture cellulari e quindi possono avere a loro volta una funzione farmacologica.

Il principio attivo viene assorbito, entra nel torrente circolatorio e attraverso la distribuzione si pone in equilibrio con i fluidi extraplasmatici. Il farmaco quasi mai esiste solo in forma libera in queste due tipologie di fluidi, ma esso è in grado di legarsi a proteine presenti nel plasma o nei liquidi extraplasmatici. Quindi avremo che una certa quota del farmaco sarà in forma libera e una quota in forma complessata. La percentuale legata rispetto a quella libera dipende dalle proprietà del farmaco stesso nel legarsi alle proteine. Tuttavia verrà raggiunto indipendentemente un equilibrio tra le due forme. Questo è importante perché solo il farmaco libero sarà in grado di uscire dal torrente circolatorio. Una volta entrato nei liquidi extraplasmatici il farmaco potrà legarsi a nuove proteine e solo la forma libera sarà in grado di interagire con il target.

Essendo una condizione di equilibrio, la forma libera uscendo dal torrente va a destabilizzare l’equilibrio stesso. A questo punto avremo che bisognerà ripristinare l’equilibrio e quindi una parte del farmaco legato diventerà libero. Lo stesso accade nei liquidi extraplasmatici. Quindi il legame a proteine non è irreversibile, ma le due forme sono interconvertibili.

Parametri farmacocinetici

Per ognuno di questi 4 processi esiste un parametro (un numero matematicamente determinabile) che viene associato al processo stesso e che ne riassume tutte le caratteristiche. Quindi la farmacocinetica di ogni farmaco sarà descritta da quattro parametri (uno per ogni processo) che indicheranno le caratteristiche del farmaco rispetto ad un determinato processo. Quali sono i parametri?

• Assorbimento: biodisponibilità; valutazione precoce della permeabilità in vitro e studio del processo di assorbimento in vivo.
• Distribuzione: volume di distribuzione; valutazione precoce del legame alle proteine in vitro, studio del processo distributivo in vivo.
• Metabolismo: stabilità metabolica; valutazione precoce in vitro della stabilità metabolica e dell’induzione/inibizione enzimatica. Studio del metabolismo in vivo (reazioni di fase I e II).
• Clearance: escrezione; studio del processo di escrezione renale e biliare, clearance d’organo e sistemica.

Per ognuno di questi 4 processi esistono dei test in vitro che possono darci un’idea precoce e predittiva del mio nuovo farmaco. In questo modo posso predire la farmacocinetica e quindi valutare se vale la pena andare avanti nel processo di sviluppo di un nuovo farmaco.

• Test in vitro per la distribuzione è la valutazione dell’affinità.
• Per il metabolismo i test in vitro mi dicono quanto la molecola sarà stabile in presenza di enzimi.
• L’escrezione che viene studiata con test in vitro la filtrazione del mio farmaco nel rene.

Curva farmacocinetica

La curva farmacocinetica, detta anche curva di concentrazione plasmatica di un farmaco, è una curva che mi indica di quanto varia la concentrazione del farmaco nel plasma (asse Y) al passare del tempo (asse X, espresso in ore), dopo aver effettuato la somministrazione. In particolare la curva farmacocinetica prende in considerazione una dose fissa somministrata del farmaco. In che modo posso determinare la concentrazione del farmaco nel plasma? Attraverso prelievi ematici.

La curva è costituita da tre regioni:

• Regione iniziale di salita della curva: rapida.
• Regione di plateau corrispondente ad un picco massimo raggiungibile di concentrazione plasmatica.
• Regione di discesa (declino) della curva, meno rapida di quella in salita.

Questo andamento riflette i 4 processi della farmacocinetica:

• Quando somministro il farmaco, questo va incontro all’assorbimento. Quindi nella fase iniziale prevale tale processo ed è per questo che la salita è molto rapida.
• Man mano che passa il tempo, una certa quantità di farmaco sta ancora subendo l’assorbimento, mentre un'altra parte è già in distribuzione.