Farmacologia

FARMACOLOGIA E FARMACOGNOSIA

La farmacologia è lo studio di sostanze chimiche quali farmaci, nutrienti, agenti

tossici e xenobiotici in generale, che vengono somministrati nell’organismo e che

in qualche modo modificano le funzioni degli esseri viventi.

La farmacognosia è quella branca della farmacologia che studia le droghe di tipo

vegetale, i principi attivi estratti da piante medicinali. Da questi poi l’industria

farmaceutica ha cercato di ispirarsi per aggiungere gruppi funzionali tali da poter

essere usati nella farmacologia.

La FARMACOLOGIA studia le proprietà dei farmaci e l’interazione di questi con

l’organismo e si compone in branche:

FARMACOGNOSIA = studia le caratteristiche generali dei farmaci e delle droghe

semplici.

FARMACOCINETICA = studia il destino dei farmaci e il movimento all’interno

dell’organismo, la sigla ADME indica proprio i movimenti dei farmaci.

FARMACODINAMICA = studia i meccanismi di azione dei farmaci e gli effetti

biochimici e fisiologici degli stessi.

FARMACOTERAPIA = studia l’impiego dei farmaci nella prevenzione e

trattamento delle patologie.

TOSSICOLOGIA = studia gli effetti nocivi dei farmaci e più in generale di qualsiasi

sostanza chimica. Ci rivela che a concentrazioni farmacologiche il farmaco dà

alcuni effetti collaterali che dipendono dal dosaggio e vanno da lievi a tossici.

Oggi la farmacologia sconfina anche in territori di altre discipline come la

BIOTECNOLOGIA, FARMACO-GENETICA, FARMACO-GENOMICA,

FARMACO-EPIDEMIOLOGIA, FARMACO-ECONOMIA

Ottenere una nuova entità chimica richiede solitamente diversi anni poiché

occorre superare varie fasi che comprendono la FASE DI RICERCA in cui si

identificano i target e si ottimizzano i composti guida e la FASE DI SVILUPPO che

è suddivisa in FASE PRE-CLINICA, FASE 1, FASE 2 (con studi su pazienti

prova), FASE 3 (con studi sui pazienti per verificare l’efficacia e la tollerabilità).

E infine la richiesta di utilizzo del nuovo farmaco.

Una volta approvato non si può escludere del tutto qualsiasi rischio esempio nel

caso talidomide questo fu un farmaco sedativo-ipnotico utilizzato al posto dei

barbiturici nel 1956 ma fu ritirato dal commercio alla fine del 1961 in quanto

veniva utilizzato anche come antiemetico dalle donne in gravidanza e il ritiro fu

dovuto alla scoperta di teratogenicità in quanto veniva prodotto come racemo e

uno dei suoi enantiomeri induceva focomelia ossia mancato sviluppo degli arti nei

neonati. Nel 1962 fu introdotto l'obbligo di sperimentare i nuovi farmaci anche su

animali gravidi per testarne gli effetti sui feti.

Quindi per la consapevolezza degli effetti tossici furono emanate nuove leggi per

la sperimentazione farmaceutica e il controllo pubblico.

( NASCE LA FARMACOVIGILANZA fase 4 )

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Le sostanze possono essere INERTI ossia non interferiscono in alcun modo con

la materia vivente oppure XENOBIOTICI quindi sostanze estranee alla normale

nutrizione dell’organismo e al suo metabolismo → il farmaco è sempre una

SOSTANZA ESTRANEA

Il PROFARMACO è una molecola inattiva ma che subisce trasformazione

nell’organismo producendo metaboliti attivi.

Il FARMACO è una sostanza o insieme di sostanze che sono in grado di

esplorare e modificare sistemi fisiologici o patologici con beneficio di chi lo riceve.

Possono essere:

-prodotti naturali o molecole isolate quindi principi attivi di estrazione cioè

principi attivi di origine animale o vegetale ricavati da microrganismi;

-oppure principi attivi di sintesi o semi sintesi ossia ricavati per sintesi chimica

o tramite tecnologie di ingegneria genetica.

Se la modificazione indotta dal farmaco è positiva per la salute si parla di

medicamento, se è dannosa si parla di tossicità.

I termini tossico o veleno sono differenti poiché il VELENO è una sostanza

chimica che non presenta effetto positivo o medicamentoso in alcuna dose o

concentrazione (es. morso di scorpione).

Mentre con il termine TOSSICO ci riferiamo al fatto che la maggior parte dei

farmaci, a determinate dosi e concentrazioni si comportano da medicamenti ma a

dosi più elevate si comportano da tossici quindi dannosi per l’organismo (come

mostrano i tentativi di suicidio provocati da intossicazione ad esempio con i

barbiturici).

PRINCIPIO ATTIVO: componente principale di un farmaco ossia la sostanza che

è la particolare responsabile del suo effetto terapeutico.

Al principio attivo però vengono aggiunte una serie di eccipienti per ottenere la

forma farmaceutica più adatta per la somministrazione ai pazienti nel modo più

sicuro idoneo ed efficace (es. compresse, sciroppo, granuli, supposte, unguenti,

liquidi per iniezioni, eccetera).

Inoltre vi è differenza tra droga d’abuso e droga vegetale.

Per DROGA VEGETALE si intende ogni preparazione naturale contente principi

attivi; è la parte della pianta utilizzata come medicamento o per l’estrazione di

sostanza medicamentose.

I principi attivi di una droga vegetale sono molecole, prodotte dal metabolismo di

un organismo vegetale, che sono dotate di attività farmacologica cioè molecole

che, introdotte nell’organismo, sono in grado di provocare delle modificazioni

funzionali ben precise, responsabili dell’effetto farmacologico.

FARMACO è quella sostanza che esercita un effetto su sistemi viventi. Funge sia da

strumento sperimentale che terapeutico.

SPECIALITÀ FARMACEUTICA è il nome commerciale del p.a. in vendita.

FORMULAZIONE FARMACEUTICA è la forma più adatta per la somministrazione quindi

include degli eccipienti.

DROGA intendiamo la parte della pianta contenente il p.a. ottenuto quindi con estratti di

piante medicinali detti fitocomplesso. Uso comune non farmacologico è quello invece

indotto da una sostanza psicoattiva usata per scopi non terapeutici.

ERBE MEDICINALI sono piante con proprietà curative e benefiche.

PLACEBO è una sostanza priva di effetti farmacologici ma con effetti psicologici.

Farmaci generici o equivalenti

AIC sta per Autorizzazione Immissione in commercio (Ministero della Salute).

Il FARMACO è una sostanza chimica che ha la capacità di determinare una o più

variazioni funzionali nell’organismo svolgendo AZIONE FARMACOLOGICA

di tipo CURATIVO o SINTOMATICO oppure PROFILATTICO o DIAGNOSTICO.

Le diverse fasi dell’azione farmacologica, dopo la SOMMINISTRAZIONE del

farmaco comprendono:

1° FASE FARMACEUTICA che consiste nella disgregazione del composto per

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portare in soluzione i principi attivi. Una volta ottenuta la disponibilità

farmaceutica quindi reso disponibile il principio attivo si ha la

2° FASE FARMACOCINETICA che comprende assorbimento, distribuzione,

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metabolismo ed eliminazione.(ADME).

Quindi otteniamo ora la disponibilità biologica e si passa alla

3° FASE FARMACODINAMICA cioè ora il principio attivo è disponibile per

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l’azione sui recettori nei tessuti bersaglio in modo da produrre l’EFFETTO.

La FARMACOCINETICA è il movimento del farmaco nel nostro organismo.

La FARMACODINAMICA è l’interazione del farmaco con l’organismo.

Nelle fasi dell’azione farmacologica possiamo quindi considerare come:

fase farmacocinetica quella che vede la diversa concentrazione del farmaco nella

circolazione sistemica quindi una volta assorbita la dose somministrata, la sua

concentrazione nel tessuto di distribuzione e nel sito d’azione e la concentrazione

di farmaco metabolizzato o eliminato. Quindi l’ADME rientra nella farmacocinetica

in quanto ci da indicazioni sul movimento del farmaco nelle diverse sedi

dell’organismo. Mentre la fase farmacodinamica è rappresentata dall’effetto

farmacologico finale quindi la RISPOSTA CLINICA ossia se il farmaco ha avuto

efficacia nel trattamento o se ha indotto una qualche tossicità, è la

farmacodinamica che mi indica quindi le interazioni con l’organismo.

Nella FARMACOCINETICA ritroviamo diversi parametri che ci indicano l’efficacia

e la sicurezza quali:

-la risposta del farmaco che è funzione della sua concentrazione al sito d’azione

-la finestra terapeutica ossia quel parametro farmacologico che è indice della

sicurezza di un farmaco ed è definita come l’intervallo tra concentrazione minima

al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace e la concentrazione

massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici.

Tanto più è ampio questo intervallo tanto più il farmaco è sicuro.

-l’indice terapeutico definito come il rapporto tra la concentrazione efficace e la

concentrazione tossica.

Quindi la farmacocinetica ci da un’indicazione sulla dose di farmaco da utilizzare,

quale via di somministrazione e con quale frequenza assumerlo.

La FARMACOCINETICA infatti studia l’evoluzione temporale delle concentrazioni

di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo.

Le caratteristiche di ADME sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo

di nuovi agenti terapeutici.

Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase 1-2-3 devono essere

abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME.

Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà

ADME. Ad esempio un farmaco che non viene eliminato in tempi adatti e ritorna

continuamente in circolo quindi si accumula all’interno del nostro organismo può

essere tossico. Oppure ad esempio può avere effetti tossici indiretti una sostanza

che inizialmente non tossica viene però metabolizzata nel nostro organismo

producendo metaboliti reattivi tossici. Sono tutti fattori correlati alle proprietà

ADME.

La farmacocinetica possiamo distinguerla così in tre fasi:

ASSORBIMENTO il farmaco passa dal sito di somministrazione alla

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circolazione sistemica

DISTRIBUZIONE il farmaco entrato nella circolazione sistemica in parte rimane

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libero ed in parte si lega alle proteine plasmatiche, in questa fase si distribuisce ai

vari tessuti

ELIMINAZIONE il farmaco viene eliminato per escrezione o della molecola



intatta non modificata o dopo essere stato METABOLIZZATO

L’ASSORBIMENTO è il passaggio del farmaco dal sito di somministrazione alla

circolazione sistemica.

Il farmaco deve quindi attraversare la MEMBRANA CELLULARE che è costituita

da doppio strato fosfolipidico in sui le teste idrofile formano la superficie extra ed

intracellulare mentre le code idrofobiche si uniscono al centro della membrana.

Altri componenti sono i carboidrati, glicolipidi, colesterolo e proteine sia periferiche

ossia disposte sulla superficie esterna e interna che transmembrana cioè quelle

strutture proteiche che penetrano nella membrana e la attraversano

completamente.

Quindi vi sono diversi meccanismi molecolari attraverso cui può avvenire il

passaggio di farmaci attraverso la membrana plasmatica che includono:

diffusione semplice dove la capacità di attraversamento cresce al crescere della

liposolubilità;

trasporto per via paracellulare (solo quelli di piccole dimensioni);

migrazione attraverso canali quindi in funzione della carica;

diffusione mediata da trasportatori;

meccanismi di endocitosi in fase fluida o mediata da recettore.

I fattori che influenzano l’assorbimento possono essere:

DIPENDENTI DAL FARMACO

quindi PM e forma molecolare

solubilità in acqua e lipidi

grado di ionizzazione

coefficiente di ripartizione olio/acqua più questo è alto → più il farmaco è

β

liposolubile quindi più facilmente attraversa il bilayer

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VARIABILI FISIOLOGICHE

fattori come l’area superficiale di assorbimento

il flusso ematico

il pH nel sito di assorbimento

e altri fattori quali presenza di cibo o svuotamento gastrico, eliminazione

presistemica quindi viene metabolizzato prima di raggiungere il circolo

Le situazioni che ostacolano la diffusione sono quindi:

-un basso coefficiente di ripartizione olio/acqua

-un alto spessore della membrana

-una ridotta area di superficie della barriera

-un bassa concentrazione nell’ambiente extracellulare rispetto a quella

intracellulare.

Al contrario le situazioni che facilitano la diffusione sono invece:

- un alto coefficiente β

- un sottile spessore della membrana

-un’ampia superficie della barriera

-un alto rapporto di concentrazione

Dato che la diffusione passiva obbedisce alla LEGGE DI FICK:

Che mi dice che il FLUSSO MOLARE ossia la velocità del passaggio dal

compartimento 1(C ) al compartimento 2(C ) dipende

1 2

dalla differenza di concentrazione del farmaco(F) nei due compartimenti

dal coefficiente di diffusione(D), che dipende sia F che da C, può essere

identificato come il coefficiente di ripartizione

inoltre dipende dall’area delle membrane(A) che il farmaco deve attraversare e

dallo spessore della membrana(d).

Quindi FLUSSO MOLARE = (C C )* D* A/d

1 – 2

Il COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE è molto importante in quanto misura la

solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico quindi indica come un farmaco si

distribuisce in una soluzione contenente H O e olio:

2

= [farmaco in fase oleosa] / [farmaco in fase acquosa]

β

per cui se il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente

β>1

se il farmaco è idrofilo e non diffonde con facilità

β<1

Inoltre il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in

diverse situazioni, per esempio per metabolizzazione del farmaco dove vengono

aggiunti dei gruppi funzionali che rendono la molecola più lipofila o più idrofila

solitamente per facilitare l’eliminazione.

E poi la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli quindi il coefficiente di

ripartizione varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano poiché varia

il grado di ionizzazione della molecola e questa variabile può essere sfruttata

anche per aumentare la velocità di eliminazione,per esempio in caso di

avvelenamento da barbiturici che sono sostanze a carattere acido possiamo

alcalinizzare le urine così che la sostanza troverà una concentrazione

idrogenionica più bassa e la sua dissociazione sarà spronata. Dato che la forma

ionica non può entrare nei nefrociti perché non riesce ad attraversare liberamente

la membrana cellulare, quindi resta nei tubuli e viene eliminata con le urine.

Quindi un importante fattore di cui tener conto in relazione alla permeazione delle

membrane è che molti farmaci sono acidi o basi deboli e, dunque, esistono sia in

forma ionizzata che non ionizzata (essendo deboli non sono del tutto dissociati).

Un acido debole come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di

ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova. Esempio nel plasma

dove il pH=7.4 quindi maggiore della sua pK = 4.4 allora l’equilibrio è spostato

a

verso la forma indissociata mentre nello stomaco il succo gastrico ha un pH=1.4

quindi minore della sua pK per cui prevale la forma dissociata sempre allo scopo

a

di raggiungere l’equilibrio di reazione. ↓

Il grado di ionizzazione dipende dalla pK del farmaco.

a -

Quando il pH è maggiore della pK predominano le forme deprotonate A e (B per

a

le basi)

Al contrario quando il pH è minore della pK predominano le forme protonate HA e

a

+

BH .

Quando invece il pH=pK siamo in presenza di equilibrio tra la forma dissociata e

a - +

quella indissociata quindi HA = A e B = BH

In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla

sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella

cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:

il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila;

acidi e basi sono assorbiti preferenzialmente nella forma indissociata;

la maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva;

la velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al

coefficiente di ripartizione ossia quanto più questo è alto, maggiore è la

liposolubilità pertanto maggiore sarà la velocità e la facilità di assorbimento;

acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco ma NON le

basi. (dissociano in ambiente acido!)

L’ASSORBIMENTO è un parametro di fondamentale importanza nella

progettazione di nuovi farmaci.

Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino

un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si

rifletta in una buona biodisponibilità orale.

VIE DI SOMMINISTRAZIONE

le vie enterali che comprendono la via sublinguale, la via orale e la via rettale;

le vie parenterali ossia quella intravascolare quindi endovenosa e

intra-arteriosa, quella intramuscolare e quella cutanea quindi sottocutanea e

intradermica;

altre vie sono anche quella d’organo quindi intratecale, intra-arteriolare e

inalatoria, quella intracavitaria come quella intreperitoneale e intrapleurica,

quella transcutanea e quella transmucosale.

Le FORME FARMACEUTICHE sono diverse:

quelle adatte alla via di somministrazione orale sono gocce, sciroppi, sospensioni,

polveri, granulati, compresse, capsule, confetti;

quelle adatte per vie topiche sono pomate, lozioni, sospensioni, polveri

aspersorie, gocce nasali ed auricolari, colliri, aerosol, spray nasali, ovuli;

per via rettale vengono utilizzate le supposte e i microclismi;

iniettabili sono soluzioni e sospensioni;

per via transdermica cerotti a rilascio controllato(esempio gli antianginosi)

VIE ENTERALI