Farmacologia

FATTORI CRUCIALI PER L'ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilità, solubilità,..

Proprietà dell'organismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dell'area assorbente, specie, etnia, età, stato nutrizionale, stato di salute,..

Caratteristiche dell'esposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente,..

Fattori esogeni: formulazione, interazione con altre sostanze, condizioni fisiche (es. temperatura),..

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata!

La concentrazione plasmatica di un farmaco nell'unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata.

Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più è lento l'assorbimento, più basso è.

Affinità per i tessuti (K_d). Si definisce volume di distribuzione (V_d) il volume apparente nel quale il farmaco è distribuito. V_d = DOSE / Cd e indica quanto un farmaco si distribuisce ai vari tessuti: un V_d < 5L indica che il farmaco è sequestrato nel plasma, un V_d < 15L indica che si distribuisce ai liquidi extracellulari, un V_d > 15L indica che il farmaco è distribuito nell'acqua corporea totale, un V_d > 42L indica che il farmaco si concentra in uno o più tessuti che fungono da deposito.

Legame alle proteine. Nel plasma il farmaco può trovarsi legato alle proteine plasmatiche, soprattutto alle albumine. Il farmaco legato non attraversa le membrane e vi è un equilibrio costante tra la forma libera e quella legata. F + P ↔ FP. Le principali proteine coinvolte sono: le albumine che rappresentano il 50% delle proteine plasmatiche, generalmente legano farmaci acidi, lipoproteine α che legano farmaci.

Il legame del farmaco alla proteina ha dei vantaggi in quanto permettono:

• trasporto del farmaco nel sangue
• fungono da deposito
• favoriscono il gradiente di concentrazione

Mentre gli svantaggi sono dati dal fatto che:

• il farmaco legato alla proteina (FP) non è attivo
• che un forte legame con la proteina tende a confinare il farmaco nel plasma

Le conseguenze del legame:

• se il legame è di tipo competitivo, si può avere spiazzamento anche da parte di sostanze endogene
• inoltre può ritardare la comparsa dell'effetto ma prolungare l'esposizione del farmaco

Le proteine plasmatiche più importanti sono le albumine.

E possiamo suddividere i farmaci in 3 classi in base alla diversa affinità di legame con le proteine:

1. 1° CLASSE: FARMACI MOLTO LEGATI ( > 90 % ) legati alle albumine o alle glicoproteine α e in questa classe troviamo antinfiammatori, anticoagulanti, ecc.. ( hanno affinità molto

1° CLASSE: FARMACI FORTEMENTE LEGATI (> 90%)

FANS, WARFARIN, DIAZEPAM, PROPANOLOLO, ..

2° CLASSE: FARMACI MODERATAMENTE LEGATI (59-90%)

CARBAMAZEPINA, FENOBARBITALE, TEOFILLINA, LIDOCAINA, ..

3° CLASSE: FARMACI SCARSAMENTE LEGATI (< 50%)

AMPICILLINA, AMINOGLICOSIDI, ..

FATTORI CHE MODIFICANO IL LEGAME FARMACO-PROTEINA

Quando ho alcune patologie può succedere che il farmaco rimane per lo più libero e una scarsa quantità legato a proteine plasmatiche, quindi la maggior parte è attivo per agire, occorre quindi fare attenzione alla finestra farmacologica per gli eventuali effetti collaterali. Inoltre se la maggior parte del farmaco è libero questo può anche essere metabolizzato velocemente.

Patologie che inducono modificazioni del tasso di proteine plasmatiche:

• insufficienza epatica (parte delle proteine plasmatiche è prodotta dal fegato quindi danni epatici portano a carenza di queste proteine)
• insufficienza renale
• enteropatie
• parassitosi
• ustioni

Se aumenta la quota

• liberaaumento dell'effetto farmacologico
• aumento della velocità di eliminazione

Tra i fattori che influenzano il legame dei farmaci con le proteine plasmatiche:

• sesso nella donna, infatti, l'albumina può presentare una ridotta affinità per diversi farmaci (diazepam, nitrazepam)
• gravidanza poiché si verifica una riduzione dell'affinità dell'albumina nel legare farmaci come salicilati, diazepam, acido valproico
• razza è stato osservato che cinesi e iraniani presentano una ridotta concentrazione di α-1 glicoproteina acida (proteina prodotta dal fegato) rispetto ai caucasici
• stile di vita, ad esempio il fumo incrementa la frazione di farmaco legata per aumento di α-glicoproteina acida
• patologie come obesità e stati infiammatori o infettivi possono aumentare i livelli di α-glicoproteina acida
• età, infatti nei NEONATI vi è ridotta [albumina e α-glicoproteina acida] e persistenza di albumina fetale che

La concentrazione libera raddoppia se era legata per il 70% e viene spiazzata per il 3%. La sua concentrazione libera varia ma non drasticamente.

Il legame è in genere debole e non selettivo, per cui farmaci con caratteristiche fisico-chimiche simili competono tra di loro e l'entità dell'inibizione dipende dall'affinità di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci.

IMPORTANZA CLINICA DELLO SPIAZZAMENTO DEI FARMACI:

Farmaci di 1° classe sono molto legati, quindi la dose libera è più bassa rispetto ai siti di legame disponibili.

Farmaci di 2° classe si legano moderatamente, quindi la dose libera sarà più elevata dei siti di legame disponibili.

Per cui, quando si somministra un farmaco di 1° classe e un farmaco di 2° classe, quest'ultimo SPIAZZA il farmaco di 1° classe. (Poiché quello di seconda classe è presente in concentrazione maggiore e forma libera rispetto a quello di prima classe, quindi vince).

la competizione)Es. un paziente che è in trattamento con il WARFARIN che è un anticoagulante con capacità di mantenere un INR=2-3 (indice del tempo di coagulazione che in condizioni fisiologiche è di ~ 1) se viene colpito da un attacco epilettico e viene somministrata la FENITOINA l'INR sale a 10. Poiché il warfarin è per il 99% legato alle proteine plasmatiche la fenitoina lega il 90% quindi può spiazzare il warfarin.

SITI DI ACCUMULO O SEQUESTRO DEI FARMACI

i farmaci possono accumularsi nel TORRENTE CIRCOLATORIO per legame con le proteine plasmatiche, globuli rossi, piastrine o leucociti oppure nei TESSUTI come quello adiposo dove si possono accumulare per esempio gli anestetici, nell'orecchio interno esempio la streptomicina, nell'occhio ad esempio la clorochina, oppure nell'osso ad esempio le tetracicline.

BARRIERE FISIOLOGICHE DELLA DISTRIBUZIONE

Possono essere CENTRALI EMATO-ENCEFALICA e EMATOLIQUORALE

PERIFERICHE PLACENTARE e EMATO-TESTICOLARE

PERMEABILITÀ CAPILLARE (influenza la distribuzione) ci sono 3 tipi di capillari:

capillari a endotelio continuo (di primo tipo) nel quale le cellule endoteliali sono unite tra loro da giunzioni occludenti che limitano la permeabilità della parete di questo capillare; un endotelio di questo tipo è altamente selettivo ed è presente nel cervello e nel midollo spinale (a livello della BEE)

capillari a endotelio fenestrato (di secondo tipo) il quale presenta dei pori e permette lo scambio microvascolare e possiamo trovarli nei muscoli lisci e striati e nei glomeruli renali

capillari sinusoidali (di terzo tipo) nel quale i pori sono di dimensioni più grandi come i sinusoidi epatici, questi capillari sono presenti anche nella milza e nel midollo rosso

BARRIERA EMATO-ENCEFALICA

Non rappresenta un ostacolo assoluto al passaggio degli xenobiotici nel SNC, ma fattori anatomici e fisiologici ne riducono la PERMEABILITÀ:

le

Le cellule endoteliali dei capillari hanno giunzioni serrate e i pori sono virtualmente assenti. Le cellule endoteliali stesse contengono un carrier proteico ATP-dipendente in grado di trasportare alcune sostanze in direzione del sangue.

I capillari del SNC sono in gran parte avvolti dai processi delle cellule gliali.

FATTORI CHE INFLUENZANO LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI NEL SNC

1) Caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

2) Legame farmaco-proteina

3) Età del paziente: la BEE non è completamente sviluppata alla nascita, per cui il rischio di effetti tossici sul SNC è elevato, in caso di somministrazione di farmaci

4) Stati infiammatori: in caso di meningite le membrane diventano più permeabili ai farmaci (es. penicilline)