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Farmacologia speciale

Appunti di farmacologia speciale con risposte alla domande d'esame basati su appunti personali del publisher presi alle lezioni del prof. Panerai dell’università degli Studi di Milano - Unimi, facoltà di Scienze matematiche fisiche e naturali, Corso di laurea magistrale in biologia applicata alla ricerca biomedica. Scarica il file in formato PDF!

Esame di Farmacologia speciale docente Prof. A. Panerai

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dall’adrenalina. Abbiamo diversi effetti a seconda del tipo di recettore: i recettori alfa1 inducono vasocostrizione,

aumento della resistenza periferica, aumento della pressione sanguigna e aumento della chiusura dello sfintere

interno della vescica; il recettore alfa2 porta all’inibizione della liberazione della noradrenalina e inibizione della

liberazione di insulina; il recettore beta1 porta a tachicardia, aumento della lipolisi e aumento della contrattilità

miocardica e infine il recettore beta2 induce vasodilatazione, lieve diminuzione delle resistenze periferiche,

broncodilatazione, aumento della glicogenesi muscolare ed epatica, aumento della liberazione di glucagone e

rilassamento della muscolatura liscia uterina. La distribuzione dei vari recettori a livello dell’organismo è molto varia:

si ha una maggior concentrazione di recettori beta a livello dei bronchi, del cuore, mente hanno più recettori alfa la

cute e i vasi. Infatti, si può vedere che se si somministra noradrenalina si ha effetto vasocostrittivo, anche in presenza

di adrenalina, perché a livello periferico la concentrazione dei recettori alfa è maggiore dei recettori beta. L’azione

dell’adrenalina è più marcata a livello cardiaco e a livello dei bronchi, in particolare a livello dei bronchi si hanno

recettori beta2 mentre a livello cardiaco si hanno recettore beta1; ciò permette di sviluppare farmaci antagonisti che

vengano usati in modo specifico per modulare l’attività cardiaca senza intaccare l’attività dei bronchi e viceversa come

nel caso dell’asma. Con l’adenalina si ha un leggero aumento della pressione sistolica, mentre somministrando

isoproterenolo, anche questo si lega ai recettori beta, si ha una vasodilatazione più ampia e una diminuzione della

pressione minima. L’adrenalina non è in grado di superare la BEE e quindi a livello cerebrale non svolge alcun effetto.

La noradrenalina, che è localizzata a livello postgangliare, aumenta la pressione e aumenta le resistenze periferiche;

inoltre è anche iperglicemizzante come l’adrenalina. Sono stati sviluppati farmaci specifici per i recettori beta e alfa. A

livello dei beta vi sono i beta agonisti e i beta antagonisti come anche per gli alfa. I beta agonisti si usano nella

boncostrizione (beta2) e nello scompenso (beta1) e sono l’Adrenalina, Isoproterenolo e l’Efedrina. L’isoproterenolo

aumento le resistenze periferiche dei vasi, aumenta la gittata cardiaca e rilascia i muscoli lisci e viene usato nell’asma.

La Dobutamina (derivato della dopamina) viene usato nello scompenso. Sono beta-2 agonisti lIisoprenalina che viene

usata come inalatori per l’asma. I beta antagonisti, come il Propranololo, si usano nell’ipertensione, ischemia e nelle

aritmie. Il Pindololo (derivato del propanololo) aumenta l’attività simpatica intrinseca con debole effetto beta. Infine i

beta-1 antagonisti come l’Atenololo e l’Acebutololo peggiorano lo scompenso, causano bradicardia, e sono usati come

antiipertensivi, ma aggravano le condizioni asmatiche. Gli alfa-1 agonisti agiscono prevalentemente a livello della

muscolatura liscia e vengono quindi usati in condizioni di shock in quanto vasocostringono, come ad esempio la

Metossamina, la Fenilefrina e il Metaraminolo. Gli alfa-2 agonisti sono autorecettori come la Clonidina che porta ad

un aumento dell’orstosimpatico e della PA per poi dar luogo a ipotensione. Infine gli alfa-antagonisti dove la loro

azione varia a seconda se agiscono su alfa1 o alfa2. A livello del cuore il blocco alfa1 blocca la vasocostrizione e

diminuisce la pressione arteriosa, il blocco alfa2 induce un aumento di noradrenalina liberata a livello della presinapsi

con un maggior tono simpatico e maggior effetti beta1. Ad esempio la Fentolamina agisce a livello di alfa1 e alfa2, il

Prazosin è una alfa-1 antagonisti e il Terazosin e Doxazosin sono come il Pazosin ma hanno una maggior biodisponibilità

e maggior durata d’azione, per questo vengono usati nell’ipertensione, nello scompenso e nell’ipertrofia prostatica. Vi

sono poi dei particolari alfa antagonisti come le Amfetamine che hanno un’azione indiretta e agiscono a livello

centrale; il Metilfenidato (derivato dall’amfetamina) anche questo agisce a livello centrale e viene usato nei bambini

iperattivi e l’Efedrina che libera noradrenalina aumentando il ritmo e la gittata cardiaca ed è un broncodilatatore.

Molti farmaci che agiscono sulla noradrenalina sono gli stessi che agiscono sulla dopamina in quanto presentano una

via di sintesi comune ed è il caso dei farmaci tossici, dei precursori, di alcuni inibitori della sintesi (vi sono alcuni specifici

come la dopa-beta-idrossilasi), i falsi trasmettitori, gli inibitori dello storage (un tipo particolare di farmaco è la

Guanetidina che inibisce la liberazione del nt, si sostituisce alla noradrenalina nei granuli e agisce quindi anche come

falso trasmettitore), gli inibitori del catabolismo (IMAOA e COMT), i bloccanti della ricaptazione (antidepressivi

triciclici). 5

Serotonina: recettori, funzioni, farmaci

La serotonina è sintetizzata a partire dall'amminoacido triptofano, che negli animali viene per lo più prodotta dai

neuroni serotoninergici nel sistema nervoso centrale e nelle cellule enterocromaffini nell'apparato gastrointestinale.

La specificità dei neuroni serotoninergici è data da Tp-idrossilasi, un enzima che non a lavora a saturazione. La 5-

idrossi-triptofano quando trova la decarbossilasi viene trasformata in serotonina, ma se questo processo avviene a

livello dei neuroni dopaminergici, causa la loro trasformazione, determinando una diminuzione del tono

dopaminergico. La stessa cosa succede se si somministra la DOPA e questa finisce a livello del neurone serotoninergico,

che lo trasforma in dopaminergico, portando alla diminuzione del tono serotoninergico causando gravi effetti

collaterali. La 5 idrossi-triptofano è stata usata come farmaco nelle cefalee e in qualche caso di depressione, ma

proprio per la sua non specificità è stato successivamente abbandonata. Se si vuole aumentare la sintesi specifica della

serotonina si deve fornire triptofano. Le concentrazioni di serotonina a livello del SNC sono in correlazione diretta al

TP libero plasmatico. Nei granuli del SNC la serotonina è immagazzinata assieme a Serotonin Binding Protein (SBP). La

serotonina viene metabolizzata dalle MAO e può essere metilata e acetilata e formare melatonina. Questo fenomeno

A

di acetilazione e metilazione avviene prevalentemente a livello della ghiandola pineale, ma sono presenti enzimi in

tutto il SNC (retina, ipotalamo, mesencefalo, cervelletto, ippocampo). La produzione di melatonina diminuisce con la

luce e mantiene i ritmi circadiani, per questo motivo viene usata per evitare il jet lag. Le vie in cui sono presenti neuroni

serotoninergici sono: la via bulbo-spinale (anteriore) e la via discendente dorsale. Le vie discendenti e spinali sono vie

inibitorie e sono attivate dalla morfina. Neuroni serotoninergici sono presenti anche a livello del sistema limbico

(sistema importante nel controllo delle emozioni, affettività e comprende parte della corteccia frontale e temporale,

ippocampo, nuclei posteriore dell’ipotalamo, nuclei talamici, amigdala e corteccia olfattoria) che copre un ruolo

importane nella schizofrenia. I recettori della serotonina possiamo distinguerli in 4 classi distinte: 4-HT1 si trova

prevalentemente a livello del sistema limbico e si suddivide in altre 4 sottoclassi 1-A si localizza prevalentemente a

livello dell’ippocampo, amigdala, talamo e ipotalamo, è implicato nell’assunzione di cibo, nel controllo della

temperatura, nell’apprendimento, nella memoria e alterazioni a livello di questo recettore possono portare a emesi,

cefalea, dolore e depressione; 1-B si trova a livello dello striato; 1-C è localizzato a livello della sostanza nigra, nel

nucleo pallido, ipotalamo e alterazioni a livello di questo recettore portano ad una minore locomozione, minor

assunzione di cibo e ad un maggior rilascio di CRH; 1-D si trova a livello delle surrenali. 5-HT2 sono recettori post

sinaptici su NA, ACh, DA si trovano a livello della corteccia frontale, dello striato, ippocampo, tronco, midollo ed è

coinvolto nella schizofrenia. 5-HT3 è un canale ionico a rapida depolarizzazione, si trova a livello dell’amigdala, del

nucleo accumbens, del tronco dove controlla il vomito da chemioterapici; infine 5-HT4 si trova nelle cavie e nei topi.

Gli autorecettori 5-HT1A sono in grado di diminuire il firing delle cellule somatodendritiche quando sono attivati,

mentre gli autorecettori presinaptici 5-HT1D e 5-HT1B sono in grado di modulare il rilascio di 5-HT a livello del

proencefalo. La serotonina è in grado di modulare il sonno, l’assunzione di cibo, il dolore, la libido e l’ansia. Deficit

serotoninergici sono correlabili a cefalee, depressione, dolore, mioclono e alla sindrome serotoninergica. La sindrome

serotoninergica nella sua forma più classica è dovuta a dei tumori nell’intestino (cellule cromaffini), ma può essere

dovuta anche a combinazioni di farmaci che causano un’overespressione di serotonina e si hanno effetti cognitivi: mal

di testa, agitazione ipomania, confusione mentale, allucinazioni; effetti autonomici: brividi, sudorazione, ipertensione,

tachicardia, nausea ed effetti somatici: mioclono (contrazioni muscolari) iperreflessia (che si manifesta con clono),

tremore. Il rilascio della serotonina immagazzinata nelle piastrine è mediata dall’aggregazione delle piastrine e può

causare occlusione vascolare che in condizioni patologiche si può trasformare in trombi. Le piastrine vengono utilizzate

come modello per studiare la serotonina e i farmaci ad essa correlati. I livelli di serotonina nelle piastrine riflettono la

captazione a livello centrale. È stato condotto uno studio su pazienti obesi dove a seguito di un programma di modifica

comportamentale, consulenza dietetica ed esercizio, dopo 6 settima veniva loro somministrato un trattamento

giornaliero con Fenfluramina e Fentermina (capacità di aumentare il rilascio di serotonina da parte dei terminali

sinaptici) o placebo a doppio cieco. Si è registrata una maggior perdita di peso nei pazienti trattati farmacologicamente

rispetto al placebo. A livello farmacologico possiamo distinguere i vari farmaci in: tossici come 5,6-DHT che distrugge

la cellule; inibitori di sintesi come Paraclorofenilalanina (un farmaco sperimentale che inibisce la TP-OH), Carbidopa

(inibitore della decarbosslilasi); inibitori del catabolismo come Moclobemide (anti-MAOa reversibili usati come

antidepressivi); inibitori della ricaptazione Amitriptilina, impramina (antidepressivi); bloccanti dello storage come la

Reserpina (aspecifico); agonisti Quipazina (antidepressivo), sumatriptan (cefalea) e D-fenilfluramina (anoressizzante);

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infine ansiolitici come Buspirone (ansiolitco), Ketanserina (vasodilatatore), Clozapna (antipsicotico). Sono antagonisti

della serotonina gli psicotomimetici come LSD, Mescalina e Psilocibina. LSD è un derivato semisintetico dell’ergot.

Istamina: recettori, funzioni, farmaci

L’istamina è una molecola che è presente in numerosi processi come nell’infiammazione, nella secrezione acida dello

stomaco, è presente anche come neurotrasmettitore nel SNC e nel SNP. La sua sintesi è condizionata dall’istidina a

livello della quale agisce la N-metiltransferasi che forma 1-metil-istamina nel SNC e 3-metil-istamina in periferia. Il

turnover massimo di istidina si ha nell’ipotalamo soprattutto al risveglio. I recettori per l’istidina possono essere divisi

in 4 classi: H1 sono i più numerosi nel SNC, sono post-sinaptici e riducono la pressione sanguigna sistemica riducendo

la resistenza periferica, causando cronotropismo positivo e ionotropismo positvo; aumentano la produzione di musco

nel naso e nei bronchi con conseguenti sintomi respiratori e contrazione che portano a crampi intestinali e diarrea.

Inoltre, il recettore H1 può promuovere costrizione e proliferazione nel muscolo liscio delle vie aeree contribuendo

all’asma. H2 è un recettore post-sinaptico, modula direttamente l’adenilatociclasi e si trova in prevalenza a livello dello

stomaco stimolando la secrezione di acido cloridrico gastrico, nell’utero e nel cuore con effetto inotropo positivo. H3

è un recettore presinaptico che si trova nei gangli della base e nella regione olfattoria. H4 è un rettore che è implicato

nell’immunità, dove l’istamina può promuovere la polarizzazione delle cellule T helper agendo sulle cellule dendritiche

e stimolando la produzione di citochine come IL10 e IL6. Sia le cellule T sia le dendritiche sono in grado di produrre

istamina che può agire anche in modo autocrino o paracrino. L’uso di farmaci che portano all’attivazione di H1 a livello

del SNC portano ad un aumento dello stato di arousal e vengono usati in amnesia, analgesia, alterazioni sonno/veglia,

assunzione di cibo, mentre nel SNP vengono usati come antidiuretici, vasodilatatori, tachicardici e broncocostrittori.

Farmaci che bloccano H1 portano a sedazione, sonnolenza come Prometazina. Farmaci che attivano il recettore H2

aumentano la secrezione acida gastrica, mentre quelli che lo bloccano portano ad una diminuzione della secrezione

acida come la Cimetidina e Ranitidina.

Ossido di azoto

Nell'organismo umano il monossido di azoto (fattore di rilascio endotelio-derivato EDRF) viene sintetizzato a partire

da arginina e ossigeno per azione di enzimi noti col nome di monossido nitrico sintetasi NOS. Possiede la capacità di

penetrare attraverso tutte le membrane dato che non possiede carica elettrica e può quindi muoversi liberamente sia

all'interno che all'esterno di esse. Può agire sulla muscolatura liscia dei vasi sanguigni provocando vasodilatazione con

conseguente aumento del flusso ematico e funzione omeostatica. Oltre ad essere un potente vasodilatatore, inibisce

anche l'adesione e l'aggregazione piastrinica. È stato visto che la sintesi di NO non è strettamente dipende dalla

presenza di ossigeno e si è visto che esiste una via sintetica che è indipendente da NOS e parte dai nitriti e dai nitrati.

In questo caso è la dieta ad essere sorgente importanti di nitriti e nitrati. I nitrati sono trasformati i nitriti in bocca,

grazie al ciclo entero salivare e ai batteri anaerobi del cavo orale. A livello intestinale, successivamente, l’acido

promuove la riduzione del nitrato in NO. I nitrati rimanenti sono assorbiti nell’intestinale ed escreti dal renale. L’NO a

livello del sistema cardiovascolare ha un effetto vasodilatatore ed è molto importante per il mantenimento della

pressione arteriosa. È implicato anche nello shock settico. Nelle piastrine inibisce l’aggregazione, è sinergico alle

prostacicline e blocca l’adesione. Nel sistema immunitario, l’NO aumenta il numero di macrofagi attivati, viene

prodotto dai linfociti e peggiora l’infiammazione incrementando il danno tissutale. Nel diabete IL-1 induce la

produzione di NO e aumenta il danno. A livello del SNC, NO, sembrerebbe essere implicato in processi mnemonici e

può provocare un aumento di amminoacidi eccitatori portando ad ischemia cerebrale e a convulsioni. È stato visto che

il nitrito inorganico può essere metabolizzato nel sangue e nei tessuti in modo da formare NO. La riduzione dei nitriti

in NO è catalizzata da diversi enzimi, e questa via viene migliorata durante l’ischemia e l’ipossia. Il nitrito è un cito-

protettore molto forte soprattutto nel danno da riperfusione post-ischemica. Il nitrito è citoprotettivo anche nello

stomaco, dove è in grado di prevenire ulcere indotte dall’ingestione eccessiva di farmaci (che però non devono essere

FANS). La sua azione vasodilatatoria a ipotensiva potrebbe essere usata come nel trattamento dell’ipertensione

polmonare e sistemica. 7

Purine: recettori funzioni farmaci

Fanno parte del sistema purinergico l’adenosina, ADP e l’ATP. La loro azione nel sistema nervoso non era nota fino al

1972, ma in realtà queste sono co-localizzate con altri trasmettitori e ne modulano gli effetti, modulando sia il rilascio

presinaptico ma agendo anche sui recettori post-sinaptici. Dall’ATP si ottengono i metaboliti ADP, adenosina, che sono

attivi, e l’inosina che però è inattiva. Agiscono con efficacia differente sulle diverse sottoclassi di recettori purinergici

e talora con effetti opposti (vedasi l’ATP e l’adenosina). La loro inattivazione non avviene solo per via enzimatica, ma

soprattutto avviene bloccando la loro ricaptazione, mediante il Dipiridamolo. In condizioni fisiologiche, l’adenosina

deriva in prevalenza da S-adenosil-omocisteina (SAH) mentre la via dell’ATP è particolarmente attiva in presenza di

insulto anossico. Si può dire che il rilascio di adenosina sia finalizzato ad attivare diversi processi volti al ripristino della

funzionalità cellulare e omeostasi dell’ossigeno. L’adenosina che può derivare dall’ATP può modulare sia l’ATP che i

trasmettitori attivati da ATP. A livello del cuore, l’ATP induce effetto inotropo positivo aumentando la conduttanza al

calcio, mentre l’adenosina induce effetto ionotropo e cronotropo negativo aumentando la conduttanza al potassio e

per questo motivo viene usata nelle aritmie sopra ventricolari. Nei vasi l’ATP porta a vasodilatazione indiretta grazie

ad un maggior aumento di NO, mentre l’adenosina è un vasodilatatore diretto e in condizioni di ipossia cerebrale,

l’aumento di adenosina, porta ad una diminuzione di NMDA, a minor calcio e ad un aumento del flusso in modo da

proteggere il tessuto. Nella muscolatura liscia e scheletrica in generale ATP contrae e adenosina miorilassa, fatta

eccezione per la muscolatura bronchiale. A livello respiratorio adenosina provoca broncocostrizione. Nei tumori l’ATP

aumenta la permeabilità di membrana portando ad un maggior influsso di calcio che può innescare l’apoptosi. Nel

sistema nervoso centrale l’ATP ha azione eccitatorie ed è implicato in risposte rapidi e transienti. L’adenosina presenta

due recettori: A1 che regola l’attività sedativo-ipnotica e ha azione antiansia, antipilettica (infatti aumenta

rapidamente durante gli attacchi epilettici, inibendo il rilascio di trasmettitori e limitando la propagazione); A2

diminuisce il tono dopaminergico nei gangli della base e quindi peggiora nel morbo di Parkinson. Inoltre vi sono altri

due tipi di recettori, definiti P: il P2 che presenta una maggiore specificità per l’ATP, è un recettore canale cationico

non selettivo accoppiato a G protein e il recettore P1 che presenta una maggiore affinità con l’adenosina. Il recettore

P1 viene bloccato dalle Xantine, mentre il recettore P2 no. Tra gli agonisti dell’adenosina ricordiamo quelli che ne

aumentano la liberazione come gli Oppiacei (agiscono a livello delle corna posteriori del midollo), quelli che ne

diminuiscno la ricaptazione come il Dipiridaolo, Benzodiazepine e Papaverina e i farmaci che portano ad una

diminuzione del suo catabolismo bloccando le Adenosindeaminasi. Invece, antagonisti dell’adenosina sono le

Xantine, che inibiscono l’inibizione tonica omeostatica esercitata dalla adesonina e bloccano gli effetti delle

benzodiazepine. Sono xantine la caffeina e la teofillina. Le xantine sono contenute in molte bevande comuni come

appunto il caffè, il tè, la cioccolata. Sono stati indicati due meccanismi d’azione delle xantine, uno prevede che queste

blocchino le fosfodiesterasi, mentre l’altro meccanismo è diretto sull’adenosina.

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Gli amminoacidi

Gli amminoacidi che agiscono come neurotrasmettitori nel SN vengono distinti in eccitatori come glutammato e

aspartato e inibitori come GABA e glicina. il glutammato è il principale nt eccitatori del sistema nervoso centrale.

L’attività eccitatoria dei neuroni del cervello e del midollo viene regolata dai diversi tipi di recettori del glutammato: i

recettori inotropi (recettori canale) e i recettori metabotropici (controllano canali ioni attraverso secondi messaggeri).

I recettori ionotropi del glutammato si dividono in AMPA, NMDA e kainato. Sono canali ionici che mediano il passaggio

di sodio e potassio. Sono proteine formate da 4 o 5 subunità. L’apertura del recettore NMDA è potenziata dalla glicina,

2+

mentre la sua apertura è bloccata dal Mg . I recettori metabotropici sono divisi in tre gruppi diversi (gruppo I, gruppo

II e gruppo III) e sono accoppiate a proteine G. Gli amminoacidi eccitatori danno luogo a Long Term Potentiation LTP

e sono implicati nei processi mnemonici. Si trovano a livello del cervelletto dove incremento il quantitativo di NO e di

cGMP; nel midollo, come co-trasmettitore afferenti primari e sono implicati nell’olfatto, gusto, udito e visione. Molti

dei recettori per il glutammato sono coinvolti nel processo di danno neuronale a seguito di riperfusione post-

ischemica. Tra i farmaci che agiscono sul glutammato ci sono i bloccanti del recettore NMDA come MK-801 che però

viene usato solo a livello sperimentale, ma anche l’acido Chinurenico. Vi sono dei bloccanti parziali del recettore NMDA

come Destrometofano e D-metadone. Altri farmaci che agiscono sul glutammato sono il Baclofen (anispatico),

Lamotrigina (antipilettico) e Carbamazepine (antidepressivi triciclici). Tutti bloccanti efficaci che hanno elevata

tossicità e per questo non sono utilizzabili. Esistono anche altri amminoacidi eccitatori come l’acido omocisteico,

cisteato (intermedio tra cisteina e taurina), omocisteina (che deriva dall’ossidazione dell’acido omcisteico ed è un

agonista endogeno dell’NMDAR che agisce da convulsivante), acido chinolinico (metabolita del triptofano ed è simile

all’NMDA. Forse implicato nella patogenesi dell’Alzheimer, sclerosi laterale amiotrofiaca). Un altro amminoacido che

svolge un ruolo molto importante a livello del SN è l’acido gamma ammino butirrico GABA con azione inibitoria. Il

processo di sintesi del GABA prende il nome di GABA shunt: parte dal glucosio fino ad arrivare alla produzione di GABA

mediante l’enzima decarbossilasi acido glutammico GAD. Una volta rilasciato il GABA ed esplicata la sua azione,

questo viene ricaptato e viene sottoposto all’azione della GABA transamina GABA-T che lo converte in

succinicosemialdeide che verrà convertito a sua volta in glucosio. Questo processo si verifica a nei neuroni. Nelle cellule

della glia, invece, si assiste al loop delle glutammine dove GABA può essere convertito in succinosemialdeide ad opera

di GABA-T ma una parte del GABA viene convertito in acido glutammico che torna a formare GABA. GABA come nt è

presente a livello del cervelletto nelle cellule del purkinje come inibitore presinaptico, nell’ippocampo a livello delle

cellule piramidali circondate da basket cells inibitorie, nei gangli della base dove modula quasi tutti i nuclei e nel

midollo nelle corna dorsali. Esistono 3 isoforme diverse del recettore per GABA: GABA (postsinaptico nel SNC e nel

A

simpatico. È permeabile al cloro), GABA (metabotropo, presinaptico nel SNC ed autonomo) e GABA . Generalmente

B C

gli effetti mediati da GABA portano all’inibizione presinaptica, dove la sua attività nello striato è modulata dalla

A

dopamina; inoltre GABA potrebbe essere coinvolto nell’anestesia da anestetici volatili ed endovenosi. Il recettore

A

GABA è implicato in processi di consolidamento e recupero delle informazioni mnemoniche e nell’Alzheimer, dove si

B

ha una minor concentrazione di GAD e di recettori GABA . Tra i farmaci che agiscono a livello del GABA vi sono i tossici

B

come acido Kainico (lede gli interneuroni e provoca convulsioni), farmaci implicati nella ricaptazione del GABA nella

glia come Beta-Alanina e Prolina e nei neuroni come l’Acido Nipecotico, Guvacina. Vi sono anche farmaci che

inibiscono il metabolismo bloccando GABA-T (Valproico), gamma-acetilen GABA, gamma vinil GABA, Etanolammina),

agonisti come il Muscicolo e il Baclofen. Infine gli antagonisti GABA come Bicuculina (sul sito GABA) e Picrotossina

A

(sul sito modulatore Cl-) e antagonisti GABA come Faclofene e Suclofene. Sono modulatori allosterici dei recettori

B

GABA e NMDA i neurosteroidi, i quali promuovono la massina inibizione nel cervello e possono essere sia agonisti

A

derivati dal progesterone e strettamente correlati alla sindrome premestruale alla depressione post-partum; sia

antagonisti che derivano dal deossicorticosterone. Esistono anche altri aminoacidi inibitori come la taurina presente

nella ghiandola pineale, nella retina, nello striato e anche in piccola quantità nel midollo. La taurina sarebbe implicata

nell’inibizione dei neuroni spinali, dei fotorecettori e nell’olfatto. Un altro neurotrasmettitore inibitorio è la glicina che

è anche in grado di attraversare la BEE. Si localizza a livello spinale, nel ponte e nel mesencefalo. È implicata in vie che

interconnettono la corteccia con l’ipotalamo, vie spinali-rafe e reticolare. Un suo antagonista farmacologico è la

Stricnina, un bloccante della ricaptazione è la imipramina (antidepressivo triciclico) e la clorpromazina (neurolettico).

La glicina, inoltre, potrebbe essere importante per il meccanismo di azione degli anestetici.

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I farmaci del Parkinson: meccanismi di azione, effetti collaterali

Il morbo di Parkinson, assieme a Corea di Huntington, Sclerosi Laterale Amiotrofica e Alzheimer, rappresenta una delle

malattie neurodegenerative più comuni. Sono tutte malattie progressive e si cerca di controllare i sintomi. Hanno

eziopatologia ignota, ma si sono fatte alcune ipotesi dove giocano un ruolo molto importante diversi fattori come

fattori ambientali, l’invecchiamento e il metabolismo neuronale che portano a danni del DNA, perossidazione dei lipidi

e proteine danneggiate. La selettività della lesione però resta ancora un mistero. Ad oggi si ipotizza che vi sia anche

una componente infiammatoria che porti all’insorgenza di queste malattie, ad esempio nell’Alzheimer, la continua

produzione di proteine unfolded porta all’attivazione di citochine in modo da ristabilire l’omeostasi corretta, ma una

secrezione continua di citochine porta alla perdita funzionale del tessuto. Inoltre, si assiste anche ad un continuo

richiamo di leucociti che invadono il parenchima del SNC e portano ad un drastico danno nell’integrità della BEE.

Pertanto l’azione combinata di linfociti e citochine promuove la neuroinfiammazione che causa la morte dei neuroni.

Resta comunque il problema delle specificità delle lesioni che probabilmente deriva da una interazione fra genetica

ed ambiente. A livello genetico la corea di Huntigon è trasmessa come carattere autosomico dominante, il morbo di

Parkinson presenta mutazioni a livello della sinucleina, della parkina (ubiquitina idrossilasi) e UCHL1, l’Alzheimer

presenta mutazioni a livello di APP (amyloid precurso proteine) e recentemente si è vista una correlazione con ApoE,

infine nella SLA si è visto che il 2% dei pazienti presentano mutazioni a livello di SOD. Anche l’ambiente gioca un ruolo

fondamentale dato da infezioni, tossine e lesioni. Entrando più nello specifico, nel morbo di Parkinson si assistono a

lesioni neurodegenerative della via nigro-striatale, si ha una carenza nella sinesi della dopamina che esercita

modulazione a livello dello striato. Questa patologia si manifesta ad un’età media introno ai 60 anni e colpisce circa

20 persone su 100000. È contraddistinta da bradicinesia (difficoltà ad iniziare i movimenti), rigidità muscolare (viene

a mancare il controllo di contrazione e di rilascio a cui seguono movimenti a scatto), tremore. L’origine è sconosciuta,

si ipotizza che sia dovuta ad un aumento dei radicali liberi derivati dal metabolismo della dopamina, inoltre si è visto

che potrebbe essere indotta da neurolettici. I sintomi si manifestano quando la carenza di dopamina è del 80-90%. Ad

oggi si sta andando alla ricerca di sintomi che permettano la diagnosi precoce, si è notato che si riscontrano disordini

nel sonno, in particolare nella fase REM, già10-20 anni prima che la patologia di manifesti con i suoi sintomi motori.

In particolare, le vie che controllano il movimento sono due e si distinguono in via diretta e via indiretta che

coinvolgono la sostanza nera e il globo pallido. Nel caso in cui la sostanza nera sia degenerata completamente si

somministrano farmaci che colpiscono direttamente lo striato e quindi si cerca di ovviare la degenerazione

dopaminergica. Uno dei farmaci maggiormente usato nel trattamento dei sintomi del morbo di Parkinson è la

Levodopa, la quale però viene metabolizzata a dopamina per il 95% in periferia e solo l’1% entra nel SNC. Nel SNC, nei

pazienti, si vedono miglioramenti sul tono e nel movimento, con un miglioramento parziale dell’umore, una minore

apatia, ma si hanno allucinazione e aumento dell’aggressività in quanto si assiste ad una riduzione del tono

serotoninergico centrale. L’utilizzo della Levodopa si basa sul fatto che a livello della sostanza nigra vi siano presenti i

sistemi enzimatici per la sintesi di dopamina e che quindi la levodopa venga convertita in quest’ultima (che però

vengono a mancare con il progredire della neurodegenerazione). La dopamina può essere sintetizzata da L-dopa anche

dai neuroni serotoninergici, ma in questo caso si parla di effetti collaterali. Tra gli effetti collaterali si hanno vomito,

nausea, aritmie, a cui seguono degli effetti più tardivi come movimenti involontari, discinesia (che però possono essere

controllati da anticolinergici), si possono avere anche alterazione del comportamento con allucinazioni, paranoia,

mania, insonnia, ansia, depressione, ludopatia (dovuti ad un accumulo di dopamina nel nucleos accumbens). Mediante

assunzione di levodopa si possono andare incontro a fenomeni “off-on” e di “fine dose”. Il fenomeno di fine dose si

manifesta tra due somministrazioni, dove si possono avere delle diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche e si

procede con una successiva somministrazione del farmaco. Il fenomeno “on-off” invece è dato da problemi di mal

assorbimento, che si può correggere con somministrazioni di puff di apomorfina, ma può essere anche dovuto a

fenomeni di down regulation dei recettori nel trattamento cronico. Visto che il 95% del metabolismo della levodopa

avviene a livello periferico si somministrano assieme a questa anche farmaci che inibiscono l’azione della dopa-

decarbossilasi, come ad esempio la Carbidopa. Questo meccanismo agisce solo a livello periferico e non centrale,

quindi non diminuisce gli effetti collaterali dovuti alla dopamina che causano aggressività e allucinazioni. Bloccando la

via delle decarbossilasi, si potenzia quella delle COMT ed il metabolita che si forma (3-ossimetil-DOPA) è in grado di

competere per il passaggio della barriera, quindi si procede anche con l’inibizione delle COMT periferiche mediante

Tolcapone e Entacapone. Per inibire il metabolismo della dopamina vengono anche somministrati inibitori specifici

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yetapia

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in biologia applicata alla ricerca biomedica
SSD:
Università: Milano - Unimi
A.A.: 2018-2019

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher yetapia di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia speciale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Milano - Unimi o del prof Panerai Alberto.

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