Farmacologia speciale

Sistema nervoso autonomo: struttura, recettori, funzioni

Il sistema nervoso periferico efferente può essere suddiviso in neuroni motori somatici, che controllano i muscoli scheletrici, e in neuroni autonomi, che controllano i muscoli lisci, il muscolo cardiaco, molte ghiandole e un tipo di tessuto adiposo. Il SNA è così chiamato perché in genere le sue funzioni non sono sotto il controllo della volontà. È noto anche come sistema nervoso viscerale o vegetativo, poiché controlla gli organi interni e le funzioni viscerali, o della vita vegetativa. Il SNA è suddiviso in simpatico e parasimpatico. Il sistema nervoso autonomo lavora in stretta collaborazione con il sistema endocrino e con il sistema che controlla il comportamento per mantenere l’omeostasi corporea.

La maggior parte degli organi interni è sottoposta a un controllo antagonista, in cui una delle branche autonome è eccitatoria e l’altra è inibitoria. Eccezione alla regola del doppio controllo antagonista sono le ghiandole sudoripare e il muscolo liscio della maggior parte dei vasi; in entrambi i casi i tessuti sono innervati unicamente dal sistema simpatico e la loro regolazione dipende esclusivamente da un aumento o da una diminuzione della sua scarica tonica.

Tutte le vie del sistema nervoso autonomo, sia simpatiche sia parasimpatiche, sono costituite da due neuroni in serie. Il primo neurone è detto neurone pregangliare, origina nel sistema nervoso centrale e proietta un ganglio autonomo situato all’esterno del sistema nervoso centrale. Qui il neurone pregangliare fa sinapsi con il secondo neurone della via, il neurone postgangliare, che ha il corpo cellulare nel ganglio e proietta il suo assone verso il tessuto bersaglio.

La maggior parte delle vie simpatiche origina a livello della regione toracica e lombare del midollo spinale. I gangli simpatici sono situati in due catene che decorrono parallelamente ai lati della colonna vertebrale e gli assoni dei neuroni postgangliari escono dai gangli e formano lunghi nervi che raggiungono i tessuti bersagli. Molte vie parasimpatiche originano nel tronco encefalico e lasciano il sistema nervoso centrale tramite alcuni nervi cranici. In genere, i gangli parasimpatici si trovano direttamente a contatto oppure in prossimità dei loro organi bersaglio, pertanto i neuroni parasimpatici pregangliari possiedono assoni lunghi, mentre i neuroni parasimpatici postgangliari hanno assoni corti.

L’innervazione parasimpatica riguarda primariamente la testa, il collo e gli organi interni. La principale efferenza parasimpatica è il nervo vago. I neuroni autonomi pregangliari sia simpatici sia parasimpatici secernono acetilcolina (Ach) su recettori colinergici nicotinici. Tuttavia, il sistema simpatico e quello parasimpatico differiscono per i neurotrasmettitori e per i recettori. La maggior parte dei neuroni sinaptici rilascia noradrenalina sui recettori adrenergici delle cellule bersaglio. I neuroni parasimpatici rilasciano Ach sui recettori colinergici muscarinici delle cellule bersaglio.

Nel SNA la sintesi del neurotrasmettitore avviene nelle varicosità dell’assone. Maggiore è la concentrazione di neurotrasmettitore, più prolungata o più intensa sarà la risposta. La noradrenalina prodotta dai neuroni simpatici e l’adrenalina prodotta dalla midollare del surrene si legano a recettori adrenergici, che si trovano sulle loro cellule bersaglio.

A livello del sistema nervoso simpatico i recettori adrenergici possono essere di due tipi: α e β. I recettori alfa sono i recettori più diffusi del sistema nervoso simpatico. Essi rispondono intensamente alla noradrenalina e solo debolmente all’adrenalina. Tutti i recettori adrenergici sono accoppiati a proteine G.

Vie somatiche e giunzione neuromuscolare

Le vie somatiche presentano un singolo neurone che origina nel SNC e proietta il suo assone verso il tessuto bersaglio, che è sempre un muscolo scheletrico. Le vie somatiche sono sempre eccitatorie. I neuroni motori somatici hanno il corpo cellulare nel corno anteriore del midollo spinale o nel tronco encefalico e proiettano verso il muscolo scheletrico bersaglio con un singolo lungo assone. A livello somatico non si hanno gangli e l’unico recettore è quello nicotinico.

Le sinapsi di un motoneurone somatico su una fibra muscolare è detta giunzione neuromuscolare. Sul lato postsinaptico della giunzione neuromuscolare, la zona di membrana della cellula muscolare che si trova di fronte al terminale assonale è modificata a costituire una placca motrice o placca neuromuscolare.

In generale il sistema nervoso simpatico non è necessario per la vita in condizioni normali perché si attiva a seguito di stress a differenza del sistema nervoso parasimpatico che serve per le attività minime dell’organismo, solitamente le loro funzioni sono opposte. Ad esempio, a livello dell’occhio il simpatico porta a midriasi, mentre il parasimpatico porta a miosi; a livello delle trachee e dei bronchi l’innervazione simpatica porta a dilatazione mentre il parasimpatico a costrizione; nel cuore l’azione simpatica porta ad un aumento della frequenza e della contrazione, mentre l’azione parasimpatica porta a diminuzione di queste, infine l’azione del parasimpatico porta alla liberazione della vescica e del retto.

Acetilcolina: farmaci del sistema colinergico

L’acetilcolina a livello periferico agisce nelle sinapsi pregangliari sia simpatiche che parasimpatiche e nelle sinapsi postgangliari delle fibre del parasimpatico. La sua sintesi è data dall’interazione tra la colina e l’acetil-coenzima-A dove la reazione è mediata dalla colina-acetil-transferasi, i cui livelli aumentano all’aumentare della presenza di estrogeni, di ormoni tiroidei e NGF. La colina deriva dalla fosfatidilcolina (lectina) e dalla colina plasmatica.

Le concentrazioni della colina sono molto stabili e difficili da modificare, invece la sua ricaptazione può essere bloccata dall’emicolinio 3. In generale, quindi, la sintesi dell’ACh, che avviene a livello delle varicosità sinaptiche, dipende dalla ricaptazione della colina mediante un carrier sodio-dipendente. Invece, l’acetil-coenzima-A deriva dal glucosio e dal piruvato.

A livello delle terminazioni sinaptiche l’ACh è contenuta in vescicole chiare (a differenza delle catecolammine che sono contenute in vescicole che appaiono nere), che la rilasciano a seguito dell’influsso di Ca²⁺ all’interno del neurone, mentre viene bloccato dall’azione dell’Mg²⁺. Il rilascio di ACh può essere bloccato anche dalla tossina botulinica.

L’azione dell’ACh è determinata anche dalla sua degradazione, mediata dall’acetil-colinaesterasi, che è un enzima localizzato a livello della membrana post-sinaptica. Questo enzima presenta un alto polimorfismo e a livello del sito attivo ha carica negativa in modo da attrarre l’ACh che ha carica positiva. Inoltre, ha anche un sito esterasico che invece è deputato al legame con il gruppo carbossilico dell’ACh. Esistono anche delle pseudocolinesterasi che catabolizzano la succinilcolina e anestetici locali. Le pseudocolinesterasi sono enzimi epatici presenti nel plasma, ma sono codificati da un gene diverso dell’AChE.

L’ACh, a livello del terminale post-sinaptico, può interagire con i recettori muscarinici (M) oppure i recettori nicotinici (N). Il recettore nicotinico è un recettore ionotropico. Si apre a seguito del legame con due molecole di ACh. Nel caso in cui si leghi solo una molecola di Ach l’apertura è breve. I recettori nicotinici si trovano sia a livello ganglionare sia a livello delle placche neuromuscolari e presentano subunità con isoforme diverse determinando attività distinte.

Ad esempio, i recettori nicotinici della placca neuromuscolare vengono inibiti dai curari, che però non agiscono a livello dei gangli i quali vengono inibiti dai ganglioplegici. Questi recettori sono localizzati anche a livello delle cellule cromaffini della midollare del surrene. I farmaci che agiscono a livello di questo recettore possono essere agonisti, come la Nicotina e il Carbacolo, oppure antagonisti, come i ganglioplegici e i curari.

• I curari sono bloccanti muscolari periferici. Si possono distinguere in depolarizzanti e competitivi.
• I depolarizzanti sono definiti in questo modo perché sono agonisti che agiscono sul recettore nicotinico e aumentano la depolarizzazione della membrana post-sinaptica. Sono curari la Succinilcolina e il Decametonio. Possono dare fascicolazioni, ossia rapide contrazioni superficiali, contratture e dolori nel post operatorio.
• La loro azione viene bloccata dalle pseudocolinesterasi e non sono bloccati dalle AChE. Non vengono somministrati durante interventi neurochirurgici perché provocano aumento della pressione intracranica. La sequenza di paralisi prevede dapprima il collo-braccia, le gambe, la faccia, masticazione, lingua, faringe e laringe. Dopo infusione prolungata o somministrazioni ripetute si comportano come curari competitivi. Questo effetto viene definito come “dual block”.
• I curari depolarizzanti sono poco ganglioplegici, liberano istamina e aumentano la contrazione del muscolo extra-oculare e aumentano la pressione oculare, a loro volta possono aumentare la contrazione addominale e il rigurgito.
• I curari competitivi, una volta detti pachi-curari a causa dell’alto peso molecolare, si legano ai recettori colinergici della membrana post-sinaptica al posto dell’acetilcolina. La loro è un’azione prolungata in quanto le colinesterasi non li scindono, per cui occupano i recettori fino a quando la concentrazione di acetilcolina non sarà sufficiente a spostarli.
• La contrattilità muscolare si ripristina quando un numero sufficiente di recettori è liberato, consentendo all’acetilcolina di provocare una depolarizzazione. In generale i curari competitivi non inducono fibrillazioni o contratture, provocano paralisi flaccida (che è dose dipendente) e non hanno attività muscarinica, ma sono selettivi per i recettori nicotinici di placca.
• Hanno attività ganglioplegica molto limitata, quasi inesistente. La sequenza di paralisi parte dai piccoli muscoli e si hanno alterazioni nella messa a fuoco, ptosi palpebrale, a cui seguono gli arti inferiori, il respiro diaframmatico. Possono essere vagolitici durante l’intervento chirurgico ma non danno particolari problemi. Possono essere classificati in base alla durata d’azione che può essere lunga, come la Turbocuranina, o breve; oppure in base alla struttura.
• Tra i principali curari competitivi ricordiamo la Turbocuranina e il Pancuronio.

Il recettore muscarinico è un recettore metabotropico accoppiato a G protein. Gli antagonisti muscarinici (parasimpaticolitici) possono essere distinti in naturali, come l’Atropina (che però non è in grado di passare la BEE); semisintetici, come l’Omotropina; e sintetici come la Pirezepina che è tipica per il trattamento dell’ulcera gastrica, Ipatropio che viene usato come broncodilatatore nell’asma e la Benzotropina usata nel Parkinson. Sono antagonisti anche alcuni antistaminici, antidepressivi e neurolettici. Invece, gli agonisti del recettore muscarinico sono: la Muscarina (da cui il recettore prende il nome), Pilocarpina, Carbacolo, Betanecolo (agonista diretto usato per riattivare l’attività muscarinica).

Gli agonisti muscarinici pertanto aumentano lo stimolo simpato-vagale, vasodilatazione, aumento della secrezione acida e i movimenti dello stomaco, aumento delle secrezioni a livello bronchiale causando costrizione, aumento della salivazione e della sudorazione; invece gli antagonisti muscarinici portano aumentano il ritmo cardiaco, si ha una diminuzione della secrezione acida con una minor motilità, minore secrezione a livello dei bronchi e minor costrizione causati dall’asma, una minor salivazione e si rilasciano vescica, ureteri e muscoli pelvici.

Altri farmaci del sistema colinergico sono gli inibitori delle colinoesterasi che bloccano o riducono l’azione dell’enzima. Si distinguono in inibitori reversibili e irreversibili. Quelli reversibili sono non covalenti come l’Edrofonio (che però non è in grado di passare la BEE), il Donezepil che invece è in grado di passare la BEE e viene usato come terapia per l’Alzheimer per stimolare la memoria, Neostigmina che viene usata per patologie periferiche. Gli inibitori reversibili vengono usati nella miastenia, glaucoma, demenza, nell’anestesia e nell’intossicazione da antimuscarinici (antidepressivi). Gli inibitori irreversibili sono esteri organici del fosforo DFP, Tabun e Parathion (usato però negli insetticidi).

Nelle prime fasi a seguito della somministrazione si può ancora riattivare la AChE con composti che rimuovono il residuo fosforico, ma l’azione deve essere rapida, altrimenti non si può più riattivare. Si può avere tossicità a livello della periferia, del SN parasimpatico e del muscolo. Un’altra classe di farmaci, sono quelli che sono direttamente attivi sull’ACh come i farmaci che possono aumentare la sua liberazione, ad esempio le Anfetamine, Acetilcarnitina, Fosfatidilserina, veleno vedova nera; oppure quelli che ne diminuiscono la liberazione come la tossina botulinica, e l’Ossitremorina.

A livello del SNC abbiamo una diversa distribuzione dei recettori muscarinici e dei nicotinici. I primi vengono distinti a loro volta in M1 e M2, dove gli M1 si trovano a livello della corteccia e dell’ippocampo, sono maggiormente localizzati a livello post sinaptico e sono implicati in processi di apprendimento, memoria ed effetti psicoicomimetici. I recettori M2, invece sono localizzati a livello del tronco, del talamo e del cervelletto e sono pre e post sinaptici. I recettori nicotinici invece si trovano a livello del talamo, ipotalamo, corteccia e sono implicati nelle capacità cognitive. In generare l’ACh a livello del SNC è stimolatoria ed è implicata in processi di memoria e sonno. Alterazioni a livello di questo neurotrasmettitore sono correlati con il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson. Nell’Alzheimer si assiste ad una riduzione dell’acetiltransferasi a livello della corteccia, ipotalamo e amigdala, mentre nel Parkinson si usano anti-muscarinici per diminuire i sintomi motori.

Catecolamine: recettori, funzioni, farmaci

Le catecolamine sono composti chimici derivanti dall'amminoacido tirosina. Le più importanti sono l'adrenalina (epinefrina), la noradrenalina (norepinefrina) e la dopamina. A livello del sistema nervoso sono localizzate in granuli opachi che contengono ATP. Il loro rilascio dai granuli è di tipo Ca²⁺-dipendente. Circa l’80% di queste dipende dalla ricaptazione grazie all’attività di pompe e di trasportatori. La sintesi, invece, è controllata da autorecettori che modulano la tirosina-idrossilasi che è il primo enzima della sintesi delle catecolammine. La tirosina-idrossilasi è un enzima che lavora a saturazione e quindi non è possibile modulare la sua attività somministrando maggiori concentrazioni di tirosina. Per potenziare il sistema di sintesi si può procedere con una maggior somministrazione di DOPA che dapprima porta alla sintesi della dopamina e successivamente di norepinefrina e di epinefrine. Invece il loro catabolismo è dato dall’azione di due principali enzimi: le mono-ammino-ossidasi MAO e le catecol-o-metil-transferasi COMT.

Le MAO sono enzimi mitocondriali sia pre che post sinaptici. La loro attività aumenta con l’età e vengono prodotti a livello del fegato, del surrene, intestino, SNC, placenta e glia. Metabolizzano le catecolamine, serotonina feniletilenamina e la tiramina. Esistono due isoforme delle MAO: le MAO A e le MAO B. Le MAO A agiscono soprattutto in neuroni catecolaminergici mentre le MAO B agiscono in prevalenza a livello dei neuroni serotoninergici. I primi bloccanti sviluppati delle MAO erano non specifici, irreversibili e davano gravi problemi collaterali a seguito di assunzione di cibi stagionati che contengono tiramina perché causavano gravi effetti ipertensivi. Tra gli inibitori delle MAO A ricordiamo il Toloxatone e i farmaci antidepressivi, mentre tra gli inibitori delle MAO B la Selegilina che potenzia il sistema dopaminergico e i farmaci del Parkinson.

Le COMT, invece, sono prodotte a livello del rene, del fegato, degli astrociti e negli eritrociti. Sono responsabili della metilazione delle catecolamine extracellulari. Uno degli inibitori delle COMT maggiormente utilizzati è il Tolcapone, in quanto ha meno effetti collaterali. A livello del SNC le vie dopaminergiche principali sono 3: la via nigrostriatale (che è quella implicata nelle neurodegenerazione data dal morbo di Parkinson); i neuroni dell’area tegmentale ventrale che proiettano verso lo striato ventrale (nel nucleo accumbens), al bulbo olfattorio, all’amigdala, all’ippocampo, alla corteccia prefrontale e orbitale e al giro del cingolato (controllando il comportamento); infine i neuroni dopaminergici sono presenti nel nucleo arcuato dell’ipotalamo che proiettano nella via tuberoinfindilobulare nell’ipotalamo fino all’ipofisi anteriore.

Per questo motivo le catecolamine sono correlabili a numerose patologie come il morbo di Parkinson dove si assiste alla perdita delle cellule dopaminergiche della sostanza grigia; oppure nella depressione dove il trattamento può essere effettuato tramite anti-MAO; ma anche la schizofrenia dove vengono somministrati anti-dopamina e nella memoria dove la sua attività può essere modulata dall’azione di beta-agonisti/antagonisti. Infatti i beta-agonisti stimolano la memoria.