farmacologia speciale

A

- ET , presente sulle cellule muscolari lisce dei vasi, sulle cellule endoteliali e sui fibroblasti.

B

L’endotelina-1 induce vasocostrizione, fibrosi, ipertrofia ed iperplasia, inoltre aumenta la permeabilità

vascolare.

Nei pazienti affetti da ipertensione polmonare familiare i livelli plasmatici di ET-1 sono aumentati, e

l’aumento è direttamente correlabile con la gravità della malattia. Inoltre l’aumento dell’ET-1 induce

risposte immuno-infiammatorie nel polmone, con la caratteristica formazione di lesioni plessiformi. Il

blocco dei recettori per l’ET-1 ne ridurrebbe l’attività, rallentando l’avanzamento della patologia. Infatti, gli

antagonisti recettoriali per l’ET si sono dimostrati efficaci in modelli animali di ipertensione polmonare

familiare.

Attualmente sono due i composti che agiscono in tal modo:

- Bosentan;

- Ambrisentan.

Il bosentan è una molecola a basso peso molecolare, un antagonista specifico e competitivo per i

recettori dell’ET. Infatti inibisce gli effetti dell’ET-1 legandosi ad entrambi ai suoi recettori. In studi pre-

clinici, i principali effetti indotti dal bosentan sono:

- Diminuzione della pressione nelle arterie polmonari;

- Diminuzione del grado di ipertrofia vascolare nel polmone e di ipertrofia del ventricolo destro;

- Diminuzione del grado di fibrosi polmonare e dell’infiammazione.

Il bosentan è stato approvato nel 2001 dalla FDA, alla dose di 62,5 mg per os, due volte al giorno. Tra gli

effetti collaterali vi sono: epatotossicità, da qui il controllo periodico della funzionalità epatica, disturbi del

tratto GI, ipotensione, dolore toracico e cefalea.

L’ambrisentan è stato approvato dalla FDA nel 2007, al dosaggio di 5-10 mg per os al giorno. Tra gli

effetti collaterali si ricordano: edema periferico, vampate, palpitazioni, dolore addominale.

FARMACOTERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO

L’insufficienza cardiaca congestizia è una condizione patologica caratterizzata dall’incapacità del cuore a

far affluire ai vari organi quantità sufficienti di sangue. Il deficit di pompa va ad attivare tutta una serie di

meccanismi neuro umorali, che inducono importanti modificazioni emodinamiche. La causa primaria

generalmente è dovuta ad un’alterazione della funzione contrattile del miocardio. In base alla gravità dei

sintomi la New York Health Association ha definito quattro classi di scompenso cardiaco.

Il principale obiettivo della terapia è quello di ridurre la sintomatologia, intervenendo sia sul cuore che

sulla circolazione periferica. I principali farmaci che vengono utilizzati sono: cardiotonici, vasodilatatori,

sartani, β-bloccanti.

diuretici, ACE-inibitori,

Nel dettaglio, la farmacoterapia dello scompenso cardiaco prevede l’utilizzo di:

a) Glicosidi cardioattivi;

Farmaci simpatico mimetici, agonisti dei recettori β-adrenergici;

b)

c) Inibitori della fosfodiesterasi III;

d) Agonisti del hBNP (human B-type natriuretic peptide).

Glicosidi cardioattivi

Nel 1785, William Withering, un medico inglese, descrisse per la prima volta gli effetti cardiaci delle foglie

di digitale. Per poter comprendere l’azione di questa classe farmacologica bisogna ben conoscere il

meccanismo alla base della contrazione del miocardio.

Il calcio entra all’interno della cellula attraverso i canali VOCC e in parte anche tramite lo scambiatore

+ 2+

Na /Ca . Una volta che il calcio è entrato, è stesso questo elemento ad indurre il rilascio del calcio da

parte del reticolo sarcoplasma tic, ovvero si parla di rilascio del calcio calcio-indotto. L’aumento massiccio

della concentrazione del calcio intracellulare innesca la contrazione. Per poter porre fine al fenomeno, la

concentrazione del calcio intracellulare deve ritornare ai valori basali. Il calcio viene quindi ad essere

2+

rimosso sia da una Ca -ATPasi, che lo pompa all’interno del reticolo sarcoplasmatico, sia dallo

+ 2+ 2+

scambiatore Na /Ca e dalla Ca -ATPasi di membrana. L’attività dello scambiatore è influenzata

+ +

dall’attività della Na /K -ATPasi, che mantiene costantemente bassa la concentrazione di sodio

intracellulare. + + + +

I glicosidi cardioattivi vanno ad agire sulla Na /K -ATPasi. Una debole inibizione della Na /K -ATPasi a

concentrazioni terapeutiche aumenta la concentrazione di sodio intracellulare e quindi inibisce

l’estrusione del calcio attraverso la membrana plasmatica. Il calcio tende quindi ad accumularsi

maggiormente nel reticolo sarcoplasmatico e all’interno della cellula e a potenziare il rilascio di calcio

calcio-indotto, determinando un prolungamento della sua azione (effetto inotropo positivo). Un’eccessiva

inibizione è responsabile degli effetti tossici di questa categoria di farmaci.

+ +

La Na /K -ATPasi è un antiporto, che accoppia l’idrolisi di una molecola di ATP al trasporto di 3 ioni sodio

verso l’esterno e 2 ioni potassio all’interno. L’attività della pompa è regolata dalla concentrazione

intracellulare del sodio e del potassio extracellulare. La pompa, durante il funzionamento assume varie

conformazioni, e i glicosidi cardioattivi la bloccano in conformazione E -P, inibendo così la traslocazione

2

degli ioni potassio. Il legame glicoside-pompa è inibito dal potassio e stimolato dal sodio.

I glicosidi cardioattivi maggiormente utilizzati in clinica sono:

- Digossina, estratta dalla Digitalis lanata;

- Digitossina, estratta dalla Digitalis purpurea.

Gli effetti dei glicosidi digitalici nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico sono:

1) Effetto inotropo positivo;

2) Capacità di controllare la velocità di risposta ventricolare alla fibrillazione atriale;

3) Modulazione del sistema nervoso simpatico e parasimpatico.

Scambio di sodio e calcio nel sarcolemma durante le fasi di depolarizzazione e ripolarizzazione:

Gli ioni sodio e calcio entrano nel muscolo cardiaco durante ogni ciclo di depolarizzazione della

membrana, attraverso i canali del sodio e del calcio di tipo L e inducono il rilascio, attraverso i recettori

della rianodina (RyR), di notevoli quantità di calcio dai depositi intracellulari del reticolo sarcoplasmatico.

Ne consegue un aumento del calcio intracellulare, che interagisce con la troponina C e attiva le

interazioni tra actina e miosina che comportano l’accorciamento del sarcomero. Il gradiente elettrochimico

per il passaggio del sodio attraverso il sarcolemma viene mantenuto dal trasporto attivo di sodio ad opera

+ +

della Na /K -ATPasi. La maggior parte del calcio presente nel citoplasma viene pompato nel reticolo

2+

sarcoplasmatico attraverso una Ca -ATPasi, la SERCA 2. La parte restante viene rimossa dalla cellula

2+ + 2+

per mezzo di una Ca -ATPasi presente sul sarcolemma o attraverso uno scambiatore Na -Ca ad alta

capacità, l’NCX. L’NCX scambia tre ioni sodio per ciascun ione calcio, utilizzando il potenziale

+ 2+

elettrochimico del sodio per estrudere il calcio. La direzione dello scambio Na -Ca può essere invertita

brevemente durante la fase di depolarizzazione, quando si inverte temporaneamente il gradiente elettrico

lungo il sarcolemma. Gli antagonisti β-adrenergici e gli inibitori della fosfodiesterasi, attraverso l’aumento

α

del cAMP, attivano la PKA, che fosforila alcune proteine bersaglio, tra cui il fosfolambano, la subunità

dei canali del calcio di tipo L e alcuni componenti regolatori del RyR, la sub unità TnI, la sub unità

regolatrice della troponina. Il risultato di queste fosforilazioni è un effetto inotropo positivo: la tensione si

sviluppa più velocemente ed è seguita da un rilassamento più rapido.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questi farmaci determinano:

- Un aumento della forza di contrazione del miocardio, effetto inotropo positivo. Possiedono

un’efficacia a lungo termine, senza sviluppare tolleranza o tachifilassi. La risposta contrattile

risulta essere maggiore sotto sforzo e l’entità dell’effetto è contenuta;

- Prolungamento del periodo refrattario e diminuzione della velocità di conduzione atrio-

ventricolare;

- Riduzione della frequenza cardiaca per stimolazione vagale e riduzione dell’attività del simpatico

(aumentando la contrattilità, aumenta il volume di eiezione, si abbassa la frequenza perché è la

gittata che deve essere costante, prolungando inoltre il periodo di diastole, fase in cui il cuore è

ossigenato);

- Riduzione della secrezione di renina, noradrenalina e vasopressina, aumentata in seguito allo

scompenso cardiaco. Quindi questi farmaci fungono anche da modulatori neuro umorali.

FARMACOCINETICA: La digossina è più polare della digitossina (possiede un solo ossidrile sul carbonio

14). L’emivita di eliminazione della digossina è compresa tra 36-48 ore. Da ciò deriva la possibilità di

un’unica somministrazione giornaliera. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo una settimana di terapia.

La digossina viene filtrata a livello del glomerulo e eliminata. Nei soggetti con scompenso cardiaco, un

aumento della funzionalità cardiaca può determinare un aumento della clearence, quindi bisogna

aggiustare le dosi in corso di terapia plurifarmacologica. L’emivita aumenta enormemente nei pazienti con

insufficienza renale, negli anziani invece diminuisce il volume di distribuzione. Da qui estrema attenzione

nel somministrare la digossina in queste due categorie di pazienti.

La digitossina è soggetta ad un intenso circolo entero-epatico ed il tessuto di deposito è rappresentato dal

muscolo striato.

FARMACOLOGIA CLINICA: La digossina viene somministrata alla dose di 1,5 ng/ml, che corrisponde a

0,25 mg al giorno per os. La digitossina viene somministrata alla dose di 20 ng/ml che corrisponde ad

una dose per os di 0,1 mg al giorno. All’inizio vengono somministrate dosi iniziali uguali a quelle di

mantenimento, non è quindi prevista una dose di attacco. Questa procedura prende il nome di

digitalizzazione lenta. La stabilizzazione dell’effetto digitali si ha dopo 4 emivite, ovvero circa una

settimana per la digossina e circa un mese per la digitossina. La somministrazione iv in emergenza è

usata meno frequentemente per la latenza di azione e per la disponibilità di farmaci più efficaci. La

somministrazione im è sconsigliata.

La dose di mantenimento va individualizzata sulla base delle condizioni fisiopatologiche del paziente.

L’emivita di ciascun farmaco è direttamente proporzionale al volume di distribuzione, mentre è

inversamente proporzionale al valore della clearence sistemica. Qualunque fenomeno in grado di

modificare uno di questi parametri comporterà modifiche dell’emivita, con perdita dell’effetto o addirittura

insorgenza