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Immagazzinamento delle catecolamine

Nel terminale nervoso le catecolamine sono presenti in forma libera nel

→

citoplasma o internalizzate all’interno delle vescicole sinaptiche VMAT-2.

Le due forme (vescicolare e libera) sono in equilibrio fra loro

Trasportatori vescicolare delle catecolamine

L’energia per il trasporto delle catecolamine viene recuperata da un

gradiente elettrochimico di ioni H+ generato da pompe protoniche vescicolari

• La pompa protonica genera un gradiente di concentrazione di ioni H+ (pH

intravescicolare 5.5) e un potenziale di membrana di 60 mV (interno

positivo).

• Il trasportatore lega le catecolamine che si trovano nel citoplasma in forma

non ionizzata e le trasloca nelle vescicole, dove per il pH acido, il gruppo

aminico viene protonato. In tale stato non possono attraversare la membrana.

• Le catecolamine vengono rilasciate in seguito all’arrivo del potenziale d’azione e aumento di calcio intracellulare.

Meccanismi di rilascio delle catecolamine e il riciclo delle vescicole sinaptiche

Farmaci che influenzano la sintesi ed il rilascio delle catecolamine

Metirosina • Inibitore della tirosina-idrossilasi

- • Modif ica la liberazione di sodio effetto ipotensivo

metiltirosina • Feocromocitoma

inibitore della DOPA decarbossilasi

Carbidopa •

• Effetto ipotensivo

associazione con L-DOPA e Metildopa per il trattamento del morbo di Parkinson aumenta così la

•In

quota di farmaco (L-DOPA) che raggiunge il SNC

Metildopa È captata dalle terminazioni nervose, decarbossilata e idrossilata È trasformata nel falso trasmettitore -

METILNORADRENALINA da parte della decarbossilasi degli aa aromatici.

• SNC : viene attivata ad -metil-noradrenalina e come tale stimola i recettori ( 2) dei centri vasomotori

inibitori, con effetto ipotensivo.

• in periferia provoca risposte simpatiche simili a quelle della NA valido agonista dei recettori

adrenergici.

• spiazza la NA dalle SV

• è meno attiva della NA sui recettori 1 (< vasocostrizione)

• è più attiva sui recettori 2 (attivazione del feedback inibitorio e diminuzione del rilascio di NT) effetto

ipotensivo

• -metilnoradrenalina non viene degradata dalle MAO

• Usata in fasi tardive della gravidanza per trattamento dell’ipertensione

Reserpina • È un alcaloide estratto dalla radice Rauwolf ia serpentina, pianta rampicante indiana.

• La reserpina è il primo farmaco che si è scoperto in grado di interferire con le funzioni del sistema

simpatico.

• Effetto ipotensivo (sia centrale che periferico). Oggi utilizzata per lo più a scopo sperimentale.

• La reserpina si lega al trasportatore vescicolare delle monoammine (VMAT, legame irreversibile) dei

neuroni adrenergici periferici e centrali e resta nel sito d’azione per lungo tempo. Le SV interagendo con la

reserpina non sono più funzionali e le terminazioni nervose perdono la loro abilità di concentrare e

immagazzinare il NT (NA e DA, ma anche 5-HT3).

Farmaci che influenzano la liberazione di noradrenalina

1. Farmaci che bloccano i neuroni adrenergici (GUANETIDINA), bloccando direttamente la liberazione.

È il prototipo dei farmaci che bloccano in maniera specifica la funzione dei neuroni adrenergici

Guanetidina •

postgangliari periferici è unicamente indirizzata ai neuroni adrenergici periferici.

nel neurone la guanetidina si concentra nelle SV, dove rimpiazza la NA e quindi inibisce la liberazione di

•

NA.

La Guanetidina è un farmaco antiipertensivo che inibisce il rilascio di noradrenalina, accumulandosi nelle

•

vescicole nervose al suo posto deplezione di NA dalle SV.

Sebbene sia un antiipertensivo molto efficace, induce effetti collaterali gravi (ipotensione

•

posturale,diarrea, congestione nasale) non viene più usata

2. Amine simpaticomimetiche ad azione indiretta (TIRAMINA, AMFETAMINA, EFEDRINA): promuovono la

liberazione in assenza di depolarizzazione.

3. Farmaci che interagiscono con recettori presinaptici che inibiscono o aumentano la liberazione di NT evocato

dalla depolarizzazione ( 2 agonisti …).

4. Farmaci che aumentano o diminuiscono la quantità di NA disponibile (inibitori delle MAO).

Meccanismi di inattivazione

Ricaptazione

• La maggior parte delle catecolamine secrete (~80%) è ricaptata dal terminale presinaptico (uptake 1).

• La ricaptazione è un meccanismo attivo, saturabile, Na+/Cl- -dipendente e dovuto a specif ici trasportatori localizzati a

livello presinaptico (non selettivi).

Sistemi di trasporto delle catecolamine

Amine simpaticomimetiche indirette

• debole azione sui recettori, ma sono captate dal sistema di uptake 1.

• Aumentano il rilascio di NA dopo averne causato lo spiazzamento dalle vescicole.

• Azioni soggette a fenomeni di tachif ilassi

• Stimolanti del SNC e periferico, riducono il senso di fame (anoressizzanti), riducono il

senso di fatica e migliorano la performance fisica e mentale

Usi terapeutici Effetti collaterali

Obesità, narcolessia, Esaltazioni azioni farmacologiche da

decongestionanti nasali sovradosaggio

Effetti centrali Effetti periferici

capacità di liberare NA, dopamina, 5- broncodilatazione, aumento della

HT pressione arteriosa, vasocostrizione

periferica.

Meccanismo d' azione delle anfetamine e della cocaina