Farmacologia (sistemi e ebm)

Farmaci antipertensivi

Sistema adrenergico

Il sistema simpatico a livello gangliare può utilizzare acetilcolina e noradrenalina, mentre a livello post-gangliare solo noradrenalina; l’adrenalina è invece l’ormone secreto dalla ghiandola surrenale.

Biosintesi e metabolismo delle amine

La noradrenalina viene accumulata in vescicole e rilasciata lentamente attraverso un meccanismo di spilling-over. Il metabolismo avviene attraverso sistemi enzimatici presenti sia nel vallo intersinaptico che nel neurone presinaptico:

• COMT (Catecol-O-metiltransferasi)
• MAO (Monoamminossidasi)

Tra i metaboliti ricordiamo:

• In periferia: acido vanilmandelico, escreto con le urine (dosato per la diagnosi di feocromocitoma)
• Nel SNC: MOPEG (3-metossi-4-idrossifenilglicole), anch’esso misurato nelle urine

Recettori

• Alfa
  • Alfa1: vascolare vasocostrizione
  • Alfa2 (unico pre-sinaptico): ricaptazione e modulazione della risposta (inibizione dell’ulteriore rilascio)
• Beta
  • Beta-1: cardiaco stimolazione crono, ino, batmo, dromotropismo; renale: liberazione di renina
  • Beta-2: muscolatura liscia bronchiale: rilasciamento (broncodilatazione); muscolatura liscia uterina, viscerale e del tratto urogenitale: rilasciamento; cardiaco come beta1; muscolatura liscia sfinteri precapillari: rilasciamento (vasodilatazione); oculare: secrezione umor acqueo; ipofisi: stimolazione; pancreas: secrezione di insulina; muscolo scheletrico: stimolazione glicogenolisi; fegato: stimolazione glicogenolisi e neoglucogenesi
  • Beta-3: tessuto adiposo

Oggi si pensa che non siano entità separate, ma che lo stesso tessuto può acquisire caratteristiche fenotipiche diverse a seconda delle diverse esigenze metaboliche (termogenesi/lipogenesi).

Alcuni esempi di farmaci che agiscono sul metabolismo delle amine

• Alfametil-tirosina e alfametil-dopa: agiscono da falso neurotrasmettitore bloccando il neurone adrenergico
• Inibitori delle MAO: antidepressivi
• Reserpina (è stato il primo antipertensivo, attività anche antipsicotica): potenzia lo spilling over fisiologico della noradrenalina, velocizzandone il metabolismo
• Antidepressivi triciclici: inibiscono il reuptake 1

Ipertensione arteriosa

L’ipertensione arteriosa è una componente della sindrome metabolica: ogni 20 ml in meno di PA corrisponde a una riduzione del 30-40% del rischio cardiovascolare. L’endpoint primario nel trattamento delle patologie cardiovascolari è ridurre la mortalità per malattie cardiovascolari (infarto, ictus, emorragia cerebrale); gli endpoint surrogati sono rivolti alla riduzione dei singoli fattori di rischio; tali obiettivi si adattano al singolo paziente con scopo di prevenzione primaria o secondaria.

La PA è mantenuta dalla gittata cardiaca e dalle resistenze periferiche. I sistemi regolatori più importanti sono:

• Sistema nervoso simpatico
• Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Farmaci beta-bloccanti

Proprietà

1. Attività stabilizzante di membrana, definita chinidino-simile, dovuta al blocco dei recettori del sodio che influenzano l’automatismo cardiaco
2. Potenza: capacità di legare il recettore ma anche bloccarlo
3. Struttura: subiscono un metabolismo di primo passaggio, quindi:
   • Parte della loro attività viene persa
   • Possibili problemi nei pazienti anziani o con insufficienza epatica
4. Cardio-selettività: azione esclusiva sui recettori beta-1
   • Beta-bloccanti non selettivi (di prima generazione)
     • Propanololo (Inderal®): indicato nei non broncopatici
       • Ha la più alta attività stabilizzante di membrana
       • Blocco recettori beta-1 (non selettivo)
         • Riduce l’inotropismo cardiaco e quindi la gittata sistolica
         • Riduce la liberazione di renina a livello renale
         • Lipofilo, supera la BEE e agisce anche come ipotensivo centrale
   • Beta-bloccanti selettivi per il beta-1 (di seconda generazione): indicati nei broncopatici e diabetici
     • Metoprololo
     • Visoprololo: ha anche attività simpatico-mimetica intrinseca (agonista parziale): indicato nei pz con funzionalità cardiaca depressa
   • Beta-bloccanti di terza generazione: hanno un’azione aggiuntiva di vasodilatazione: indicati nello scompenso cardiaco
     • Carvedilolo (soprattutto) e bucindololo: vasodilatazione per blocco recettore alfa-1 post-sinaptico, non è selettivo
     • Nebivololo: vasodilatazione per rilascio di NO, è selettivo
5. Attività simpatico-mimetica intrinseca (agonista parziale): il recettore deve essere bloccato in condizioni di “scarica simpatica” ma debolmente stimolato quando è libero.
6. Liposolubilità: un farmaco liposolubile ha un impatto a livello epatico diverso e passa la BEE

Impieghi terapeutici

• Effetto anti-ipertensivo:
  • Riduzione della gittata: blocco stimolazione beta-adrenergica cardiaca, renale e centrale
  • Riduzione delle resistenze periferiche (3 generazione): vasodilatazione
• Effetto anti-anginoso
  • Beta1-bloccanti: riducendo l’inotropismo si riduce anche il consumo miocardico di ossigeno
    • Calcio-antagonisti
    • Nitrati
• Effetto anti-aritmico (soprattutto propanololo), classe II classificazione Vaughan Williams
  • Riduzione del batmo e dromotropismo dipendente dalle catecolammine
  • Attività stabilizzante di membrana (effetto chinidino-simile)
• Nello scompenso cardiaco (da qualche anno):
  • Beta-bloccanti di terza generazione: la riduzione delle resistenze periferiche (vasodilatazione) riduce il post-carico.
  • Diuretici

Tali effetti pleiotropici rendono i beta-bloccanti adatti all’utilizzo in prevenzione secondaria e nell’ipertensione complicata (con aritmie, insufficienza cardiaca cronica, angina pectoris, dopo infarto del miocardio).

In particolare:

• Per il trattamento di pz non broncopatici, diabetici o con scompenso cardiaco: propanololo
• Per il trattamento di pz broncopatici e diabetici: metoprololo
• Per il trattamento di pz con scompenso: carvedilolo o nebivololo

I farmaci che hanno gli effetti maggiori sul cuore possono essere suddivisi in tre gruppi.

Farmaci che agiscono direttamente sulle cellule del miocardio

Tra questi i più noti sono:

• Neurotrasmettitori del sistema nervoso autonomo e farmaci correlati;
• Farmaci antiaritmici;
• Glicosidi cardioattivi e altri principi attivi con azione inotropa;
• Una miscellanea di farmaci e ormoni; i farmaci di questo gruppo sono trattati altrove
• Doxorubicina; (per esempio, tiroxina; glucagone).

Farmaci che influenzano indirettamente l’attività cardiaca

Questi sviluppano la loro azione in altre parti nel sistema vascolare. Di questa categoria fanno parte alcuni farmaci antiangina (per esempio, i nitrati), così come molti farmaci utilizzati nel trattamento dell’insufficienza cardiaca (per esempio, diuretici e ACE-inibitori).

Calcio-antagonisti

Influenzano la funzione cardiaca sia direttamente mediante un’azione sulle cellule del miocardio sia indirettamente attraverso il rilasciamento della muscolatura liscia vasale.

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Sistema renina-angiotensina

Della renina

• RAS classico o canonico (cattivo)
  • RAS sistemico
  • RAS tissutale: vasi (vasocostrizione, aterosclerosi), cuore (ipertrofia cardiaca), rene, apparato riproduttivo, SNC

Effetti dell’angiotensina II sui recettori AT1: gioca un ruolo di primo piano nel remodelling vascolare, aterosclerosi, ipertrofia miocardica, glomerulosclerosi, ritenzione di sodio, probabilmente nella regolazione della funzione ovarica, o dell'impianto degli ovuli nell'endometrio.

• RAS non canonico (buono)
  • Effetti dell’angiotensina II sui recettori AT2
  • Effetti dell’angiotensina 1.7 (prodotto della conversione dell’angiotensina I da parte dell’enzima ACE2) sul recettore MAS

Conversione dell’angiotensina (ACE e altri enzimi proteolitici)

• Enzima ACE
  • ACE-inibitori ACE (chininasi II): da I a II (cattiva)

Recettori per angiotensina II

Accoppiati a proteine G, 7 domini transmembrana Sartani

• AT1:
  • Effetti immediati: vasocostrizione per meccanismi intracellulari (la proteina G attiva una fosfolipasi C che causa l'ingresso di ioni calcio dagli store intracellulari e determina contrazione)
  • Tardivi: avvengono in ore, giorni grazie all'attivazione di MAPK che, a livello del nucleo, determinano produzione di proteine coinvolte nel remodelling vascolare con la proliferazione delle fibrocellule muscolari lisce, la deposizione di matrice extracellulare, la produzione di fattori di crescita. Quindi determina il processo di degenerazione vascolare che concorre al fenomeno aterosclerotico mediato dal recettore AT1 (attivazione di segnali che comportano il remodelling vascolare: attivazione simpatica, proliferazione cellulare, rilascio di aldosterone e riassorbimento renale di sodio aterosclerosi e ipertensione)
  • Danno cardiaco: recettori disposti sia nei miociti che nei fibroblasti
    • Miociti: iperplasia e ipertrofia, riattivazione di geni “silenziati” alla nascita (Natriuretic Factor, Catena Leggera della beta-miosina)
    • Fibroblasti: ipertrofia e attivazioni di geni per TGF-beta, collagene e altri
  • Danno renale: recettori disposti sia su cellule glomerulari che mesangiali
    • Glomerulo: vasocostrizione arteriola afferente e efferente (maggiore) glomerulare danno ai iperfiltrazione podociti perdita di proteine (sdr nefrosica)
    • Mesangio: ipertrofia, formazione di collagene
• AT2:
  • Effetti: vasodilatazione, inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce, apoptosi
• AT3
• AT4: può essere ulteriormente degradata da parte di aminopeptidasi in Angiotensina III e IV, che ne potenziano l’azione vasocostrittrice agendo sugli stessi recettori

È responsabile di ipertrofia cardiaca, aumento della contrattilità, vasocostrizione, aumento della secrezione di aldosterone, ritenzione di sodio etc.

• ACE 2: da I a 1.9: può stimolare solo recettore AT2; da II a 1.7: può stimolare recettore MAS che esplica effetti opposti a II

La valutazione del rapporto ACE/ACE 2 è proposta tra i nuovi protocolli per la valutazione del rischio cardiovascolare

Farmaci bloccanti del RAAS

• ACE-inibitori
  • Classificazione in base alla struttura chimica
    • Con un gruppo fosforico: Captopril, Benazepril
    • Con un gruppo bicarbossilico: Enalpril
    • Con un gruppo sulfidrilico: Fosinopril, Lisinopril, Quinapril, Ramipril
  • Classificazione in base alla durata d’azione
    • Prima generazione
    • Ultimi farmaci hanno un’emivita più lunga: unica somministrazione giornaliera
  • Effetti collaterali
    • Tosse, broncocostrizione: L’enzima ACE (chininasi II) è coinvolto anche nell’idrolisi enzimatica di altri neurotrasmettitori e peptidi tra cui la bradichinina, responsabile sia della broncocostrizione e tosse, sia di un effetto protettivo vascolare rappresentato dalla vasodilatazione mediata da:
      • Rilascio di NO
      • Attivazione della COX e produzione vascolare della prostaciclina PGI2
  • Indicazioni d’uso
    • Scompenso cardiaco
    • Post-infarto (prevenzione reinfarto)
• Antagonisti dei recettori AT1: Sartani
  • Di prima generazione: Losartan, antagonisti competitivi o sormontabili (interazione farmaco-recettore rapida, aumentando l’agonista endogeno si può risolvere il blocco del recettore)
  • Di seconda generazione: Telmisartan, Valsartan, Iresartan, Candesartan, Eprosartan, antagonisti non competitivi o insormontabili
• Challenge: ACE-inibitori vs sartani
  • The Hope study
    • ACE-inibitori (captopril e enalapril) e sartani
    • Circa 20mila pz arruolati
    • Risultato: entrambi molto efficaci nella prevenzione primaria e nella prevenzione secondaria (dopo scompenso cardiaco e nel post-infarto in prevenzione del reinfarto)
  • The Elite II trial
    • Captopril vs Losartan
    • Risultato: sostanziale sovrapposizione dell’efficacia di entrambi i gruppi, effetti collaterali (tosse) presenti negli ACE-inibitore, nessuno losartan (tollerabilità maggiore)
  • The CALM study
    • Associazione Lisinopril e Candesartan
    • Maggiore riduzione microalbuminuria (protezione danno cardiovascolare e renale) in pz diabetici
• Inibitori della renina
  • La renina, oltre all’attività proteasica, è anche una struttura proteica riconosciuta da recettori specifici PRR (ProRenin Receptor) che, come i recettori AT1 dell’angiotensina II, sono coinvolti direttamente nella vasocostrizione, nella ipertrofia miocardiaca e nel danno d’organo. I suoi livelli si valutano clinicamente attraverso la PRA (Attività Reninina Plasmatica), indice quindi di danno e aumentato rischio di mortalità cardiovascolare. Essa non solo non è bloccata dagli ACE-inibitori e dai sartanici, ma è anzi da essa aumentata
  • Aliskiren: blocca l’attività sia enzimatica (si lega ad una tasca della molecola) che antigenica della renina
• Attivatori del RAS non classico: possibilità in corso di studio

Farmaci calcio-antagonisti

Classificazione

• In base alla struttura
  • Fenilalchilamine: Verapamil (Isoptin®)
  • Benzotiazepine: Diltiazem
  • Diidropiridine: Nefidipina, Nicardipina, Nitredipina, Amlodipina
• In base alla durata d’azione
  • Seconda generazione: formulazioni a lento rilascio (legame con le proteine plasmatiche prolungato), unica somministrazione al giorno
  • Terza generazione: altamente lipofile (si indovano tra gli acidi grassi dei fosfolipidi di membrana e sono man mano rilasciati per agire sul sito d’azione); es. diidropiridine Benedipina, Lacidipina, Lercanidipina (Cardiovasc®)
• In base alla specificità d’azione
  • Memo sui canali del calcio
    • Tipo T: transet
    • Tipo N o P: neuronali
    • Tipo L: long lasting, presenti nella muscolatura liscia vasale, nei miocardiociti comuni e specifici del NSA e del sistema di conduzione (bersaglio farmacologico). La subunità poro del canale è la alfa1C, composta da 4 domini suddivisi in 6 segmenti
  • Fenilalchilamine: bloccano solo il sesto segmento del dominio 4
  • Benzotiazepine: bloccano tutto il dominio 4
  • Diidropiridine: bloccano il sesto segmento del dominio 3 e 4

Meccanismo d’azione e utilizzi clinici

• Tutte bloccano il canale nello stato inattivo e ne rallentano il riciclaggio, determinando una riduzione del post-carico per via della vasodilatazione esclusiva del distretto arterioso (non venulare) effetto antiipertensivo e antianginoso (riduzione del consumo di ossigeno e minima coronaro-dilatazione)
• Fenilalchilamine e Benzotiazepine hanno anche la capacità di bloccare il canale in configurazione “open” in maniera frequenza-dipendente, con maggiore effetto quindi sulle cellule pacemaker del NSA antiaritmici (soprattutto nelle aritmie sopraventricolari, ma anche nei foci ectopici; le altre classi invece agiscono anche a livello ventricolare) classe IV Classificazione Vaughan Williams
• Classe I: bloccanti del canale del sodio
  • IA (Chinidina), no modifica potenziale d’azione
  • IB (Lidocaina), lieve rallentamento
  • IC (Flecainide), proprio allungato
• Classe II: beta-bloccanti (Propanololo)
• Classe III: bloccanti canale potassio (Amiodarone) nella fase 4
  • Aumento refrattarietà
• Classe IV: calcio antagonisti (Verapamil – Diltiazem)
• Diidropiridine: di queste si sfrutta l’effetto anti-ipertensivo (soprattutto in prevenzione primaria) e anti-anginoso

Comparazione effetti

Antipertensivo: nifedipina

• Comparabili Nessun effetto Tutti Nifetidina migliora Nif: tachicardia riflessa per la vasodilatazione Solo prime due classi

Utilizzi non classici

• Emorragia cerebrale: soprattutto Nimodipina (altamente liposolubile) per contrastare il vasospasmo indotto dall’emoglobina dopo 2-4 giorni dallo stravaso emorragico
• Emicranie: Verapamil in dosi elevatissime (200-250 mg), ma effetti collaterali (bradicardia importante), per contrastare il vasospasmo responsabile dell’emicrania. Oggi utilizzati triptani, farmaci serotoninergici.
• Multi drug resistance isomero levogiro del Verapamil per inibire la glicoproteina P, che induce resistenza a farmaci chemioterapici antibiotici (tra cui doxorubicina)

Farmacocinetica

• L’assorbimento orale e la biodisponibilità e per tutte le classi più o meno sovrapponibile
• L’emivita è più lunga nei farmaci di seconda e terza generazione
• Il metabolismo: il Verapamil inibisce l’attività del CYP3A4 responsabile del metabolismo dell’80% dei farmaci (farmaci somministrati in concomitanza a dosi normali possono aumentare i loro effetti collaterali, ma questo può essere sfruttato per ridurre le dosi somministrate e ottenere pari concentrazioni plasmatiche: es meno ciclosporina + verapamil)

Effetti sul rischio cardiovascolare

• Inibizione di fenomeni patogenetici caratteristici dell’aterosclerosi
• Inibizione della proliferazione delle cellule muscolari lisce a livello miointimale

Nell'aterosclerosi si verificano complessi processi cellulari e molecolari che coinvolgono le cellule del sistema cardiovascolare.