Farmacologia - Appunti

Farmacologia Speciale/Molecolare

Ci soffermiamo sullo studio del meccanismo d'azione dei farmaci. La farmacologia poi è studiata per l'applicazione clinica, terapeutica. I bersagli possono essere enzimi, trasportatori e DNA.

Gli enzimi sono tra i bersagli farmacologici più usati. Sono tanti e controlano vie cataboliche e anaboliche. Regolano numerose funzioni fisiologiche con il metabolismo. Alterazioni delle funzioni fisiologiche possono portare a un quadro patologico. I 4 enzimi bersagli sono:

1. Vitamina K reduttasi è il bersaglio di una classe di anticoagulanti
2. Cicloossigenasi è il bersaglio di FANS
3. Monoamminoossidasi sono bersagli di farmaci antidepressivi e antiparkinson
4. Acetilcolinesterasi sono bersaglio per controllare i sintomi dell'Alzheimer

1) CICLOOSSIGENASI (COX)

Sono bersaglio della famiglia dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). COX sono enzimi che usano come substrato acido arachidonico convertendolo in...

Una categoria di molecole cioè ecosanoidi. I più importanti sono prostacicline, prostaglandine e trombossani. Acido arachidonico è anche substrato di enzimi lipoossigenasi convertendolo in altri ecosanoisi cioè i leucotrieni e lipossine. Acido arachidonico è substrato di due vie metaboliche: via cicloossigenasica e lipoossigenasica. I leucotrieni e prostaglandine sono i principali mediatori degli eventi flogistici dell'evento infiammatorio. Acido arachidonico non è normalmente disponibile per questi enzimi. Nell'assenza di stimoli flogistici, l'acido arachidonico è esterificato ai fosfolipidi di membrana. Acido arachidonico è liberato dai fosfolipidi nella cellula, a disposizione delle due vie a seguito di uno stimolo flogistico. Molecolarmente, dopo stimolo infiammatorio, c'è l'up-regolazione della fosfolipasi A2. Essa è responsabile del taglio dell'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana.

Così è libero nella cellula per seguire una delle due vie a dare gli eicosanoidi. Acido arachidonico è convertito grazie a COX. COX ha due attività catalitiche sequenziali: cicloossigenasica e perossidasica. Così l'acido è convertito in un intermedio cioè prostaglandina H2 grazie alla cicloossigenasi. L'intermedio è convertito negli eicosanoidi finali ma dipende dal corredo enzimatico delle cellule. A livello delle piastrine, contenenti una sintasi adatta, si formano i trombossani dall'intermedio. Nell'endotelio dei vasi, si originano le prostacicline grazie al loro corredo enzimatico. Le cellule richiamate nell'evento flogistico come macrofagi e mastociti, il corredo enzimatico porta alla formazione di prostaglandine, la più importante è la prostaglandina E2. Dopo lo stimolo flogistico, la up-regolazione della fosfolipasi A2 promuove la liberazione dell'acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana.

degli effetti della flogosi,effetti infiammatori. PGE2 interagendo con i suoi recettori che stanno su diversi tessuti, media i sintomidell’infiammazione (vasodilatazione -> quindi gonfiore, iperalgesia -> dolore e ipertermia -> febbre). Sihanno fenomeni di febbre. Normalmente i meccanismi che regolano il mantenimento della temperaturacorporea sono in grado di attivare risposte che contrastano aumento o diminuzione della temperatura delcorpo. Se si abbassa, organismo attiva meccanismi di produzione di calore e viceversa. Il centrotermoregolare dell’ipotalamo è il termometro interno. È settato a un valore di temperatura di circa 37gradi. È sensibile a qualsiasi stimolo che giunge dalla periferia a segnare un aumento della temperatura.Ipotalamo risponde attivando le vie che portano alla termolisi. La febbre in infiammazione si ha perchéPGE2 (insieme a altri pirogeni come interleuchine) agisce su ipotalamo inducendo il reset ipotalamico.

La PGE2 e le altre molecole inducono nel centro termoregolatore ipotalamico un reset quindi la temperatura di settaggio a cui l'ipotalamo risponde è variata a temperatura maggiore, non più quella fisiologica. Così la febbre si mantiene nell'organismo. Per l'ipotalamo al momento quella è la temperatura corretta. Non si ha lo stimolo per l'abbassamento della temperatura corporea.

Il secondo sintomo è l'iperalgesia, dolore. La PGE2 determina tale sintomo. La PGE2 interagisce con i suoi recettori a livello delle terminazioni dei nervi sensoriali (sensibili a stimoli calorici o meccanici). Promuovono la sensazione di dolore perché il segnale evocato è convogliato passando dal midollo spinale ai centri di percezione del dolore centrale.

Il terzo sintomo è l'edema, gonfiore. La PGE2 induce a livello dei vasi, interagendo con recettori, un aumento della fuoriuscita di fluidi determinando il gonfiore.

Con l'idea

di inibire l'evento iniziale, sono nati i FANS come inibitori della COX. L'azione antiinfiammatoria delle molecole porta all'inibizione di OX così si forma meno PGH2 e quindi meno eicosanoidi. FANS sono farmaci antiinfiammatori non steroidei (non derivano da cortisone, sono steroidei). FANS inibiscono la COX. Per essere definito FANS, un inibitore della COX deve poter manifestare tre effetti: antiinfiammatorio (ridurre gonfiore), analgesico (ridurre dolore) e antipiretico (ridurre la febbre). Il paracetamolo (tachipirina) è un inibitore della COX, ma non è un FANS perché non è antiinfiammatorio. Inibendo il livello di PGE2, no vanno nell'ipotalamo a causare il reset e quindi la febbre e nei nervi sensoriali periferici mediano la percezione del dolore. FANS sono suddivisi in tre classi sulla base del meccanismo d'azione specifico di inibizione su COX. FANS di classe I sono inibitori competitivi reversibili per il legame al sito

Il meccanismo catalitico dell'enzima COX. FANS competono con acido arachidonico per il sito catalitico. Il legame all'enzima è reversibile. È il meccanismo competitivo semplice. Sono la maggior parte dei FANS. Es. ibuprofene. FANS di classe II sono farmaci che agiscono con un meccanismo di inibizione competitivo tempo dipendente. Nel primo caso il legame era facilmente reversibile. Nel secondo caso inibitori competitivi formano un complesso con l'enzima, la cui dissociazione è tempo dipendente. La dissociazione è lenta. Il meccanismo è tempo dipendente lentamente reversibile. Es. diclofenac. FANS di classe III è uno solo, cioè aspirina/acido acetil salicilico. Inibisce in maniera irreversibile COX. È un meccanismo competitivo, ma irreversibile. L'effetto terapeutico dei FANS (e la durata) varia dal meccanismo di inibizione. Con l'inibizione di classe I, la durata dell'effetto dipende dalla farmacocinetica. Se cala la

Serina 529, inibendo irreversibilmente l'enzima. La ripresa dell'attività cicloossigenasica dipende dalla capacità di risentire la cicloossigenasi.

Il primo problema è che la cicloossigenasi è presente in due isoforme diverse che sono COX 1 e COX2. COX1 è costitutivo. Ha livelli di espressione basali. Si dice sia ubiquitaria, ma in realtà ha un ruolo omeostatico in alcuni distretti. È l'enzima deputato alla produzione di prostaglandine a scopo fisiologico. COX2 è l'isoforma inducibile. In assenza di flogosi, i livelli di COX2 non sono detectabili. Solo col processo infiammatorio si ha la trascrizione del gene della COX2. È inducibile. Con l'infiammazione i livelli sono di due o tre ordini di grandezza superiori. L'isoforma COX2 è responsabile della produzione di prostaglandine che mediano il processo flogistico. COX1 costitutiva è deputata alla produzione di prostaglandine con valore omeostatico, fisiologico.

La maggior parte dei FANS non sono selettivi. Riconoscono entrambe le forme dell'acicloossigenasi. Dall'inibizione della COX2 si hanno gli effetti terapeutici dei FANS. Ma l'inibizione di COX1 è responsabile di tutti i noti effetti collaterali dei FANS. Tossicità data da interazione con bersaglio da cui si origina l'effetto terapeutico. L'inibizione della COX2 è responsabile dell'effetto terapeutico dei FANS, è l'inibizione desiderata. L'inibizione della COX1 indica gli effetti collaterali. COX1 è presente a livelli importanti omeostaticamente a livello renale. Le prostaglandine per mantenere l'omeostasi del rene perché regolano la filtrazione glomerulare, secrezione di molecole. Assumendo ripetutamente per tanto tempo un FANS, si inibisce la COX1 a livello del rene e gli effetti collaterali sono danni renali come iniziali fenomeni di ritenzione fino a scompensi renali. COX1 è presente a livello gastrointestinale.